CAPÍTULO 14: Herpesvirus

El presente capítulo aborda los siguientes principales tipos de herpesvirus:

• Herpes simple 1 y 2

• Virus de varicela zóster

• Citomegalovirus

• Virus de Epstein-Barr

• Herpesvirus humano 6 y 7

• Herpesvirus del sarcoma de Kaposi

VIROLOGÍA

Todos los herpesvirus son morfológicamente similares, con un tamaño general de 80 a 200 nm. En la figura 14–1 se muestra un ejemplo de un virión de HSV como una estructura de virión representativa para herpesvirus. El genoma DNA de doble cadena o bicaternario, lineal, y las proteínas centrales, están encapsidadas por una cápside icosaédrica. La cápside está rodeada por el tegumento, una región llena de proteína relativamente amorfa singular para los herpesvirus. El tegumento contiene proteínas y enzimas virales que desempeñan un papel estructural y se requieren inmediatamente para la replicación viral en el momento de la infección inicial. Alrededor del tegumento hay una envoltura de lipoproteína originalmente derivada de la membrana nuclear de la célula hospedera infectada. La envoltura contiene múltiples glucoproteínas virales que actúan como proteínas de unión, fusión y entrada virales.

Los genomas de los herpesvirus varían desde 125 kbp (VZV) hasta 240 kbp (CMV) de DNA, y codifican desde alrededor de 75 proteínas virales hasta más de 200. Sin embargo, ahora está claro a partir de secuenciación de RNA y proteómica de próxima generación, que la capacidad de codificación es mucho más compleja de lo que originalmente se creyó, y muchos más genes pueden expresarse en la célula infectada. Los herpesvirus expresan las enzimas necesarias para la síntesis de DNA viral, lo que les permite infectar células tanto en división como quiescentes. Los HHV tienen seis bloques de genes ortólogos con genes virales específicos para especie intercalados. Hay diferencias considerables en sus secuencias genómicas, particularmente en las regiones codificadoras singulares de cada herpesvirus. El análisis antigénico de genes tanto conservados como no conservados es un medio importante para la diferenciación entre herpesvirus a pesar de algunas reacciones cruzadas (p. ej., entre HSV-1 y HSV-2).

Con base en ciertas similitudes virológicas, los herpesvirus puede dividirse en tres subfamilias: herpesvirus α, β y γ. El HSV-1 y el HSV-2, así como el VZV, se encuentran en la subfamilia α, que se caracteriza por un tiempo de replicación relativamente rápido y latencia neuronal. El CMV, el HHV-6 y el HHV-7 pertenecen a la subfamilia β, caracterizada por tasas de replicación lentas y rango de hospederos extremadamente limitado; el EBV y el KSHV (HHV-8) pertenecen a la subfamilia γ, que se caracteriza por replicación relativamente rápida, replicación en linfocitos, y rango de hospedero restringido. Estas caracterizaciones ahora constituyen la base de secuencias genómicas, pero las clasificaciones originales se han mantenido en la era genómica.

El tropismo celular para virus individuales varía significativamente. El HSV tiene el rango más amplio; puede infectar muchos hospederos animales diferentes, y se replica en muchas células hospederas animales y humanas, aunque en la Naturaleza sólo se encuentra en humanos. El VZV sólo infecta a personas y se hace crecer mejor en células de origen humano, aunque algunas cepas adaptadas al laboratorio pueden crecer en líneas celulares de primates. El CMV humano se replica bien sólo en líneas celulares humanas limitadas, incluso fibroblastos de prepucio humano. El HHV-6 y el HHV-7 crecen de preferencia en cultivos celulares de linfocitos T. El EBV no se replica en los sistemas de cultivo celular más comúnmente usados, pero puede hacerse crecer en cultivos de células linfoblastoides humanas o de primate continuos, donde se encuentra en el estado latente. El KSHV infecta muchos tipos de células, pero por lo general establece latencia en células cultivadas, donde sólo un porcentaje bajo de las células apoya la replicación activa.

Replicación

La replicación del HSV se ha estudiado de manera integral, y es representativa de todos los herpesvirus (figura 14–2). El HSV por lo general causa infección lítica en las células epiteliales, y después establece latencia en células neuronales. Las glucoproteínas en la envoltura del HSV interactúan con receptores celulares, incluso unión inicial a sulfato de heparán, e interacción subsiguiente con receptores de afinidad más alta, lo que lleva a fusión con la membrana celular. Para casi todos los herpesvirus, la fusión ocurre en la membrana citoplasmática, pero para algunos virus o en tipos de células específicos, el virus es objeto primero de endocitosis, y la fusión ocurre en el endosoma. La fusión suministra proteínas del tegumento hacia el citoplasma, así como la cápside que contiene el DNA viral. La cápside migra al núcleo, donde a continuación el genoma es extruido hacia el núcleo. En el núcleo, el genoma viral adopta una forma circular, y puede iniciarse la expresión de gen viral. La transcripción del genoma grande y complejo es regulada secuencialmente en tres clases de mRNA: 1) los mRNA inmediatos tempranos (IE, immediate early), también conocidos como genes α, se sintetizan 2–4 horas después de la infección. Los genes IE no requieren síntesis de proteína viral de novo antes de la expresión, y por lo general codifican para proteínas involucradas en la regulación de la expresión de gen viral y la defensa del hospedero; 2) los mRNA tempranos (E, early), o genes β, requieren síntesis de proteína previa de genes IE, y por lo general codifican para proteínas involucradas en la replicación viral (proteínas de unión a DNA, DNA polimerasa, timidina cinasa, etc.), y 3) los mRNA tardíos (L, late), o genes γ, requieren replicación del genoma viral para expresión completa, y codifican para proteínas estructurales importantes: subunidades de cápside, proteínas del tegumento y glucoproteínas de envoltura. Las proteínas tempranas (E) timidina cinasa y DNA polimerasa son distintas de las enzimas de la célula hospedero y, por ende, son blancos importantes para quimioterapia antiviral (véase más adelante). La síntesis de genes IE se requiere para genes E, y estos últimos desactivan los genes IE. Los genes E se requieren para la replicación del genoma viral, que a su vez se requiere para la síntesis óptima de casi todos los genes L; sin embargo, algunas de las proteínas estructurales tardías son producidas en menor magnitud independientemente de la replicación del genoma. La replicación del DNA viral ocurre a manera de un círculo giratorio, y produce concatémeros de DNA de alto peso molecular. Los concatémeros genómicos son divididos y empacados hacia cápsides preensambladas en el núcleo.

Los herpesvirus se ensamblan en los núcleos, y se requiere un evento de división proteolítica para la maduración de la cápside. La maduración depende de una proteasa viral. La envoltura se adquiere en la lámina interna de la membrana nuclear. La gemación ocurre en las membranas nucleares, y a continuación los viriones son transportados a través del ER y el aparato de Golgi. Se cree que ocurre recolocación de envoltura y eliminación de envoltura a través del ER y el aparato de Golgi, y finalmente la membrana citoplasmática. Ocurre desactivación de la síntesis de proteínas de la célula hospedero para los herpesvirus tanto α como γ, y se cree que ocurre por división de mRNA por complejos de proteína viral. Finalmente, la replicación viral y la desactivación de la célula hospedero llevan a muerte de la célula infectada. Debido a su ciclo de replicación prolongado, los herpesvirus β no muestran desactivación de la célula hospedero.

Latencia

In vivo, los herpesvirus por lo general producen una infección lítica inicial, que finalmente es controlada por el sistema inmunitario del hospedero. No obstante, durante la infección inicial, también se establece infección latente; esta última permite que todas las infecciones por herpes virus se mantengan durante la vida del hospedero. Durante la latencia, el genoma del virus está presente en células, pero no se aísla virus infeccioso. El DNA viral es mantenido como un episoma en el núcleo. La integración es en extremo rara. La infección latente difiere de la infección crónica por cuanto el genoma viral no se replica, y no se producen viriones. Durante la latencia hay expresión mínima de gen viral; regularmente sólo se expresan 1 a 10 genes latentes, dependiendo del virus. Los genes latentes codifican para funciones y mantenimiento del episoma viral, lo que evita la muerte de la célula hospedero e inhibe la respuesta inmunitaria del hospedero. Muchos herpesvirus también expresan microRNA durante la latencia. Los microRNA son RNA reguladores pequeños que controlan la expresión de gen sin sintetizar un producto peptídico; esto permite que el virus altere la expresión de gen del hospedero y viral sin producir antígenos que podrían ser reconocidos por el sistema inmunitario del hospedero. El HSV-1 sólo expresa miRNA durante la infección latente y no proteínas, lo cual minimiza la capacidad del sistema inmunitario para reconocer las células que tienen infección latente. La reactivación periódica proporciona una fuente constante de nuevas infecciones en la población. Hay diversas tasas de reactivación dependiendo del virus y del hospedero. En pacientes con supresión inmunitaria, la reactivación es más común y grave, lo que indica que el sistema inmunitario debe estar implicado en la supresión de la reactivación.

VIROLOGÍA

Los genomas de los virus del herpes simple 1 y 2 (HSV-1 y HSV-2, respectivamente) tienen aproximadamente 150 kbp de DNA. Si bien son virus distintos desde los puntos de vista epidemiológico y antigénico, sus genomas contienen homología de aproximadamente 50%, lo que hace de ellos los HHV más estrechamente relacionados. Casi todos los genes del HSV-1 tienen homólogos colineales en el HSV-2. El HSV-1 y el HSV-2 comparten muchos antígenos glucoproteína y estructurales, pero las diferencias en la glucoproteína B, entre otras glucoproteínas, les permiten distinguirlos antigénicamente. Los virus también pueden distinguirse mediante valoraciones de PCR.

ENFERMEDAD POR HERPES SIMPLE

EPIDEMIOLOGÍA

El HSV-1 se asocia más a menudo con enfermedad “por arriba de la cintura” o herpes facial, mientras que el HSV-2 se asocia más frecuentemente con infecciones genitales o infecciones “por debajo de la cintura”; sin embargo, un número creciente de infecciones genitales se produce por HSV-1. Este último se propaga más a menudo mediante contacto directo de tejido mucoso, en especial el área de los labios. Tanto el HSV-1 como el HSV-2 son prevalentes en todo el mundo. No hay vectores animales conocidos para el HSV-1 o el HSV-2. Estudios seroepidemiológicos indican que la prevalencia de anticuerpos contra el HSV varía con la edad y con el estado socioeconómico de la población estudiada. En casi todos los países en desarrollo, hasta 90% de la población tiene anticuerpos contra HSV-1 hacia los 30 años de edad. En Estados Unidos se encuentran anticuerpos contra HSV-1 en 18 a 35% de los niños hacia los cinco años de edad; los porcentajes varían de acuerdo con la población estudiada. En Estados Unidos, la seroprevalencia aumenta a aproximadamente 60 a 70% hacia los 30 años de edad para poblaciones de clase media; sin embargo, el porcentaje es más alto entre grupos socioeconómicos con menos recursos. La detección de anticuerpos contra HSV-2 antes de la pubertad es menos común. El principal modo de propagación es transmisión sexual directa. Alrededor de 15 a 30% de los adultos que tienen actividad sexual en países industrializados occidentales tiene anticuerpos contra HSV-2, y las tasas de seropositividad muestran correlación positiva con el número de parejas sexuales. El virus se puede aislar a partir del cuello de la matriz y de la uretra de cerca de 5 a 12% de los adultos que acuden a las clínicas de enfermedades de transmisión sexual; muchos de estos pacientes son asintomáticos o presentan lesiones pequeñas que se pasan por alto en la piel del pene o de la vulva. La eliminación asintomática explica la transmisión a partir de una pareja que no tiene lesiones genitales activas y, con frecuencia, sin antecedentes de herpes genital. El herpes genital no es una enfermedad de notificación obligatoria en Estados Unidos, pero se estima que se presentan más de un millón de casos nuevos por año.

PATOGENIA

Infecciones agudas

Tanto el HSV-1 como el HSV-2 inicialmente infectan y se replican en las células mucoepiteliales e inician algún tipo de infección lítica o productiva para después establecer una infección latente en las neuronas (células de los ganglios sensoriales). Los cambios patológicos durante las infecciones agudas consisten en el desarrollo de células gigantes multinucleadas (figura 14–3), degeneración vacuolar de las células epiteliales, necrosis focal, cuerpos de inclusión intranuclear eosinofílicos y una respuesta inflamatoria que se caracteriza por una infiltración inicial de neutrófilos polimorfonucleares (PMN) y una infiltración subsiguiente de células mononucleares. Después, el virus se propaga hacia las neuronas sensoriales locales, y viaja en dirección retrógrada a los ganglios sensoriales que inervan el sitio de infección. En el caso del herpes facial, el virus infecta neuronas en los ganglios del trigémino, y en el caso del herpes genital, los ganglios de la raíz dorsal o sacros. La latencia se establece en las neuronas ganglionares. Puede ocurrir una ronda de replicación en los ganglios, pero no es necesaria para el establecimiento de latencia.

Infección latente

En humanos se ha demostrado infección latente por HSV-1 en los ganglios de los nervios trigémino, cervical superior y vagal, y ocasionalmente en los ganglios de la raíz nerviosa sensorial dorsal S2-S3. Se ha demostrado infección latente por HSV-2 en la región sacra (S2-S3). La infección latente por HVS en las neuronas, no da lugar a la muerte de la célula. Hay múltiples genomas virales en una forma extracromosómica circular en el núcleo, y ocurre transcripción de sólo una pequeña porción del genoma viral, limitado a un transcrito viral único, el transcrito asociado con latencia (LAT, latency associated transcript), que codifica para varios miRNA que sirven como RNA reguladores que pueden alterar la expresión de gen de la célula hospedero sin expresar proteínas extrañas. Dado que la latencia se establece en neuronas que no se están dividiendo, el HSV no codifica para funciones directas para mantener el episoma viral. La infección latente no requiere síntesis de polipéptidos virales tempranos o tardíos y, por ende, los fármacos antivirales dirigidos a las enzimas timidina cinasa o a la DNA polimerasa viral no erradican el virus en su estado latente.

Un subgrupo de pacientes muestra enfermedad clínica manifiesta por reactivación del virus; esto puede ocurrir durante toda la vida del hospedero. No obstante, en personas sin enfermedad clínica evidente, el virus también llega a reactivarse y propagarse por medio de diseminación subclínica. Se desconocen los mecanismos por los cuales la infección latente es reactivada. Los factores precipitantes que se sabe que inician la reactivación de HSV y enfermedad clínica subsiguiente comprenden exposición a la luz ultravioleta, luz solar, fiebre, excitación, estrés emocional y traumatismo (p. ej., intubación oral). Sin embargo, está claro que la reactivación y la diseminación viral entre episodios de enfermedad manifiestos es común, y puede explicar en parte la propagación del virus. En el momento de la reactivación, el virus inicia una replicación lítica y partículas virales viajan por los axones neuronales, más a menudo a un lugar cerca del sitio de infección inicial. Después hay infección del epitelio, y conduce a propagación y ulceración localizadas en un subgrupo de reactivaciones.

INMUNIDAD

Los factores del hospedador tienen un efecto importante sobre las manifestaciones clínicas de la infección por el HSV. Muchos episodios de infección por HSV son asintomáticos o levemente sintomáticos. Los episodios sintomáticos clínicos iniciales de la enfermedad a menudo son más graves que los episodios recurrentes, probablemente a causa de la presencia de anticuerpos anti-HSV y linfocitos inmunes en personas con infecciones recurrentes. La infección anterior con HSV-1 puede ofrecer cierto grado de protección en contra o limitar la duración de los síntomas y lesiones de una infección subsiguiente por HSV-2 a causa de cierto grado de protección cruzada, como ocurre en infecciones duales.

Las respuestas inmunes tanto celulares como humorales son importantes para la inmunidad contra el HSV. Los anticuerpos neutralizantes dirigidos en contra de las glucoproteínas de la envoltura del HSV parecen ser importantes en la prevención de una reinfección exógena. La citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC, antibody-dependent cellular cytotoxicity) puede tener importancia en la limitación de la transmisión inicial del HSV. Para la segunda semana después de la infección es posible detectar los linfocitos T citotóxicos, que tienen la capacidad de destruir las células infectadas por el HSV antes de que se complete el ciclo de replicación. Por el contrario, en el caso de pacientes inmunosuprimidos, en especial aquellos con una depresión de la inmunidad mediada por células, la reactivación del HSV puede asociarse con una excreción viral prolongada y con la persistencia de las lesiones, así como con más lesiones diseminadas. Durante la latencia, el HSV-1 y el HSV-2 no expresan proteínas virales y, así, están ocultos con eficacia del sistema inmunitario. Este último sistema está implicado en mantener controlada la latencia puesto que la inmunosupresión da pie a reactivación más común. Es posible que el virus inicie la reactivación más a menudo de lo que se creía, y que el sistema inmunitario adaptativo desactive esas células una vez que se reactivan.

El HSV expresa varios genes que han evolucionado para inhibir la inmunidad innata y adaptativa. Hay varios genes capaces de inhibir las vías del interferón en diferentes etapas. El HSV-1 también codifica para una proteína IE que bloquea la carga de péptido sobre MHC-I, y evita que el complejo llegue a la superficie celular. Además, el HSV inhibe la apoptosis durante las fases tanto latente como lítica.

ASPECTOS CLÍNICOS

MANIFESTACIONES

Herpes simple tipo 1

La infección por HSV-1 se asocia más a menudo con enfermedad facial, aunque causa un número creciente de infecciones genitales. De manera característica, consiste en lesiones vesiculares solas o agrupadas que se vuelven pustulares y que se unen para formar ulceraciones sencillas o múltiples. En las superficies secas, estas úlceras forman costra antes de sanar; en las superficies mucosas se epitelizan de manera directa. El HSV se puede aislar a partir de casi todas las lesiones ulcerativas, pero el volumen del virus desciende a medida que las lesiones evolucionan. Por lo general, las infecciones afectan al ectodermo (piel, boca, conjuntiva y sistema nervioso).

A menudo, la infección primaria por HSV-1 es asintomática. En casos en que es sintomática, de manera típica en niños, aparece con mayor frecuencia como una gingivoestomatitis, con fiebre y lesiones ulcerativas que afectan a la mucosa bucal, la lengua, las encías y la faringe. Las lesiones son dolorosas y la enfermedad aguda suele tener una duración de entre 5 y 12 días. Durante esta infección inicial, el HSV se propaga en las neuronas sensoriales, y queda latente dentro de neuronas en los ganglios del trigémino, los ganglios que inervan las áreas oral y nasal.

Por lo general, las lesiones reaparecen en un área específica del labio y de la piel inmediatamente adyacente; estas lesiones se denominan mucocutáneas y con frecuencia se conocen como “fuegos” o “ampollas febriles” (figura 14–4). Debido a que la reactivación por lo normal procede de una sola fuente latente, es común que estas lesiones sean unilaterales. Su recurrencia puede señalarse a través de un hormigueo o ardor premonitorio sobre el área. Las quejas sistémicas son inusuales y los episodios suelen durar alrededor de siete días. Debe señalarse que el HSV puede reactivarse y excretarse a través de la saliva sin presencia de lesiones mucosas evidentes. El HSV se ha aislado de saliva en 5 a 8% de los niños y en 1 a 2% de los adultos asintomáticos en el momento.

En raras ocasiones el HSV infecta el área de los dedos o uñas; esta infección, denominada panadizo herpético, es el resultado de la inoculación de secreciones infectadas a través de alguna pequeña cortada en la piel o heridas por agujas. Se desarrollan lesiones vesiculares dolorosas que forman pústulas en los dedos; a menudo se les confunde con una infección bacteriana y, por ende, se les da un tratamiento inadecuado.

La infección ocular por HSV es una de las causas más comunes de daño corneal y ceguera en el mundo desarrollado. Por lo general, las infecciones afectan a la conjuntiva y la córnea y se producen ulceraciones dendríticas características. Con la recurrencia de la enfermedad, es posible que se presente un compromiso más profundo con cicatrización corneal. En ocasiones se extiende a las estructuras más profundas del ojo, en especial cuando se utilizan esteroides tópicos.

Es poco común, aunque ocurre, que una infección por HSV-1 ocasione encefalitis. La mayoría de los casos se presenta en adultos con altos niveles de anticuerpos anti-HSV-1, lo que sugiere una reactivación del virus latente en la raíz ganglionar del nervio trigémino y extensión de la infección productiva (lítica) hacia el área temporoparietal del cerebro. Una infección primaria por HSV con una diseminación neurotrópica del virus de los sitios periféricos por el bulbo olfatorio hacia el cerebro también puede ocasionar una infección parenquimatosa del cerebro. De manera característica, la encefalitis por HSV afecta a uno de los lóbulos temporales, lo que conduce a signos neurológicos focales y a edema cerebral. De no tratarse, la tasa de mortalidad es de un 70%. En un sentido clínico, la enfermedad puede asemejarse a un absceso o tumor cerebral o a una hemorragia intracerebral. Un rápido diagnóstico por medio de reacción en cadena de la polimerasa (PCR, polymerase chain reaction) del líquido cefalorraquídeo (CSF, cerebrospinal fluid) ha reemplazado a la biopsia cerebral como prueba diagnóstica. El aciclovir intravenoso puede reducir la morbilidad y mortalidad de la patología, en especial si se inicia de manera puntual. Hay un pequeño número de mutaciones genéticas familiares que llevan a incremento de la encefalitis por herpes; estas mutaciones parecen encontrarse en genes involucrados en respuestas inmunitarias innatas específicas.

Herpes simple tipo 2

El herpes genital es una importante enfermedad de transmisión sexual. Tanto el HSV-1 como el HSV-2 pueden ocasionar patologías genitales y los síntomas y signos de la infección aguda son similares para ambos virus; 70% de los primeros episodios de infección genital por HSV en Estados Unidos son ocasionados por el HSV-2, y la enfermedad genital por HSV-2 también tiene mayores probabilidades de recidivas que la infección genital por HSV-1. Un 90% de los pacientes anticuerpo-positivos para HSV-2 nunca han padecido un episodio clínicamente evidente de HSV genital. En muchas instancias, el primer episodio clínico se presenta años después de la infección primaria.

Infección primaria de herpes genital

Para los individuos que desarrollan una patología clínicamente evidente de HSV genital primario, el periodo de incubación inicia desde el contacto sexual hasta la presentación de lesiones es de cinco días. Las lesiones se inician como pequeñas pápulas eritematosas que pronto forman vesículas y después pústulas (figura 14–5). Después de tres a cinco días, las lesiones vesiculopustulares se rompen y forman ulceraciones fusionadas dolorosas que a la larga se secan; algunas forman costra y sanan sin dejar cicatrices. En el caso de la enfermedad primaria, las lesiones genitales suelen ser múltiples (media 20), bilaterales y generalizadas. La uretra y el cuello de la matriz también se infectan con frecuencia, con ulceraciones separadas o fusionadas en el orificio cervical externo. Por lo general se exhibe inflamación y sensibilidad de los ganglios linfáticos inguinales, lo que puede persistir semanas a meses. Cerca de un tercio de los pacientes presentan síntomas sistémicos como fiebre, malestar y mialgia, y cerca de 1% desarrolla meningitis aséptica con rigidez de nuca y cefalea extrema. Los primeros episodios de la enfermedad duran, en promedio, 12 días.

Infección herpética genital recurrente

En contraste con la infección primaria, el herpes genital recurrente es una enfermedad de duración más corta, normalmente localizada en la región genital y sin síntomas sistémicos. Un síntoma común es parestesias prodrómicas en el perineo, genitales o glúteos que se presentan de 12 a 24 horas antes de la aparición de las lesiones. El herpes genital recurrente por lo normal se manifiesta con lesiones vesiculares agrupadas en la región genital externa. Los síntomas locales, como dolor y prurito son leves y con una duración de 4 a 5 días, mientras que las lesiones a menudo persisten entre 2 y 5 días.

Al menos 80% de los pacientes con HSV-2 genital primario sintomático desarrollarán episodios recurrentes de herpes genital en un periodo no mayor a los 12 meses. En pacientes que presentan lesiones recurrentes, la mediana del número de recurrencias es de 4 a 5 por año. No se presentan a intervalos regulares y algunos pacientes experimentan una sucesión de ataques mensuales seguidos de un periodo de quiescencia. Al paso del tiempo, el número de recidivas disminuye a una mediana de una y media a una recurrencia por año. La mayoría de las recidivas son el resultado de la reactivación del virus a partir de las raíces ganglionares dorsales. Las infecciones recurrentes debidas a reinfección por una cepa diferente de HSV-2 son en extremo raras. La diseminación viral recurrente desde el tracto genital a menudo ocurre sin enfermedad evidente en clínica.

Herpes neonatal

A menudo el herpes neonatal es el resultado de la transmisión del virus durante el parto a causa de las secreciones genitales infectadas de la madre. La infección intrauterina, aunque posible, es poco común. En la mayoría de los casos, el herpes neonatal grave se asocia con la infección primaria de una mujer seronegativa en o cerca del momento del parto; esto provoca una exposición viral intensa del lactante seronegativo al pasar por el conducto uterino. La incidencia de infección neonatal sintomática por virus del herpes simple varía en gran manera entre poblaciones, pero se estima entre 1 por cada 6 000 y 1 por cada 20 000 partos vivos en Estados Unidos. Debido a que la respuesta inmunitaria normal se encuentra ausente en un neonato nacido de una madre con una infección primaria reciente, la infección neonatal por HSV es una enfermedad extremadamente grave con una tasa de mortalidad general de 60% y las secuelas neurológicas son elevadas para aquellos que sobreviven. Las manifestaciones varían, algunos lactantes muestran lesiones vesiculares diseminadas con compromiso amplio de órganos internos y necrosis del hígado y glándulas suprarrenales; otros únicamente presentan afectación del sistema nervioso central, con letargo y convulsiones.

DIAGNÓSTICO

Los virus del HSV se cultivan en líneas celulares inoculadas con secreciones o lesiones infectadas. Normalmente es posible demostrar los efectos citopáticos del HSV 24 a 48 horas después de la inoculación del cultivo. Los aislados de HSV-1 y HSV-2 se distinguen mediante la tinción de las células infectadas con anticuerpos monoclonales tipoespecíficos para ambos virus. Un frotis directo preparado de la base de una lesión sospechada y teñido ya sea con el método Giemsa o Papanicolaou quizá muestre inclusiones intranucleares o células gigantes multinucleadas típicas del herpes (prueba de Tzanck), pero este método es menos sensible que el cultivo viral y no es específico, y se aprecian cambios similares en las células infectadas por VZV. Los inmunoensayos enzimáticos y las pruebas de inmunofluorescencia son evaluaciones rápidas y relativamente sensibles para la detección directa del antígeno herpético en las lesiones. Aunque las versiones iniciales de estos análisis no culturales carecían de sensibilidad, los procedimientos más recientes presentan correlaciones con los cultivos que se acercan a 90%. No debe utilizarse la serología para el diagnóstico de infecciones activas por HSV, como las que afectan los sistemas genital o nervioso central; a menudo, no hay cambios en el título de anticuerpos cuando sucede una reactivación. La serología puede ser de utilidad para detectar a los pacientes con infecciones asintomáticas por HSV-2. La mejor manera para diagnosticar una encefalitis por HSV es realizar una PCR con CSF y sangre.

TRATAMIENTO

Se han desarrollado varios fármacos antivirales que inhiben el HSV. El que más se utiliza es el análogo nucleósido aciclovir, que se convierte por medio de una enzima viral (timidina cinasa) a una forma monofosfato y, luego, mediante enzimas celulares, a la forma trifosfato. Después, la forma trifosfato se incorpora, por medio de la polimerasa viral, al genoma viral que se está replicando, lo cual conduce a la terminación de la cadena debido a la falta de un grupo hidroxilo sobre el cual construir. El aciclovir reduce de modo notable la duración de la infección primaria y tiene un efecto menor pero definido sobre las infecciones mucocutáneas recurrentes por HSV. Si se toma a diario, se ha demostrado que suprime las recurrencias del HSV genital y bucolabial. En su forma intravenosa, es efectivo para reducir la mortalidad de la encefalitis por HSV y del herpes neonatal. Se ha recuperado HSV resistente al aciclovir a partir de pacientes inmunocomprometidos con lesiones persistentes, en especial de aquellos con síndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida). El foscarnet es activo en contra del HSV resistente al aciclovir.

La Food and Drug Administration (FDA) de Estados Unidos ha aprobado tanto al valaciclovir como al famciclovir para el tratamiento de HSV genital recurrente. El valaciclovir es un profármaco oral del aciclovir con una mejor biodisponibilidad que el aciclovir (54% en comparación con 15 a 20%). Se convierte con rapidez a aciclovir y, en cada característica a excepción de su absorción, es idéntico al compuesto original. El valaciclovir no es más eficaz que el aciclovir, pero se puede administrar en dosis más pequeñas y con menor frecuencia (500 mg dos veces por día). El famciclovir es el profármaco de otro análogo nucleósido de la guanosina, el penciclovir; la biodisponibilidad del famciclovir también es alta (77%). Después de su conversión, el penciclovir debe fosforilarse, al igual que el aciclovir. El penciclovir tiene una vida media hística mucho más larga que el aciclovir y se puede administrar incluso a una dosis de 125 mg, dos veces al día, para el tratamiento de HSV genital recurrente. En la actualidad, el valaciclovir y el famciclovir también se han aprobado para la supresión crónica del HSV genital recurrente. En un estudio a largo plazo se mostró que la administración diaria de valaciclovir disminuye la propagación entre parejas discordantes.

PREVENCIÓN

Evitar el contacto con individuos que presentan lesiones reduce el riesgo de contagio; sin embargo, el virus puede excretarse de manera asintomática y transmitirse a través de la saliva, la uretra y el cuello de la matriz por individuos sin lesiones evidentes. Las prácticas sexuales seguras deberían reducir la transmisión. Se ha mostrado que el aciclovir reduce la eliminación asintomática y la transmisión del herpes genital, en especial de varones a mujeres. Debido a las elevadas tasas de morbilidad y mortalidad de la infección neonatal, se debe prestar especial atención a la prevención de la transmisión durante el parto. En caso de que haya lesiones activas de HSV en los tejidos maternos, es factible practicar una cesárea para minimizar el contacto del lactante con las secreciones genitales infectadas maternas, pero es posible que el parto por cesárea no sea efectivo si la ruptura de membranas precede el parto por más de varias horas. La evitación del canal del parto es en particular importante si la madre tiene una infección primaria por HSV en etapas tardías del embarazo. En la actualidad no se dispone de vacuna contra el HSV aunque varias se han estado estudiando durante años.

VIROLOGÍA

El virus de la varicela zóster (VZV) tiene la misma estructura general y las mismas características morfológicas del virus del herpes simple y de otros HHV, pero contiene glucoproteínas diferentes, y es antigénicamente distinto. El genoma del VZV tiene aproximadamente 125 kbp, que es el genoma más pequeño de los HHV. De modo similar al HSV, el VZV codifica para una timidina cinasa, y muestra respuesta al aciclovir. Las características de las células infectadas como células gigantes multinucleadas y cuerpos de inclusión intranucleares eosinofílicos son similares a las del HSV. El VZV es más difícil de aislar en cultivos celulares que el HSV. El virus a menudo permanece fijo a la membrana de la célula hospedera, con menos liberación de viriones hacia líquidos y, así, no se propaga bien en cultivo. No obstante, no sucede esto in vivo, donde es el virus del herpes humano más infeccioso.

ENFERMEDAD POR VARICELA ZÓSTER

EPIDEMIOLOGÍA

La infección por VZV es ubicua. En climas templados, hasta 90% de las personas contraen la varicela antes de llegar a la adultez y la mayoría de los casos se presenta antes de los 10 años de edad. En contraste, la edad media de infección en países tropicales es de más de 20 años y la seroprevalencia a los 70 años de edad posiblemente sea de sólo 50%. El virus es altamente contagioso, con tasas de ataque de 75% entre contactos susceptibles, lo que lo convierte en el HHV más infeccioso. La varicela se presenta con mayor frecuencia en los meses de invierno y primavera. El periodo de incubación es entre 11 y 21 días. La vía principal de transmisión es respiratoria, aunque el contacto directo con las lesiones vesiculares o pustulares puede ocasionar contagio. La comunicabilidad se encuentra a nivel máximo 24 a 48 horas antes del inicio de la erupción y dura 3–4 días después de su presentación. El virus es difícil de aislar en los pacientes una vez que las lesiones se han cubierto de costras.

El herpes zóster se produce por una reactivación de VZV y ocurre en alrededor de 20% de la población. Los casos de herpes zóster dependen de la gravedad de la infección inicial. El herpes zóster es grave en niños. Después de los 50 años de edad, la incidencia de herpes zóster aumenta de manera notoria. El herpes zóster proporciona una fuente constante de VZV para propagación. La infección inicial por VZV o la propagación desde herpes zóster dará por resultado varicela.

PATOGENIA

La diseminación aérea del virus conduce a la infección del tracto respiratorio superior del paciente de contacto seguida de replicación en los ganglios linfáticos regionales y viremia primaria. Esto último da por resultado la infección del sistema reticuloendotelial y una viremia secundaria subsiguiente asociada con linfocitos T. Después de la viremia secundaria, se produce una infección cutánea y, en última instancia, una respuesta inmunitaria del hospedero. La latencia se establece en los mismos ganglios sensoriales que HSV-1 y HSV-2.

La relación entre el herpes zóster y la varicela se describió por primera vez por Von Bokay en 1892, cuando observó varias instancias de varicela en hogares después de la introducción de un caso de herpes zóster. Con base en estas observaciones epidemiológicas, propuso que el herpes zóster y la varicela eran manifestaciones clínicas distintas de un mismo agente. El cultivo del VZV in vitro que llevó a cabo Weller en 1954 confirmó la hipótesis de Von Bokay de que los virus aislados de la viruela loca y del herpes zóster (o culebrilla) eran idénticos. La latencia del VZV ocurre en ganglios sensoriales, principalmente en los ganglios del trigémino, pero los ganglios de la raíz dorsal de adultos también pueden apoyar infección latente. El herpes zóster ocurre cuando VZV latente se reactiva y se multiplica dentro de un ganglio sensorial, y a continuación viaja de regreso por el nervio sensorial a la piel. En pacientes inmunocompetentes, el exantema del herpes zóster por lo general se confina al área de la piel (esto es, dermatoma) inervada por el ganglio sensorial en el cual ocurre la reactivación.

INMUNIDAD

Las inmunidades tanto humoral como mediada por células son factores importantes en la respuesta inmunitaria al VZV. Se cree que la inmunidad mediada por células es importante para el cese de la propagación del VZV en el cuerpo puesto que casi toda la propagación se asocia con célula. La reinfección por VZV es rara, y se evita mediante anticuerpos circulantes, mientras que la reactivación de VZV al parecer es controlada por inmunidad mediada por células.

El incremento de la incidencia y la gravedad del herpes zóster que se observa en individuos inmunocompetentes se correlaciona con un decremento, relacionado con la edad, de la inmunidad celular específica para VZV. Al principio de la quinta década de la vida, hay una declinación notoria de la inmunidad celular al VZV, que puede medirse por hipersensibilidad cutánea tardía, así como mediante diversas valoraciones in vitro; esto ocurre muchos años antes de cualquier declinación generalizada de la inmunidad celular. En pacientes con respuestas deprimidas de la inmunidad mediada por células, en especial aquellos con trasplante de médula ósea, enfermedad de Hodgkin, sida y trastornos linfoproliferativos, a menudo ocurre reactivación, y es más frecuente y grave.

ASPECTOS CLÍNICOS

MANIFESTACIONES

Varicela

El VZV produce una infección primaria en niños normales que se caracteriza por una erupción vesicular generalizada denominada varicela. Una vez resuelta la infección clínica, el virus persiste por décadas sin manifestación clínica alguna. Por lo general, las lesiones de varicela aparecen en la parte posterior de la cabeza y orejas y después se difunden de manera centrífuga a la cara, cuello, tronco y extremidades proximales. Es común la afectación de las membranas mucosas y puede presentarse fiebre al inicio del curso de la enfermedad. Las lesiones aparecen en etapas de diseminación durante la evolución de la enfermedad (figura 14–6); esta característica fue uno de los datos principales que se utilizó para diferenciar la varicela de la viruela, en la que las lesiones se concentran en las extremidades y todas tienen un aspecto similar. Las lesiones cutáneas se forman rápidamente como vesículas llenas de líquido que se hacen turbias después de uno a dos días, y a continuación se cubren de costras. Las lesiones de varicela son pruriginosas (causan picazón), y el número de lesiones puede variar desde 10 hasta varios cientos.

Los niños inmunocomprometidos pueden desarrollar una varicela progresiva, que se asocia con viremia prolongada y diseminación visceral, así como con pulmonía, encefalitis, hepatitis y nefritis. La varicela progresiva tiene una tasa de mortalidad de 20%. En pacientes trombocitopénicos, las lesiones pueden ser hemorrágicas. Los adultos susceptibles a la infección primaria tienen un riesgo mayor (15 veces) de generar neumonía por VZV durante la varicela. La mortalidad en niños de 1 a 14 años es menor de 1 por cada 100 000 pacientes; sin embargo, la mortalidad se incrementa en la infección primaria de la población adulta hasta 25 por cada 100 000 habitantes entre 30 y 49 años de edad.

Herpes zóster

La reactivación del VZV se asocia con la enfermedad de herpes zóster (culebrilla). Aunque el herpes zóster llega a encontrarse en pacientes de todas las edades, aumenta en frecuencia al avanzar la edad. En términos clínicos, el dolor en una distribución a lo largo de un nervio sensorial puede anunciar el inicio de la erupción, que ocurre varios días a 1 o 2 semanas después. La erupción vesicular suele ser unilateral y afecta de 1 a 3 dermatomas (figura 14–7); pueden aparecer lesiones nuevas en los primeros 5 a 7 días. Son poco comunes los ataques múltiples de infección por VZV, reactivación y enfermedad; si suceden ataques recurrentes de erupción vesicular en un área del cuerpo, debe considerarse una infección por HSV.

Las complicaciones de la infección por VZV son diversas y dependen de la edad y de los factores inmunitarios del hospedador. La neuralgia posherpética es una complicación común del herpes zóster en pacientes ancianos. Se caracteriza por la persistencia del dolor en el dermatoma de meses a años después de la resolución de las lesiones del herpes zóster y parece ser el resultado de un daño a la raíz nerviosa implicada. Los pacientes inmunosuprimidos pueden desarrollar herpes zóster localizado seguido de diseminación viral con infección visceral que se asemeja a la varicela progresiva; también es factible que ocurra una sobreinfección bacteriana. La infección materna por varicela durante el embarazo temprano puede ocasionar embriopatía fetal con cicatrización cutánea, hipoplasia de las extremidades, microcefalia, cataratas, coriorretinitis y microftalmia. También se puede presentar varicela grave en neonatos seronegativos con tasas de mortalidad de hasta 30%.

DIAGNÓSTICO

Las lesiones de varicela o de herpes zóster pueden diagnosticarse en clínica porque el exantema es bastante característico y, por ende, por lo general no se requiere diagnóstico de laboratorio, aunque en ocasiones son difíciles de diferenciar de aquellas ocasionadas por HSV. El raspado de las lesiones puede revelar células gigantes multinucleadas características de los herpesvirus, pero un examen citológico no distingue entre las lesiones por HSV y las de VZV. A fin de obtener un rápido diagnóstico viral, el mejor procedimiento es demostrar la presencia de antígeno varicela zóster en las células provenientes de las lesiones mediante tinción con anticuerpos inmunofluorescentes. El VZV se puede aislar a partir del líquido vesicular o de células inoculadas en fibroblastos diploides humanos. Sin embargo, es difícil cultivar el virus a partir de lesiones de herpes zóster (culebrilla) de más de cinco días y los efectos citopáticos no se observan sino hasta después de 5 a 9 días. Una PCR de líquido cefalorraquídeo suele ser de utilidad en el diagnóstico de encefalitis por VZV; el cultivo rara vez resulta positivo.

TRATAMIENTO

Se ha demostrado que el aciclovir reduce la fiebre y lesiones cutáneas en pacientes con varicela y su uso se recomienda en pacientes sanos mayores a los 18 años de edad. Existen datos insuficientes para justificar el tratamiento universal de todos los niños y adolescentes sanos con varicela. En pacientes inmunosuprimidos, los ensayos controlados con aciclovir han resultado efectivos en la reducción de la diseminación, y el uso de este agente está indicado en definitiva. Además, ensayos controlados con aciclovir han demostrado su efectividad en el tratamiento del herpes zóster en pacientes inmunocomprometidos. El aciclovir se puede utilizar en el tratamiento de herpes zóster en adultos inmunocompetentes, pero parece tener un impacto apenas modesto sobre el desarrollo de neuralgia posherpética, una complicación importante del herpes zóster. El tratamiento debe comenzar dentro de tres días a partir del inicio de zóster. El VZV es menos susceptible al aciclovir que el HSV, de modo que la dosis de tratamiento es sustancialmente mayor. El famciclovir o valaciclovir son más convenientes y es posible que resulten más efectivos.

PREVENCIÓN

La inmunoglobulina con títulos elevados administrada dentro de las 96 horas siguientes a la exposición resulta de utilidad para prevenir la infección o para aliviar la enfermedad en pacientes en riesgo de infección primaria grave (p. ej., niños inmunosuprimidos en contacto con pacientes que padecen varicela o herpes zóster). Sin embargo, una vez que se presentan las lesiones cutáneas, la inmunoglobulina de título elevado no ha resultado de utilidad para mejorar la enfermedad o para prevenir su diseminación. La inmunoglobulina no está indicada para el tratamiento o prevención de la reactivación (es decir, herpes zóster o culebrilla). En niños no inmunosuprimidos, la varicela es una enfermedad relativamente leve y no está indicada la inmunización pasiva.

Una vacuna de virus vivo atenuado desarrollada en Japón es eficaz tanto en personas inmunodeprimidas como inmunocompetentes y ahora se indica para uso sistemático en niños sanos (cuadro 14–2). Hoy día se recomienda la inmunización sistemática a los 12–15 meses con una vacuna simple o combinada con MMR, y una segunda dosis a los 4–6 años de edad. En el caso de los pacientes con más edad seronegativos, se recomiendan dos dosis separadas por 4 a 8 semanas. En pacientes inmunocomprometidos susceptibles a la varicela, esta enfermedad puede ser de extrema gravedad e, incluso, fatal. En estos pacientes, la vacuna de virus vivos parece servir de protección, aun cuando no se ha aprobado para uso dentro de Estados Unidos. La vacuna se está utilizando de forma rutinaria en adultos seronegativos inmunocompetentes, en especial aquellos en riesgo ocupacional, como trabajadores sanitarios, e incluso puede resultar de utilidad si se aplica a un adulto seronegativo inmunocompetente poco después de la exposición.

También es posible la vacunación para herpes zóster. La vacuna contra herpes zóster es una dosis más alta de la vacuna contra la varicela. Está aprobada para todas las personas mayores de 60 años, las que son más susceptibles a reactivación de VZV y herpes zóster. La vacuna estimula la inmunidad celular en disminución y, así, disminuye la reactivación. Se ha mostrado que la vacuna contra herpes zóster tiene eficacia de alrededor de 50% en la prevención de herpes zóster, y es un poco más eficaz para eliminar la neuralgia posherpética. Los padecimientos crónicos como la insuficiencia renal, enfermedades cardiacas o diabetes no son contraindicaciones, pero esta vacuna no debe administrarse a pacientes inmunosuprimidos. La varicela es una enfermedad altamente contagiosa y deben instituirse rígidas precauciones de aislamiento en todos los casos de hospitalización.

VIROLOGÍA

El citomegalovirus (CMV) humano es un herpesvirus β cuyo nombre se deriva del efecto citopático que produce en cultivo de células. Además de inclusiones nucleares (“células en ojo de lechuza”), el CMV produce inclusiones citoplasmáticas perinucleares y agrandamiento de la célula (citomegalia) (figura 14–8). El CMV posee el genoma más grande de los HHV (aproximadamente 240 kbp). De modo similar a los herpesvirus α, la expresión de gen de CMV está altamente regulada, con la aparición secuencial de productos de gen IE, E y L, aunque el ciclo de replicación es mucho más lento. Con base en heterogeneidad genómica y fenotípica hay innumerables cepas de CMV; se han observado variaciones antigénicas, pero carecen de importancia clínica. Las cepas adaptadas a laboratorio que crecieron en cultivo pierden rápidamente una región de 10 a 15 kbp de DNA genómico del CMV, que limita el tropismo en cultivo.

ENFERMEDAD POR CITOMEGALOVIRUS

EPIDEMIOLOGÍA

El CMV es ubicuo. En países desarrollados, alrededor de 50 a 70% de los adultos ha desarrollado anticuerpos; los porcentajes son aún más altos en estratos socioeconómicos más bajos, y en el mundo en desarrollo. Las tasas de prevalencia específicas según la edad muestran que alrededor de 10 a 15% de los niños se infectan por CMV durante los primeros cinco años de vida, después de lo cual se nivela la frecuencia de infecciones nuevas. Más adelante, la frecuencia aumenta en 1 a 2% por año durante la adultez, probablemente a causa del contacto personal cercano, incluyendo el contacto sexual con una persona que excreta el virus. El CMV se ha aislado a partir de saliva, secreciones cervicales, semen, orina y leucocitos meses a años después de la infección. La excreción del CMV es especialmente prolongada después de las infecciones congénita y perinatal y 35% de los lactantes infectados excretan el virus hasta cinco años después de su nacimiento. Se ha mostrado que la transmisión de la infección en guarderías sucede a partir de excretores asintomáticos a otros niños y, a su vez, a sus padres seronegativos. Para los 18 meses de edad, hasta 80% de los niños en una guardería se encuentran infectados y excretan el virus activamente en la saliva y la orina. Las tasas de seroconversión en padres seronegativos que tienen hijos que asisten a guarderías son de cerca de 20% por año. En contraste con las guarderías, no hay evidencia sustancial de contagio por CMV en los trabajadores sanitarios en hospitales.

La infección latente, que sucede en los leucocitos y sus precursores, da cuenta de la transmisión por transfusión, pero esta vía es relativamente infrecuente; se cree que sólo 1 a 2% de las unidades de sangre son infecciosas. También es posible que la donación de órganos transmita el virus latente, lo que ocasiona infecciones primarias en receptores CMV seronegativos y reinfección en pacientes seropositivos.

PATOGENIA

El CMV infecta células endoteliales vasculares y leucocitos, y produce inclusiones características en las primeras. In vitro, puede demostrarse DNA del CMV en monocitos que no muestran alteraciones citopatológicas, lo que indica un potencial de crecimiento restringido en estas células. Se conjetura que tanto éstas como las células madre pluripotentes CD34+ pueden diferenciarse hacia monocitos, manteniendo latencia para el CMV.

El CMV puede provocar enfermedades por medio de una variedad de mecanismos diferentes, incluyendo daño directo a los tejidos y daño inmunológico. Aunque la infección directa y el daño a las células epiteliales de la mucosa pulmonar son un mecanismo potencial para la neumonía, los modelos animales han sugerido que la destrucción inmunológica del pulmón a causa de la respuesta inmune del hospedador a la infección por CMV puede ser el principal mecanismo de la enfermedad viral en este tejido. Esta hipótesis se ve sustentada por la observación de que el grado de infección en el tejido pulmonar no puede explicar la severidad de la neumonía por CMV; asimismo, la enfermedad no responde bien al tratamiento antiviral. A pesar de que existe la posibilidad de que la actividad citolítica de los linfocitos T contribuya a la patología pulmonar, también están implicadas las citocinas liberadas por estas células.

INMUNIDAD

Las respuestas inmunes tanto humorales como celulares son importantes en las infecciones por CMV. En las personas inmunocompetentes, la enfermedad, si es que se presenta, es el resultado de la infección primaria. La reactivación con excreciones virales presentes en las secreciones cervicales o el semen es subclínica. En pacientes inmunocomprometidos, tanto la infección primaria como la reactivación están en muchas mayores probabilidades de ser sintomáticas. Además, la infección de los monocitos por el CMV ocasiona la disfunción de estos fagocitos en los pacientes inmunocomprometidos, lo que propicia un aumento de su predisposición a sobreinfecciones fúngicas y bacterianas. Cuando los monocitos con infección latente entran en contacto con linfocitos T activados, los primeros se activan para diferenciarse en macrófagos que producen virus infecciosos. Estas interacciones entre monocitos y linfocitos T pueden suceder después de una transfusión o trasplante y dan cuenta no sólo de la transmisión del CMV, sino también la activación del virus latente en receptores de aloinjerto.

ASPECTOS CLÍNICOS

MANIFESTACIONES

El CMV puede transmitirse verticalmente al feto in utero, lo cual conduce a sordera u otros defectos congénitos. En todo el mundo, 1% de los lactantes excreta CMV en la orina o la nasofaringe en el momento del parto como resultado de infección in utero. Ante exploración física, 90% de estos lactantes parecen normales o asintomáticos; no obstante, el seguimiento a largo plazo ha indicado que 10 a 20% desarrollan pérdidas auditivas neurosensoriales, discapacidad intelectual psicomotora, o ambos. Los neonatos con patologías sintomáticas (cerca de 0.1% de todos los nacimientos) presentan una variedad de defectos congénitos u otros trastornos, como hepatoesplenomegalia, ictericia, anemia, trombocitopenia, bajo peso al nacer, microcefalia y coriorretinitis. Casi todos los recién nacidos con infección por CMV congénita clínicamente evidente provienen de madres que experimentaron una infección primaria por CMV durante su embarazo. La explicación aparente es que el feto se expone al virus en ausencia del anticuerpo materno. Se estima que un tercio de las infecciones primarias maternas se transmiten al feto y que el daño fetal está en mayores probabilidades de suceder durante el primer trimestre. También es frecuente que la infección congénita sea el producto de la reactivación en la madre con contagio del feto, pero estas infecciones rara vez conducen a las anormalidades congénitas porque la madre también transmite sus anticuerpos al feto. Es más común que los segundos hijos tengan infección congénita por CMV. Se cree que esto se debe a que el primer hijo contrae CMV en guarderías, un lugar común para la propagación, e infecta a la madre embarazada.

En contraste con los devastadores hallazgos de algunas infecciones congénitas, la infección neonatal adquirida durante o poco después del parto parece asociarse muy escasamente con un desenlace adverso. La mayoría de los estudios basados en la población han indicado que 10 a 15% de todas las madres excretan CMV del cuello de la matriz durante el parto. Entre un tercio y una mitad de los bebés nacidos de estas madres adquieren la infección; la enfermedad es poco común en los neonatos perinatalmente infectados, a menos de que el bebé sea prematuro o se encuentre inmunocomprometido. El CMV también puede transmitirse de manera eficiente de la madre al hijo a través de la leche materna, pero estas infecciones posparto también suelen ser benignas.

Al igual que con la adquisición de la infección en el momento del parto, la mayoría de las infecciones por CMV durante la infancia y la adultez es asintomática. En adultos jóvenes sanos, el CMV puede ocasionar un síndrome tipo mononucleosis. En pacientes inmunosuprimidos, tanto la infección primaria como la reactivación llegan a ser de gravedad. Por ejemplo, en pacientes que reciben trasplantes de médula ósea, la pulmonía intersticial por CMV es una de las principales causas de muerte (con una tasa de mortalidad de entre 50 y 90%) y en pacientes con sida es frecuente que el CMV se disemine a los órganos viscerales, provocando coriorretinitis, gastroenteritis y trastornos neurológicos. La retinitis por CMV es la principal causa de ceguera en pacientes con sida.

DIAGNÓSTICO

El diagnóstico de laboratorio de una infección por CMV depende de 1) detección de citopatología, antígeno o DNA en tejidos infectados por CMV; 2) detección de DNA o antígeno viral en los líquidos corporales; 3) aislamiento del virus a partir de tejido o secreciones, o 4) demostración de seroconversión. El CMV puede cultivarse con facilidad en líneas celulares de fibroblastos diploides propagados en forma seriada. Por lo general, la demostración del crecimiento viral requiere de 1 a 14 días, dependiendo de la concentración del virus en la muestra y de si se utilizan técnicas de centrifugación y cultivo a fin de acelerar la detección. Es posible detectar la presencia de células grandes con inclusiones en el sedimento de la orina en las infecciones generalizadas por CMV; sin embargo, esta técnica es muy poco sensible y proporciona resultados positivos sólo cuando existen grandes cantidades de virus presentes en la orina. Los cultivos de sangre para detectar la viremia se han sustituido en la actualidad por la detección y cuantificación de antígeno anti-CMV en los leucocitos de la sangre periférica o por la detección del DNA de CMV en plasma o leucocitos mediante PCR; estos procedimientos son significativamente más sensibles que el cultivo.

Debido a la elevada incidencia de portadores asintomáticos y a la tendencia conocida del CMV a persistir semanas o meses en individuos infectados, a menudo es difícil asociar una entidad patológica específica con el aislamiento del virus a partir de un sitio periférico. Por ende, el aislamiento del CMV a partir de la orina de pacientes inmunocomprometidos que padecen de neumonía intersticial no constituye evidencia de que el CMV sea el origen de dicha enfermedad. La mejor manera de diagnosticar una neumonía o gastroenteritis por CMV es demostrar inclusiones de CMV en tejidos de biopsia.

Se recomiendan los procedimientos listados más adelante para facilitar el diagnóstico de infección por CMV en marcos clínicos específicos:

1. Infección congénita. Cultivo viral o análisis de DNA viral positivos al momento del nacimiento o tras las primeras dos semanas (a fin de distinguir entre neonatos infectados natal y perinatalmente, quienes no empezarán a excretar el virus sino hasta 3 a 4 semanas después del parto).

2. Infección perinatal. Las muestras que arrojan cultivos negativos al momento del nacimiento, pero que son positivas cuatro semanas o más después del mismo, sugieren una adquisición natal o posnatal temprana. Los lactantes seronegativos pueden adquirir el CMV a partir de fuentes exógenas, como transfusiones sanguíneas.

3. Mononucleosis por CMV en pacientes no inmunocomprometidos. La seroconversión y la presencia de anticuerpo IgM específico para el CMV son los mejores indicadores de infección primaria. Los cultivos de orina son una sustentación positiva del diagnóstico de infección por CMV, pero pueden reflejar una infección remota, ya que la positividad puede persistir durante meses o años. Sin embargo, un análisis de sangre positivo para antígeno o DNA de CMV resulta de valor diagnóstico en esta población de pacientes.

4. Pacientes inmunocomprometidos. La demostración de la presencia del virus mediante antígeno o DNA viral en sangre demuestra viremia. La demostración de inclusiones o de antígeno viral en tejidos comprometidos (p. ej., pulmonar, esofágico o del colon) establece la presencia de infección por CMV, pero no proporciona evidencia de que el CMV sea la causa de la enfermedad a menos que se excluya a otros patógenos. La seroconversión es diagnóstica pero ocurre en raras ocasiones, especialmente en el caso de pacientes con sida, ya que más de 95% de estos pacientes son seropositivos para CMV antes de adquirir la infección por virus de inmunodeficiencia humana (HIV). Es posible que el anticuerpo IgM específico contra CMV no se encuentre presente en pacientes trasplantados inmunocomprometidos, en particular durante la reactivación viral. Por el contrario, en el caso de pacientes con sida, es frecuente que se encuentre el anticuerpo aun en ausencia de una infección clínicamente relevante.

TRATAMIENTO

Se ha mostrado que el ganciclovir, un análogo nucleósido de la guanosina estructuralmente similar al aciclovir, inhibe la replicación del CMV; previene la enfermedad por CMV en pacientes con sida y en receptores de trasplantes, y reduce la gravedad de algunos síndromes por CMV, como retinitis y enfermedades gastrointestinales. La combinación de inmunoglobulina y ganciclovir parece reducir la elevadísima mortalidad de la neumonía por CMV en pacientes con trasplantes de médula ósea de mejor manera que el ganciclovir por sí solo; sin embargo, a diferencia del aciclovir, el ganciclovir tiene cierta toxicidad. El foscarnet, un segundo medicamento aprobado para la terapia de enfermedad por CMV, también resulta eficaz. Sus efectos tóxicos son principalmente renales, mientras que el ganciclovir tiene mayores probabilidades de inhibir la función de la médula ósea. El ganciclovir es fosforilado por la cinasa viral UL97 y actúa como un terminador de cadena cuando es incorporado por la DNA polimerasa del CMV. El valganciclovir, también aprobado para uso como terapéutica para infección por CMV, es un profármaco del ganciclovir y proporciona biodisponibilidad aumentada. El foscarnet inhibe la CMV polimerasa y se usa como un fármaco de segunda línea para el tratamiento de infección por CMV. Un tercer fármaco, el cidofovir, un análogo de nucleótido, está aprobado para la terapia de retinitis, pero su uso se limita a infecciones resistentes a ganciclovir en pacientes con inmunosupresión, debido a nefrotoxicidad.

PREVENCIÓN

El uso de sangre de donadores CMV seronegativos o de sangre tratada para eliminar leucocitos disminuye la propagación de CMV asociado a transfusiones. De manera similar, la enfermedad puede evitarse en pacientes seronegativos trasplantados mediante el uso de órganos provenientes de donadores seronegativos. Las prácticas sexuales seguras que incluyen el uso del condón pueden reducir la transmisión. Aún no hay vacuna disponible.

VIROLOGÍA

El virus de Epstein-Barr (EBV, Epstein-Barr virus) es el agente causal de la mononucleosis infecciosa (IM, infectious mononucleosis), el BL africano y el carcinoma nasofaríngeo (NPC, nasopharyngeal carcinoma) y se asocia con varios linfomas de linfocitos B. El EBV es un herpesvirus γ, y su genoma tiene 172 kbp de longitud. In vivo, el EBV tiene tropismo tanto por linfocitos B como por células epiteliales humanos. In vitro, el EBV sólo puede cultivarse en células B humanas o algunas células B de primate, así como en cultivos epiteliales limitados. En linfocitos B cultivados, el virus establece una infección latente. Por ende, el virus no produce efectos citopáticos o las inclusiones intranucleares características de otras infecciones por herpesvirus. Un porcentaje bajo de células B humanas primarias cultivadas, infectadas por EBV, supera la infección para formar líneas de células linfoblastoides inmortales (LCL, lymphoblastoid cell lines) que pueden crecer permanentemente en cultivo y mantener la infección por EBV. El DNA viral en LCL permanece en una forma extracromosómica, no integrada, y sólo se encuentra muy rara vez en el estado integrado. La replicación lítica se puede encontrar en las LCL inducidas para que se reactiven mediante enlace cruzado del receptor de linfocitos B u otros medios químicos y seguir las cascadas de regulación génica similares a las de otros virus herpes.

Latencia del EBV

Se han descrito varias formas de latencia para el EBV, cada una con un perfil de gen latente distinto. Se han caracterizado tres tipos principales de infección latente, aunque se ha descrito expresión de gen un poco diferente en situaciones específicas. Las LCL apoyan la latencia tipo III, que se caracteriza por la expresión de cuatro antígenos nucleares del EBV (EBNA, EBV nuclear antigens), incluso EBNA-1 que es necesario para mantener el episoma, y dos proteínas de membrana integrales, LMP-1 y LMP-2. También se expresan varios RNA pequeños, incluso los EBER abundantes y los BART que codifican para varios miRNA reguladores. La latencia tipo II, que se encuentra en células NPC, no expresa el rango completo de proteínas EBNA, sino que expresa muchos de los otros genes virales que se encuentran en la latencia tipo III. La latencia tipo I se encuentra en casi todas las células de BL, y tiene expresión de gen más limitada, con expresión de sólo EBNA-1 y se expresan RNA reguladores pequeños.

ENFERMEDAD POR VIRUS DE EPSTEIN-BARR

EPIDEMIOLOGÍA

A nivel mundial, más de 90% de las personas adultas son seropositivas a EBV. En países en vías de desarrollo, la mayoría de los niños se han infectado a la edad de dos años, en tanto que en naciones más desarrolladas la infección por EBV tiende a adquirirse más tarde en la vida, en la infancia tardía o incluso la adolescencia. Cuando la infección primaria por EBV se demora hasta la segunda década de vida o después, se acompaña con síntomas de mononucleosis infecciosa en alrededor de 50% de los casos. Hay dos cepas principales de EBV (tipos 1 y 2), ambas circulan de manera amplia y pueden infectar a un mismo individuo. Por lo general este virus puede cultivarse a partir de la saliva en 10 a 20% de los adultos sanos y se recupera de forma intermitente de la mayoría de los individuos seropositivos. Es de baja contagiosidad y la mayoría de los casos de mononucleosis infecciosa se contrae después de un contacto repetido entre personas susceptibles y aquellas que eliminan el virus de manera asintomática. Las tasas de ataque secundario de mononucleosis infecciosa son bajas (menos de 10%) dado que la mayoría de los contactos en la familia o el hogar ya cuentan con anticuerpos en contra del agente. La mononucleosis infecciosa también se ha propagado a partir de transfusiones sanguíneas; sin embargo, la mayoría de los síndromes de mononucleosis que se asocian con transmisiones se atribuyen al CMV.

PATOGENIA

Aunque de manera inicial el EBV infecta las células epiteliales en el entorno oral, el sello distintivo de la enfermedad por EBV implica la infección subsiguiente de linfocitos B y la activación policlonal de linfocitos B con proliferación benigna. El virus ingresa en los linfocitos B mediante una glucoproteína de envoltura que se une con un receptor superficial CR2 o CD21, que es el receptor para el componente C3d del sistema del complemento; 18 a 24 horas después hay antígenos nucleares de EBV (EBNA) detectables dentro de los núcleos de las células infectadas. La expresión del genoma viral, que codifica al menos dos proteínas virales, se asocia con la inmortalización y proliferación de la célula. Los linfocitos B infectados por el EBV se activan de forma policlonal a fin de producir inmunoglobulina y expresan un antígeno de membrana determinado por linfocitos que es el blanco de las respuestas celulares inmunitarias del hospedador a los linfocitos B infectados por el EBV. Durante la fase aguda de la mononucleosis infecciosa, hasta 20% de los linfocitos B circulantes demuestran antígenos del EBV. Una vez que remite la infección, el EBV puede aislarse sólo a partir de cerca de 1% de tales células.

El EBV se ha asociado con varias enfermedades linfoproliferativas, entre ellas el BL africano y linfomas postrasplante en pacientes que tienen alteraciones inmunitarias. El EBV también se asocia con un tumor epitelial, el NPC. No están claros los factores que hacen oncogénicas a las infecciones por EBV en estos casos, pero algunos de los genes que codifican para latencia tipo III son necesarios para inmortalización de células B, en particular la proteína de membrana latente-1. La distribución de infecciones por EBV en África ha sugerido un cofactor infeccioso, como el paludismo, que puede llevar a más activación de células B infectadas, y permitir la formación de BL. In vivo, se ha mostrado que los linfomas asociados con EBV son de origen tanto monoclonal como policlonal. En el BL, las translocaciones, que comprenden el oncogén c-myc y loci pesados o ligeros de inmunoglobulina, son casi invariables. Estas translocaciones llevan a expresión aumentada de c-myc, y expresión subsiguiente de vías oncogénicas que pueden contribuir a activación de célula B y finalmente a enfermedad maligna. El EBV está presente en muchas formas de NPC y se cree que desempeña una función causal; sin embargo, quizá también sean operativos carcinógenos ambientales y factores genéticos. También parece que cierta alteración de la supervisión inmune está implicada en el desarrollo de la malignidad, ya que los pacientes inmunosuprimidos se encuentran en mayores probabilidades de desarrollar linfomas de linfocitos B asociados con el EBV. Estudios recientes sugieren una asociación entre el EBV y el linfoma de Hodgkin en los adultos jóvenes.

INMUNIDAD

La mononucleosis infecciosa inducida por virus se asocia con anticuerpos circulantes en contra de antígenos virales específicos, así como en contra de antígenos no relacionados que se encuentran en ovejas, caballos y algunos eritrocitos de las reses. Estos últimos, denominados anticuerpos heterófilos, son un grupo de anticuerpos heterogéneos predominantemente IgM que desde hace mucho tiempo se sabe se correlacionan con episodios de mononucleosis infecciosa y que por lo común se utilizan en pruebas diagnósticas para la enfermedad. No tienen una reacción cruzada con los anticuerpos específicos contra el EBV y no existe una correlación adecuada entre el volumen de anticuerpos heterófilos y la gravedad de la enfermedad. La anergia cutánea y la disminución de las respuestas celulares inmunes a mitógenos y antígenos se observan al inicio del curso de la mononucleosis. La linfocitosis “atípica” que se asocia con la mononucleosis infecciosa es el producto del aumento en el número de linfocitos T circulantes, que parecen ser células activadas producidas en respuesta a los linfocitos B infectados por el virus. Con la recuperación de la enfermedad, la linfocitosis atípica se resuelve de manera gradual y las funciones inmunes mediadas por las células retornan a los niveles anteriores a la infección, aunque los linfocitos T de memoria mantienen la capacidad para limitar la proliferación de linfocitos B infectados por EBV. En casos raros, la proliferación inicial de linfocitos B inducida por el EBV no se contiene y se presenta una enfermedad linfoproliferativa por EBV. Este síndrome se observa de manera más común en pacientes inmunocomprometidos que han recibido algún trasplante de órganos.

ASPECTOS CLÍNICOS

MANIFESTACIONES

Mononucleosis infecciosa

La mayoría de las infecciones primarias por el EBV son asintomáticas; sin embargo, las infecciones que ocurren en la segunda década de vida a menudo conducen a mononucleosis infecciosa clínicamente evidente, la cual se caracteriza por fiebre, malestar, faringitis, linfadenitis dolorosa y esplenomegalia; estos síntomas persisten desde días a semanas y tienen una resolución lenta. Las complicaciones como obstrucción laríngea, meningitis, encefalitis, anemia hemolítica, trombocitopenia y ruptura esplénica pueden suceder en 1 a 5% de los pacientes.

Síndrome linfoproliferativo

Los pacientes con inmunodeficiencia primaria o secundaria se encuentran susceptibles a la enfermedad linfoproliferativa inducida por EBV. La incidencia de estos linfomas es de 1 a 2% después de trasplantes renales y de 5 a 9% después de trasplantes de corazón-pulmón. El riesgo es máximo en pacientes que experimentan una infección primaria por el EBV más que su reactivación. Los rasgos más característicos son fiebre persistente, linfadenopatía y hepatoesplenomegalia.

Linfoma de Burkitt

En África subsahariana, el linfoma de Burkitt (BL, Burkitt lymphoma) endémico es la enfermedad maligna más común en niños de corta edad, con una incidencia de ocho a 10 casos por 100 000 personas por año. El BL endémico casi siempre se asocia con EBV. El riesgo es mayor en África ecuatorial, donde hay una incidencia alta de paludismo. El BL endémico comúnmente ocurre a lo largo de la línea de la mandíbula o en la órbita en niños. Se cree que el BL endémico depende de una infección por EBV temprana que produce un fondo común grande de linfocitos B infectados. La infección palúdica puede aumentar más el tamaño de este fondo común y proporcionar un desafío antigénico constante. Ese tipo de estímulo puede aumentar las probabilidades de translocaciones cromosómicas c-myc, que son patognomónicas para este linfoma. Las pruebas de detección serológicas para concentración aumentada de anticuerpos IgA contra VCA y antígenos de EBV tempranos pueden usarse para propósitos de diagnóstico temprano. En Estados Unidos y otros países donde el BL no es endémico, el EBV se vincula con 15–30% de BL esporádico, mientras que las translocaciones de c-myc aún son invariables en todas sus formas.

Otros linfomas asociados con el EBV

• Linfoma de Hodgkin. Se han descrito cuatro subtipos histopatológicos de linfoma de Hodgkin (HL, Hodgkin lymphoma) con una amplia variedad de asociaciones con el EBV. En general, alrededor de 30% de los HL se relaciona con el EBV en Estados Unidos y otros países desarrollados. Un porcentaje mucho mayor de HL se vincula con el EBV en las naciones en desarrollo. En el HL, el EBV se encuentra en las células de Reed-Sternberg, células grandes a menudo multinucleadas que se originan de los linfocitos B.

• Linfoma no Hodgkin. Además, el EBV se asocia con un porcentaje más bajo de otros linfomas de linfocitos B, incluido el linfoma difuso de linfocitos B grandes (DBCL, diffuse large B-cell lymphoma). El EBV también se relaciona con algunos linfomas de linfocitos T.

Carcinoma nasofaríngeo

El carcinoma nasofaríngeo (NPC, nasopharyngeal carcinoma) es endémico en el sur de China, donde es responsable de cerca de 25% de la mortalidad por cáncer. La alta incidencia de carcinoma nasofaríngeo entre el pueblo chino sugiere que existen factores genéticos o ambientales además del EBV que posiblemente también sean relevantes en la patogénesis de la enfermedad.

Pacientes con sida

En pacientes con sida, pueden hallarse varias enfermedades distintas asociadas con el EBV, incluida la leucoplasia vellosa de la lengua, la neumonía linfocítica intersticial (sobre todo en lactantes) y el aumento de la incidencia del linfoma descrito anteriormente. El EBV también se relaciona con trastornos linfoproliferativos postrasplante (PTLD, posttransplant lymphoproliferative disorders).

DIAGNÓSTICO

Normalmente, los análisis de laboratorio de mononucleosis infecciosa por EBV se documentan mediante la demostración de linfocitos atípicos y anticuerpos heterófilos, o mediante hallazgos serológicos EBV-específicos. La exploración hematológica revela un aumento marcado en el conteo de linfocitos o monocitos con más de 10% de linfocitos atípicos, conocidos como células de Downey (figura 14–9). Los linfocitos atípicos, aunque no específicos del EBV, se presentan con el inicio de los síntomas y desaparecen al resolverse la enfermedad. También existe la posibilidad de que se presenten alteraciones en las pruebas de función hepática, y el agrandamiento del hígado y el bazo son hallazgos comunes.

Aun cuando no son específicas para el EBV, las pruebas de anticuerpos heterófilos son las más comúnmente utilizadas para el diagnóstico de la mononucleosis infecciosa. En los equipos (kits) comerciales se utilizan eritrocitos animales en métodos simples de aglutinación en portaobjetos que incorporan absorciones para eliminar los anticuerpos de reacción cruzada que pueden desarrollarse en otras enfermedades, como enfermedad del suero. El anticuerpo heterófilo contra la mononucleosis infecciosa se absorbe por los eritrocitos de oveja, pero no por las células renales del conejillo de Indias. Por lo general, es posible detectar los anticuerpos heterófilos para el final de la primera semana de la enfermedad, pero de manera ocasional demoran su aparición hasta la tercera o cuarta semanas; en ocasiones persisten durante meses.

Cerca de 5 a 15% de los casos de mononucleosis infecciosa inducida por el EBV en adultos y una proporción mucho mayor en niños pequeños y neonatos no logran inducir valores detectables de anticuerpos heterófilos. En estos casos, es factible utilizar las pruebas serológicas específicas para detectar el EBV que se resumen en el cuadro 14–3 a fin de establecer el diagnóstico. El perfil examinado incluye anticuerpos contra VCA, que surgen con rapidez y que persisten de por vida. Los anticuerpos contra EBNA surgen más adelante en la enfermedad (después de cerca de un mes) y también persisten a bajas concentraciones por el resto de la vida; por ende, una concentración elevada de anticuerpos anti-VCA sin valores de anticuerpos anti-EBNA sugiere una infección reciente por el EBV, mientras que la presencia de concentraciones de anticuerpos contra ambos antígenos indica una infección pasada. En teoría, la presencia de anticuerpo IgM anti-VCA es diagnóstica de una infección primaria aguda por EBV, pero es posible que se presenten concentraciones bajas durante la reactivación del EBV y que haya reacciones cruzadas con los antígenos de otros herpesvirus. La persistencia de anticuerpos contra los antígenos tempranos (anti-EA, -D o -R) puede correlacionarse con la enfermedad grave, el NPC (anti-EA-D) o con BL africano (anti-EA-R), pero no es de utilidad para diagnosticar la mononucleosis infecciosa. El aislamiento del EBV a partir de muestras clínicas no resulta práctico, ya que requiere de linfocitos B humanos frescos o de linfocitos fetales obtenidos de sangre de cordón umbilical.

TRATAMIENTO Y PREVENCIÓN

El tratamiento de la mononucleosis infecciosa es primordialmente de apoyo; más de 95% de los pacientes se recupera sin incidente. En un pequeño porcentaje de pacientes es posible que se presente rotura esplénica; se recomienda restringir los deportes de contacto y no levantar cosas pesadas durante la fase aguda de la enfermedad. Se ha mostrado que la replicación lítica del EBV es sensible al aciclovir y que éste puede reducir la replicación del EBV en cultivos hísticos e in vivo. A pesar de esta actividad antiviral, el aciclovir sistémico tiene poco impacto, si es que alguno, sobre la enfermedad clínica. La obstrucción laríngea debe tratarse con corticosteroides, en tanto que la leucoplasia vellosa en pacientes con sida responde al tratamiento con aciclovir. Aún no existe una vacuna aprobada para el EBV y pocas medidas preventivas, además de limitar la transmisión de saliva.

En 1986 se identificó un herpesvirus, ahora denominado herpesvirus humano tipo 6 (HHV-6, human herpesvirus type 6), en cultivos de linfocitos de sangre periférica de pacientes con enfermedades linfoproliferativas. El HHV-6 pertenece a la subfamilia de virus herpes β. El virus tiene semejanza morfológica a otros virus herpes con patrones de replicación similares a los de otros virus herpes. El HHV-6 se replica en el tejido linfoide, en especial en los linfocitos T CD4+, y tiene dos variantes distintas, A y B, que son tan dispares genéticamente que algunos investigadores las consideran especies diferentes.

EPIDEMIOLOGÍA

El HHV-6 es el herpesvirus de propagación más rápida y se excreta en las gargantas de 10% de los bebés para los cinco meses de edad, en 70% para los 12 meses de edad y en 30% de los adultos. Más de 90% de la población presenta el anticuerpo contra este virus para los cinco años de edad.

MANIFESTACIONES

El HHV-6 es el agente etiológico del exantema súbito (roséola) y ambos tipos, A y B, pueden ocasionar enfermedades febriles agudas con convulsiones o erupciones cutáneas o sin ellas. Por lo general, la roséola se presenta en los lactantes entre los seis meses y el año de edad. Durante los primeros seis meses después del nacimiento, los lactantes por lo general están protegidos por la IgG materna. El exantema súbito se caracteriza por fiebre (por lo general de alrededor de 39 °C) durante tres días, seguida por un exantema maculopapular leve que se disemina desde el tronco hacia las extremidades, que empieza durante la defervescencia. El exantema súbito es uno de los seis exantemas de la niñez clásicos.

El HHV-6 también parece reactivarse en receptores de trasplantes. Es posible que contribuya al rechazo de injertos y a enfermedades clínicas como meningoencefalitis, neumonía y supresión de la médula ósea después de su trasplante. El virus se reactiva en otros pacientes inmunocomprometidos, incluyendo aquellos que padecen sida, linfoma y leucemia, pero se desconoce su importancia clínica. Se ha intentado asociar la persistencia de HHV-6 con muchos otros estados morbosos, incluso esclerosis múltiple y síndrome de fatiga crónica. No obstante, debido a la naturaleza ubicua del virus, es difícil evaluar la asociación con enfermedad.

El HHV-6 infecta principalmente a los linfocitos T y establece una infección latente en dichos linfocitos, pero puede activarse a una infección lítica productiva por estimulación mitogénica. Los linfocitos en reposo y los linfocitos de individuos normales inmunes son resistentes a la infección por el HHV-6. In vivo, la replicación del HHV-6 se encuentra controlada por factores mediados por células.

DIAGNÓSTICO

La infección viral primaria se puede documentar mediante la seroconversión. La infección viral activa se puede documentar mediante cultivo, antigenemia o detección del DNA en sangre (por PCR). Debido a que es común la reactivación virémica asintomática, es muy difícil utilizar estas herramientas para identificar el HHV-6 como la causa de síndromes febriles o de otros varios tipos.

TRATAMIENTO

No se ha establecido una terapia definitiva, pero —al igual que el mejor caracterizado herpesvirus β, el CMV— el HHV-6 parece ser susceptible, in vitro, al ganciclovir y al foscarnet. Es menos susceptible al aciclovir, ya que el virus no contiene timidina cinasa.

El aislamiento del herpesvirus humano 7 (HHV-7) se informó por vez primera en 1990. El virus se aisló a partir de los linfocitos T CD4+ activados de un individuo sano. La molécula CD4 parece ser un receptor para la unión del virus. El HHV-7 se relaciona de manera más cercana con el HHV-6 y se encuentra en la subfamilia β. Estudios seroepidemiológicos indican que este virus por lo normal no infecta a los niños sino hasta después de la lactancia, pero que casi 90% de los niños tienen anticuerpos positivos para los tres años de edad. Al igual que el HHV-6, este virus se aísla de manera frecuente a partir de la saliva y el medio probable de trasmisión es el contacto personal cercano. Hay pocas enfermedades asociadas con HHV-7, sin embargo, también puede ser una causa de exantema súbito, pero la relación sólo se ha encontrado en casos infrecuentes. El diagnóstico de infección aguda puede realizarse mediante la demostración de seroconversión. No se ha identificado tratamiento alguno.

Durante la epidemia del sida en la década de 1980–1989, en Estados Unidos, el sarcoma de Kaposi (KS, Kaposi sarcoma) se presentó en 20–30% de los varones homosexuales o bisexuales con sida pero sólo en alrededor del 1% de los hemofílicos con sida; esto llevó a la propuesta de que había otro agente infeccioso asociado con el KS. En 1994, se identificaron secuencias únicas de DNA viral en tumores del KS mediante análisis de hibridación sustractiva. Las secuencias tenían homología con los virus herpes γ y se usaron para clonar el genoma completo de 165 kpb del HHV 8, comúnmente conocido como virus herpes asociado con KS (KSHV, Kaposi Sarcoma associated herpesvirus) o HHV-8. El KSHV se encuentra en el 100% de los tumores del KS.

EPIDEMIOLOGÍA

El KSHV es el HHV menos difundido. En Estados Unidos, 5% o menos de los donantes de sangre saludables son seropositivos. En todo el mundo, la seroprevalencia varía drásticamente. En África Central, donde el KS es endémico, la seroprevalencia de KSHV puede alcanzar 50%. El KS clásico es más común en el sur de Italia, donde la seroprevalencia se aproxima a 25%, mientras que en el norte de Italia, donde el KS es menos común, la seroprevalencia es más cercana a 10%. Como se mencionó, en Estados Unidos, el KS fue común en la comunidad homosexual y bisexual con sida, donde las tasas de seroprevalencia coinciden perfectamente con las tasas de KS a alrededor de 25%, mientras que en hemofílicos con sida las tasas de seroprevalencia fueron similares a las de donantes de sangre saludables. La relación de las tasas de seroprevalencia y la probabilidad de KS fueron cruciales para identificar el KSHV como el agente causal de KS. El KSHV también se asocia con dos enfermedades linfoproliferativas raras: linfoma de efusión primaria, donde el KSHV muestra asociación de casi 100%, y la enfermedad de Castleman multicéntrica (MCD), donde se asocia con 50% de casos relacionados con sida.

Las tasas de KSHV seropositividad se correlacionan con la cantidad de parejas sexuales y en un inicio se pensaba que se transmitía por vía sexual; sin embargo, el virus no fue hallado en secreciones sexuales sino en la saliva. Dado que el virus no es ubicuo como los otros herpesvirus transmitidos por la saliva, no es probable que se transmita fácilmente por besos, y tal vez requiera contacto íntimo más prolongado.

PATOGENIA

El KSHV infecta el epitelio oral y puede pasar hacia la saliva para transmisión. El KSHV también se encuentra en la fracción de células B de mononucleocitos de sangre periférica. En células B, el KSHV está predominantemente en el estado latente, aunque pueden encontrarse antígenos líticos en un porcentaje de las células. En tumores de KS, el KSHV se encuentra en la célula tumoral principal, la célula fusiforme, una célula de origen endotelial. El KSHV se encuentra en todas las células fusiformes en tumores en estadio más tardío. De nuevo, el virus se encuentra predominantemente en el estado latente, aunque 1 a 5% de las células fusiformes apoya antígenos líticos, y probablemente la replicación y la producción de virus. En cultivo, el KSHV llega a infectar muchos tipos de células, donde establece latencia en casi todas las células. De modo similar al tumor de KS, un porcentaje bajo de las células endoteliales infectadas en cultivo también expresa antígenos líticos.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

KS. Cuatro formas de enfermedad

Hay cuatro formas principales de KS: clásico, endémico, iatrogénico y epidémico o asociado con sida. La gravedad de las formas es variable, pero son indistinguibles en el ámbito anatomopatológico. El KSHV se asocia con las cuatro formas.

1. KS clásico. Originalmente descrito durante la década de 1800–1809 por Moriz Kaposi, es un tumor raro, insidioso, que se encuentra principalmente en las extremidades inferiores. Se observa en su mayor parte en varones ancianos de origen Mediterráneo, y se describió también en judíos asquenazí.

2. KS endémico. A mediados del siglo XX, el KS se hizo común en África Central, donde en países como Uganda es el tumor más común reportado en hospitales. Es más agresivo que el KS clásico, y los tumores pueden observarse en posición más alta en las extremidades, y en la cavidad oral y en el torso.

3. KS iatrogénico. El KS también surge en pacientes postransplante, pero por lo general muestra regresión cuando se elimina la inmunosupresión.

4. KS epidémico o asociado con sida. Es la forma de KS más agresiva; los tumores a menudo aparecen en la boca, el torso y la cara, y pueden encontrarse también en órganos internos. Sin tratamiento para HIV puede llevar a la muerte.

Linfoma de efusión primaria (PEL, primary effusion lymphoma). Los PEL generan mortalidad alta, y el KSHV se asocia con casi 100% de esta enfermedad linfoproliferativa de células B de la cavidad pleural. El EBV también está presente en 50 a 70% de los PEL, y suele estar implicado en estos casos. No hay anormalidades genéticas obvias conocidas en PEL.

Enfermedad de Castleman multicéntrica (MCD, Multicentric Castleman disease). La MCD es una enfermedad linfoproliferativa de células B de los ganglios linfáticos, y 50% de la MCD asociada con sida se relaciona con KSHV. Las células infectadas en la MCD tienen un porcentaje mucho más alto de células que expresan antígeno lítico que otros tumores asociados con KSHV.

DIAGNÓSTICO

El diagnóstico para la infección por KSHV en la actualidad no es perfecto. El estudio de inmunofluorescencia con sueros de pacientes infectados es una técnica estándar, pero tiene una sensibilidad de sólo 70 a 90%. Es posible efectuar PCR de mononucleocitos de sangre periférica de pacientes con KS, pero en pacientes seropositivos sin KS, el DNA de KSHV es difícil de detectar.

TRATAMIENTO Y PREVENCIÓN

Varios fármacos contra el virus del herpes inhiben la replicación lítica del KSHV, siendo el foscarnet el más activo seguido del ganciclovir. Existe evidencia de que el tratamiento con ganciclovir está indicado de forma positiva para la MCD porque es una enfermedad más lítica. No se dispone de tratamiento alguno para las células infectadas de forma latente ni de la vacuna.