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Los genomas de los virus del herpes simple 1 y 2 (HSV-1 y HSV-2, respectivamente) tienen aproximadamente 150 kbp de DNA. Si bien son virus distintos desde los puntos de vista epidemiológico y antigénico, sus genomas contienen homología de aproximadamente 50%, lo que hace de ellos los HHV más estrechamente relacionados. Casi todos los genes del HSV-1 tienen homólogos colineales en el HSV-2. El HSV-1 y el HSV-2 comparten muchos antígenos glucoproteína y estructurales, pero las diferencias en la glucoproteína B, entre otras glucoproteínas, les permiten distinguirlos antigénicamente. Los virus también pueden distinguirse mediante valoraciones de PCR.
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HSV-1 y HSV-2 están muy relacionados
El HSV-1 y el HSV-2 pueden diferenciarse en términos epidemiológicos, antigénicos y por homología del DNA
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ENFERMEDAD POR HERPES SIMPLE
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El HSV-1 se asocia más a menudo con enfermedad “por arriba de la cintura” o herpes facial, mientras que el HSV-2 se asocia más frecuentemente con infecciones genitales o infecciones “por debajo de la cintura”; sin embargo, un número creciente de infecciones genitales se produce por HSV-1. Este último se propaga más a menudo mediante contacto directo de tejido mucoso, en especial el área de los labios. Tanto el HSV-1 como el HSV-2 son prevalentes en todo el mundo. No hay vectores animales conocidos para el HSV-1 o el HSV-2. Estudios seroepidemiológicos indican que la prevalencia de anticuerpos contra el HSV varía con la edad y con el estado socioeconómico de la población estudiada. En casi todos los países en desarrollo, hasta 90% de la población tiene anticuerpos contra HSV-1 hacia los 30 años de edad. En Estados Unidos se encuentran anticuerpos contra HSV-1 en 18 a 35% de los niños hacia los cinco años de edad; los porcentajes varían de acuerdo con la población estudiada. En Estados Unidos, la seroprevalencia aumenta a aproximadamente 60 a 70% hacia los 30 años de edad para poblaciones de clase media; sin embargo, el porcentaje es más alto entre grupos socioeconómicos con menos recursos. La detección de anticuerpos contra HSV-2 antes de la pubertad es menos común. El principal modo de propagación es transmisión sexual directa. Alrededor de 15 a 30% de los adultos que tienen actividad sexual en países industrializados occidentales tiene anticuerpos contra HSV-2, y las tasas de seropositividad muestran correlación positiva con el número de parejas sexuales. El virus se puede aislar a partir del cuello de la matriz y de la uretra de cerca de 5 a 12% de los adultos que acuden a las clínicas de enfermedades de transmisión sexual; muchos de estos pacientes son asintomáticos o presentan lesiones pequeñas que se pasan por alto en la piel del pene o de la vulva. La eliminación asintomática explica la transmisión a partir de una pareja que no tiene lesiones genitales activas y, con frecuencia, sin antecedentes de herpes genital. El herpes genital no es una enfermedad de notificación obligatoria en Estados Unidos, pero se estima que se presentan más de un millón de casos nuevos por año.
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✺ El HSV-1 es altamente prevalente en la población
✺ El HSV-2 se asocia con actividad sexual
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No hay vectores animales conocidos para el HSV-1 o el HSV-2
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Tanto el HSV-1 como el HSV-2 inicialmente infectan y se replican en las células mucoepiteliales e inician algún tipo de infección lítica o productiva para después establecer una infección latente en las neuronas (células de los ganglios sensoriales). Los cambios patológicos durante las infecciones agudas consisten en el desarrollo de células gigantes multinucleadas (figura 14–3), degeneración vacuolar de las células epiteliales, necrosis focal, cuerpos de inclusión intranuclear eosinofílicos y una respuesta inflamatoria que se caracteriza por una infiltración inicial de neutrófilos polimorfonucleares (PMN) y una infiltración subsiguiente de células mononucleares. Después, el virus se propaga hacia las neuronas sensoriales locales, y viaja en dirección retrógrada a los ganglios sensoriales que inervan el sitio de infección. En el caso del herpes facial, el virus infecta neuronas en los ganglios del trigémino, y en el caso del herpes genital, los ganglios de la raíz dorsal o sacros. La latencia se establece en las neuronas ganglionares. Puede ocurrir una ronda de replicación en los ganglios, pero no es necesaria para el establecimiento de latencia.
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La replicación lítica en el sitio de infección produce inflamación y células gigantes
El virus puede infectar y diseminarse hacia neuronas, y se establece una latencia en los ganglios sensoriales
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En humanos se ha demostrado infección latente por HSV-1 en los ganglios de los nervios trigémino, cervical superior y vagal, y ocasionalmente en los ganglios de la raíz nerviosa sensorial dorsal S2-S3. Se ha demostrado infección latente por HSV-2 en la región sacra (S2-S3). La infección latente por HVS en las neuronas, no da lugar a la muerte de la célula. Hay múltiples genomas virales en una forma extracromosómica circular en el núcleo, y ocurre transcripción de sólo una pequeña porción del genoma viral, limitado a un transcrito viral único, el transcrito asociado con latencia (LAT, latency associated transcript), que codifica para varios miRNA que sirven como RNA reguladores que pueden alterar la expresión de gen de la célula hospedero sin expresar proteínas extrañas. Dado que la latencia se establece en neuronas que no se están dividiendo, el HSV no codifica para funciones directas para mantener el episoma viral. La infección latente no requiere síntesis de polipéptidos virales tempranos o tardíos y, por ende, los fármacos antivirales dirigidos a las enzimas timidina cinasa o a la DNA polimerasa viral no erradican el virus en su estado latente.
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✺ El genoma de HSV existe como episoma durante la latencia
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No existen fármacos para el tratamiento de las infecciones latentes por herpesvirus
En la infección latente no se sintetizan polipéptidos virales tempranos o tardíos
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Un subgrupo de pacientes muestra enfermedad clínica manifiesta por reactivación del virus; esto puede ocurrir durante toda la vida del hospedero. No obstante, en personas sin enfermedad clínica evidente, el virus también llega a reactivarse y propagarse por medio de diseminación subclínica. Se desconocen los mecanismos por los cuales la infección latente es reactivada. Los factores precipitantes que se sabe que inician la reactivación de HSV y enfermedad clínica subsiguiente comprenden exposición a la luz ultravioleta, luz solar, fiebre, excitación, estrés emocional y traumatismo (p. ej., intubación oral). Sin embargo, está claro que la reactivación y la diseminación viral entre episodios de enfermedad manifiestos es común, y puede explicar en parte la propagación del virus. En el momento de la reactivación, el virus inicia una replicación lítica y partículas virales viajan por los axones neuronales, más a menudo a un lugar cerca del sitio de infección inicial. Después hay infección del epitelio, y conduce a propagación y ulceración localizadas en un subgrupo de reactivaciones.
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✺ La reactivación puede ser inducida por exposición a la luz solar, fiebre, traumatismo o estrés
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Sólo un subgrupo de pacientes infectados muestra enfermedad clínica manifiesta
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Los factores del hospedador tienen un efecto importante sobre las manifestaciones clínicas de la infección por el HSV. Muchos episodios de infección por HSV son asintomáticos o levemente sintomáticos. Los episodios sintomáticos clínicos iniciales de la enfermedad a menudo son más graves que los episodios recurrentes, probablemente a causa de la presencia de anticuerpos anti-HSV y linfocitos inmunes en personas con infecciones recurrentes. La infección anterior con HSV-1 puede ofrecer cierto grado de protección en contra o limitar la duración de los síntomas y lesiones de una infección subsiguiente por HSV-2 a causa de cierto grado de protección cruzada, como ocurre en infecciones duales.
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Las respuestas inmunes tanto celulares como humorales son importantes para la inmunidad contra el HSV. Los anticuerpos neutralizantes dirigidos en contra de las glucoproteínas de la envoltura del HSV parecen ser importantes en la prevención de una reinfección exógena. La citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC, antibody-dependent cellular cytotoxicity) puede tener importancia en la limitación de la transmisión inicial del HSV. Para la segunda semana después de la infección es posible detectar los linfocitos T citotóxicos, que tienen la capacidad de destruir las células infectadas por el HSV antes de que se complete el ciclo de replicación. Por el contrario, en el caso de pacientes inmunosuprimidos, en especial aquellos con una depresión de la inmunidad mediada por células, la reactivación del HSV puede asociarse con una excreción viral prolongada y con la persistencia de las lesiones, así como con más lesiones diseminadas. Durante la latencia, el HSV-1 y el HSV-2 no expresan proteínas virales y, así, están ocultos con eficacia del sistema inmunitario. Este último sistema está implicado en mantener controlada la latencia puesto que la inmunosupresión da pie a reactivación más común. Es posible que el virus inicie la reactivación más a menudo de lo que se creía, y que el sistema inmunitario adaptativo desactive esas células una vez que se reactivan.
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✺ La ADCC puede limitar la extensión inicial del HSV; los linfocitos T citotóxicos destruyen a las células infectadas por el HSV
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La reactivación es controlada por el sistema inmunitario adaptativo
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El HSV expresa varios genes que han evolucionado para inhibir la inmunidad innata y adaptativa. Hay varios genes capaces de inhibir las vías del interferón en diferentes etapas. El HSV-1 también codifica para una proteína IE que bloquea la carga de péptido sobre MHC-I, y evita que el complejo llegue a la superficie celular. Además, el HSV inhibe la apoptosis durante las fases tanto latente como lítica.
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El HSV codifica para inhibidores de la inmunidad innata y adaptativa
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La infección por HSV-1 se asocia más a menudo con enfermedad facial, aunque causa un número creciente de infecciones genitales. De manera característica, consiste en lesiones vesiculares solas o agrupadas que se vuelven pustulares y que se unen para formar ulceraciones sencillas o múltiples. En las superficies secas, estas úlceras forman costra antes de sanar; en las superficies mucosas se epitelizan de manera directa. El HSV se puede aislar a partir de casi todas las lesiones ulcerativas, pero el volumen del virus desciende a medida que las lesiones evolucionan. Por lo general, las infecciones afectan al ectodermo (piel, boca, conjuntiva y sistema nervioso).
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✺ Las lesiones vesiculares se vuelven pustulares y después se ulceran
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A menudo, la infección primaria por HSV-1 es asintomática. En casos en que es sintomática, de manera típica en niños, aparece con mayor frecuencia como una gingivoestomatitis, con fiebre y lesiones ulcerativas que afectan a la mucosa bucal, la lengua, las encías y la faringe. Las lesiones son dolorosas y la enfermedad aguda suele tener una duración de entre 5 y 12 días. Durante esta infección inicial, el HSV se propaga en las neuronas sensoriales, y queda latente dentro de neuronas en los ganglios del trigémino, los ganglios que inervan las áreas oral y nasal.
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A menudo, las infecciones primarias son asintomáticas
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Por lo general, las lesiones reaparecen en un área específica del labio y de la piel inmediatamente adyacente; estas lesiones se denominan mucocutáneas y con frecuencia se conocen como “fuegos” o “ampollas febriles” (figura 14–4). Debido a que la reactivación por lo normal procede de una sola fuente latente, es común que estas lesiones sean unilaterales. Su recurrencia puede señalarse a través de un hormigueo o ardor premonitorio sobre el área. Las quejas sistémicas son inusuales y los episodios suelen durar alrededor de siete días. Debe señalarse que el HSV puede reactivarse y excretarse a través de la saliva sin presencia de lesiones mucosas evidentes. El HSV se ha aislado de saliva en 5 a 8% de los niños y en 1 a 2% de los adultos asintomáticos en el momento.
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✺ Los fuegos recurrentes suelen ser unilaterales
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Virus en la saliva con reactivación asintomática
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En raras ocasiones el HSV infecta el área de los dedos o uñas; esta infección, denominada panadizo herpético, es el resultado de la inoculación de secreciones infectadas a través de alguna pequeña cortada en la piel o heridas por agujas. Se desarrollan lesiones vesiculares dolorosas que forman pústulas en los dedos; a menudo se les confunde con una infección bacteriana y, por ende, se les da un tratamiento inadecuado.
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El panadizo herpético imita una paroniquia bacteriana
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La infección ocular por HSV es una de las causas más comunes de daño corneal y ceguera en el mundo desarrollado. Por lo general, las infecciones afectan a la conjuntiva y la córnea y se producen ulceraciones dendríticas características. Con la recurrencia de la enfermedad, es posible que se presente un compromiso más profundo con cicatrización corneal. En ocasiones se extiende a las estructuras más profundas del ojo, en especial cuando se utilizan esteroides tópicos.
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✺ Las infecciones herpéticas de la córnea y la conjuntiva pueden ocasionar ceguera
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Es poco común, aunque ocurre, que una infección por HSV-1 ocasione encefalitis. La mayoría de los casos se presenta en adultos con altos niveles de anticuerpos anti-HSV-1, lo que sugiere una reactivación del virus latente en la raíz ganglionar del nervio trigémino y extensión de la infección productiva (lítica) hacia el área temporoparietal del cerebro. Una infección primaria por HSV con una diseminación neurotrópica del virus de los sitios periféricos por el bulbo olfatorio hacia el cerebro también puede ocasionar una infección parenquimatosa del cerebro. De manera característica, la encefalitis por HSV afecta a uno de los lóbulos temporales, lo que conduce a signos neurológicos focales y a edema cerebral. De no tratarse, la tasa de mortalidad es de un 70%. En un sentido clínico, la enfermedad puede asemejarse a un absceso o tumor cerebral o a una hemorragia intracerebral. Un rápido diagnóstico por medio de reacción en cadena de la polimerasa (PCR, polymerase chain reaction) del líquido cefalorraquídeo (CSF, cerebrospinal fluid) ha reemplazado a la biopsia cerebral como prueba diagnóstica. El aciclovir intravenoso puede reducir la morbilidad y mortalidad de la patología, en especial si se inicia de manera puntual. Hay un pequeño número de mutaciones genéticas familiares que llevan a incremento de la encefalitis por herpes; estas mutaciones parecen encontrarse en genes involucrados en respuestas inmunitarias innatas específicas.
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✺ La encefalitis por HSV típicamente se localiza al lóbulo temporal y genera mortalidad alta en ausencia de tratamiento
El diagnóstico rápido mediante PCR del CSF permite el uso de terapia antiviral
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El herpes genital es una importante enfermedad de transmisión sexual. Tanto el HSV-1 como el HSV-2 pueden ocasionar patologías genitales y los síntomas y signos de la infección aguda son similares para ambos virus; 70% de los primeros episodios de infección genital por HSV en Estados Unidos son ocasionados por el HSV-2, y la enfermedad genital por HSV-2 también tiene mayores probabilidades de recidivas que la infección genital por HSV-1. Un 90% de los pacientes anticuerpo-positivos para HSV-2 nunca han padecido un episodio clínicamente evidente de HSV genital. En muchas instancias, el primer episodio clínico se presenta años después de la infección primaria.
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✺ El HSV-2 se asocia con infecciones genitales
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La infección por HSV-2 a menudo no se observa sino hasta pasado algún tiempo
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Infección primaria de herpes genital
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Para los individuos que desarrollan una patología clínicamente evidente de HSV genital primario, el periodo de incubación inicia desde el contacto sexual hasta la presentación de lesiones es de cinco días. Las lesiones se inician como pequeñas pápulas eritematosas que pronto forman vesículas y después pústulas (figura 14–5). Después de tres a cinco días, las lesiones vesiculopustulares se rompen y forman ulceraciones fusionadas dolorosas que a la larga se secan; algunas forman costra y sanan sin dejar cicatrices. En el caso de la enfermedad primaria, las lesiones genitales suelen ser múltiples (media 20), bilaterales y generalizadas. La uretra y el cuello de la matriz también se infectan con frecuencia, con ulceraciones separadas o fusionadas en el orificio cervical externo. Por lo general se exhibe inflamación y sensibilidad de los ganglios linfáticos inguinales, lo que puede persistir semanas a meses. Cerca de un tercio de los pacientes presentan síntomas sistémicos como fiebre, malestar y mialgia, y cerca de 1% desarrolla meningitis aséptica con rigidez de nuca y cefalea extrema. Los primeros episodios de la enfermedad duran, en promedio, 12 días.
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✺ Múltiples lesiones vesiculopustulares dolorosas
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Llegan a observarse síntomas sistémicos y adenopatía
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Infección herpética genital recurrente
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En contraste con la infección primaria, el herpes genital recurrente es una enfermedad de duración más corta, normalmente localizada en la región genital y sin síntomas sistémicos. Un síntoma común es parestesias prodrómicas en el perineo, genitales o glúteos que se presentan de 12 a 24 horas antes de la aparición de las lesiones. El herpes genital recurrente por lo normal se manifiesta con lesiones vesiculares agrupadas en la región genital externa. Los síntomas locales, como dolor y prurito son leves y con una duración de 4 a 5 días, mientras que las lesiones a menudo persisten entre 2 y 5 días.
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Parestesias prodrómicas y de corta duración
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Al menos 80% de los pacientes con HSV-2 genital primario sintomático desarrollarán episodios recurrentes de herpes genital en un periodo no mayor a los 12 meses. En pacientes que presentan lesiones recurrentes, la mediana del número de recurrencias es de 4 a 5 por año. No se presentan a intervalos regulares y algunos pacientes experimentan una sucesión de ataques mensuales seguidos de un periodo de quiescencia. Al paso del tiempo, el número de recidivas disminuye a una mediana de una y media a una recurrencia por año. La mayoría de las recidivas son el resultado de la reactivación del virus a partir de las raíces ganglionares dorsales. Las infecciones recurrentes debidas a reinfección por una cepa diferente de HSV-2 son en extremo raras. La diseminación viral recurrente desde el tracto genital a menudo ocurre sin enfermedad evidente en clínica.
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Los episodios recurrentes son comunes; pueden implicar eliminación viral sin lesiones
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A menudo el herpes neonatal es el resultado de la transmisión del virus durante el parto a causa de las secreciones genitales infectadas de la madre. La infección intrauterina, aunque posible, es poco común. En la mayoría de los casos, el herpes neonatal grave se asocia con la infección primaria de una mujer seronegativa en o cerca del momento del parto; esto provoca una exposición viral intensa del lactante seronegativo al pasar por el conducto uterino. La incidencia de infección neonatal sintomática por virus del herpes simple varía en gran manera entre poblaciones, pero se estima entre 1 por cada 6 000 y 1 por cada 20 000 partos vivos en Estados Unidos. Debido a que la respuesta inmunitaria normal se encuentra ausente en un neonato nacido de una madre con una infección primaria reciente, la infección neonatal por HSV es una enfermedad extremadamente grave con una tasa de mortalidad general de 60% y las secuelas neurológicas son elevadas para aquellos que sobreviven. Las manifestaciones varían, algunos lactantes muestran lesiones vesiculares diseminadas con compromiso amplio de órganos internos y necrosis del hígado y glándulas suprarrenales; otros únicamente presentan afectación del sistema nervioso central, con letargo y convulsiones.
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La infección primaria de la madre en etapas tardías del embarazo es la causa más común
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✺ Por lo general se transmite durante el parto y, si se propaga, conlleva una mortalidad alta
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Los virus del HSV se cultivan en líneas celulares inoculadas con secreciones o lesiones infectadas. Normalmente es posible demostrar los efectos citopáticos del HSV 24 a 48 horas después de la inoculación del cultivo. Los aislados de HSV-1 y HSV-2 se distinguen mediante la tinción de las células infectadas con anticuerpos monoclonales tipoespecíficos para ambos virus. Un frotis directo preparado de la base de una lesión sospechada y teñido ya sea con el método Giemsa o Papanicolaou quizá muestre inclusiones intranucleares o células gigantes multinucleadas típicas del herpes (prueba de Tzanck), pero este método es menos sensible que el cultivo viral y no es específico, y se aprecian cambios similares en las células infectadas por VZV. Los inmunoensayos enzimáticos y las pruebas de inmunofluorescencia son evaluaciones rápidas y relativamente sensibles para la detección directa del antígeno herpético en las lesiones. Aunque las versiones iniciales de estos análisis no culturales carecían de sensibilidad, los procedimientos más recientes presentan correlaciones con los cultivos que se acercan a 90%. No debe utilizarse la serología para el diagnóstico de infecciones activas por HSV, como las que afectan los sistemas genital o nervioso central; a menudo, no hay cambios en el título de anticuerpos cuando sucede una reactivación. La serología puede ser de utilidad para detectar a los pacientes con infecciones asintomáticas por HSV-2. La mejor manera para diagnosticar una encefalitis por HSV es realizar una PCR con CSF y sangre.
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✺ El virus puede aislarse a partir de lesiones y hacerse crecer en cultivo de células
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El HSV-1 y el HSV-2 se distinguen mediante anticuerpos monoclonales específicos para tipo
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✺ La PCR del CSF se usa para el diagnóstico de encefalitis por herpes
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Se han desarrollado varios fármacos antivirales que inhiben el HSV. El que más se utiliza es el análogo nucleósido aciclovir, que se convierte por medio de una enzima viral (timidina cinasa) a una forma monofosfato y, luego, mediante enzimas celulares, a la forma trifosfato. Después, la forma trifosfato se incorpora, por medio de la polimerasa viral, al genoma viral que se está replicando, lo cual conduce a la terminación de la cadena debido a la falta de un grupo hidroxilo sobre el cual construir. El aciclovir reduce de modo notable la duración de la infección primaria y tiene un efecto menor pero definido sobre las infecciones mucocutáneas recurrentes por HSV. Si se toma a diario, se ha demostrado que suprime las recurrencias del HSV genital y bucolabial. En su forma intravenosa, es efectivo para reducir la mortalidad de la encefalitis por HSV y del herpes neonatal. Se ha recuperado HSV resistente al aciclovir a partir de pacientes inmunocomprometidos con lesiones persistentes, en especial de aquellos con síndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida). El foscarnet es activo en contra del HSV resistente al aciclovir.
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El aciclovir intravenoso es efectivo en la encefalitis por HSV y en la enfermedad neonatal
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La Food and Drug Administration (FDA) de Estados Unidos ha aprobado tanto al valaciclovir como al famciclovir para el tratamiento de HSV genital recurrente. El valaciclovir es un profármaco oral del aciclovir con una mejor biodisponibilidad que el aciclovir (54% en comparación con 15 a 20%). Se convierte con rapidez a aciclovir y, en cada característica a excepción de su absorción, es idéntico al compuesto original. El valaciclovir no es más eficaz que el aciclovir, pero se puede administrar en dosis más pequeñas y con menor frecuencia (500 mg dos veces por día). El famciclovir es el profármaco de otro análogo nucleósido de la guanosina, el penciclovir; la biodisponibilidad del famciclovir también es alta (77%). Después de su conversión, el penciclovir debe fosforilarse, al igual que el aciclovir. El penciclovir tiene una vida media hística mucho más larga que el aciclovir y se puede administrar incluso a una dosis de 125 mg, dos veces al día, para el tratamiento de HSV genital recurrente. En la actualidad, el valaciclovir y el famciclovir también se han aprobado para la supresión crónica del HSV genital recurrente. En un estudio a largo plazo se mostró que la administración diaria de valaciclovir disminuye la propagación entre parejas discordantes.
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✺ El aciclovir o sus profármacos pueden reducir la duración de la enfermedad aguda o recurrente
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El valaciclovir diario puede disminuir la propagación del HSV-2 entre parejas
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Evitar el contacto con individuos que presentan lesiones reduce el riesgo de contagio; sin embargo, el virus puede excretarse de manera asintomática y transmitirse a través de la saliva, la uretra y el cuello de la matriz por individuos sin lesiones evidentes. Las prácticas sexuales seguras deberían reducir la transmisión. Se ha mostrado que el aciclovir reduce la eliminación asintomática y la transmisión del herpes genital, en especial de varones a mujeres. Debido a las elevadas tasas de morbilidad y mortalidad de la infección neonatal, se debe prestar especial atención a la prevención de la transmisión durante el parto. En caso de que haya lesiones activas de HSV en los tejidos maternos, es factible practicar una cesárea para minimizar el contacto del lactante con las secreciones genitales infectadas maternas, pero es posible que el parto por cesárea no sea efectivo si la ruptura de membranas precede el parto por más de varias horas. La evitación del canal del parto es en particular importante si la madre tiene una infección primaria por HSV en etapas tardías del embarazo. En la actualidad no se dispone de vacuna contra el HSV aunque varias se han estado estudiando durante años.
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Llevar a cabo un parto por cesárea es una opción para evitar la infección neonatal