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Los rotavirus intestinales humanos se descubrieron por primera vez en 1973 por medio de examen con microscopio electrónico de muestras de biopsia duodenal de lactantes con diarrea (figura 15–2). Desde entonces, se les ha encontrado en todo el mundo y se cree que explican de 40 a 60% de los casos de gastroenteritis aguda que ocurre durante los meses más fríos en lactantes y niños menores de cinco años de edad, con la enfermedad más grave en las edades de 3 a 35 meses. En todo el mundo, más de 528 000 fallecimientos de niños menores de cinco años en el año 2000 se atribuyeron a infecciones por rotavirus, principalmente en África Subsahariana, Asia Meridional y Asia Sudoriental, que se redujo a 215 000 en el 2013. Cuatro países, incluidos India, Nigeria, Pakistán y República Democrática del Congo, representaron 49% de las muertes relacionadas con el rotavirus en menores de cinco años de edad en el 2013, con 22% tan solo en la India. En Estados Unidos, se informaron más de 400 000 visitas al médico, 200 000 visitas a los servicios de urgencias, 50 000 a 70 000 hospitalizaciones y 20 a 60 muertes antes de que se introdujera la vacuna contra el rotavirus en 2006. Ahora estos decesos en Estados Unidos son más bien poco frecuentes; la tasa de morbilidad anual se ha reducido de manera drástica. Antes de la introducción de vacunas contra rotavirus en 2006, la mayoría de los niños en Estados Unidos quedaba infectada antes de los cinco años de edad. El uso sistemático de la vacuna contra rotavirus en lactantes ha reducido de manera significativa la infección por rotavirus en Estados Unidos; estos virus se han detectado en contenido intestinal y en tejidos del tracto gastrointestinal superior.
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✺ Es la causa más común de gastroenteritis invernal en niños menores de cinco años de edad y de la enfermedad diarreica grave entre los 3 y los 35 meses de edad
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Los rotavirus pertenecen a la familia Reoviridae. El genoma de los rotavirus es singular en el sentido de que tienen 11 segmentos de RNA de doble cadena. Los 11 segmentos del genoma codifican para seis proteínas estructurales (VP1 a VP4, y VP6 y VP7) y seis proteínas no estructurales (NSP1 a NSP6) (figura 15–3A). Hay tres tipos de partículas de virus, entre ellas de tres capas (previamente llamadas de doble cáscara o cubierta), de doble capa (previamente llamadas de cáscara o cubierta única) y de una sola capa (cápsides vacías, que por lo general carecen de genomas) (figuras 15–1A, 15–2). La partícula de virus completa de rotavirus es un virus en forma de rueda, y el nombre se deriva del latín rota (“rueda”) debido a la cápside externa, que semeja una rueda fija mediante rayos cortos a la cápside interna y el centro (figuras 15–1, 15–2 y 15–3A). Once segmentos de genoma RNA de doble cadena están empacados en una cápside icosaédrica, lo que conforma las partículas esféricas de 65 a 75 nm de diámetro (también se han descrito formas más pequeñas) (figura 15–3B–D). La partícula de virus tiene una RNA polimerasa dependiente de RNA asociada con virión, y una cápside externa de doble cáscara o cubierta; dos segmentos codifican para proteínas de la cápside externa (VP4 o P y VP7 o G), que son blancos para anticuerpos neutralizantes. Las principales proteínas de la cápside externa son VP4 y VP7. VP4 desempeña varias funciones, entre ellas proteína de fijación viral, mientras que VP7 es un antígeno específico para tipo, y facilita la fijación y la entrada virales.
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Virus esféricos con cápside desnudos en forma de rueda
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✺ Once segmentos del genoma RNA de doble cadena se replican en el citoplasma
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Los rotavirus se clasifican en siete grupos, A a G, con base en la proteína de la cápside interna, VP6. Las infecciones en humanos se originan predominantemente por el grupo A, y menos a menudo por el grupo B o C. Con base en antígenos específicos para tipo VP4 y VP7 sobre la cápside externa, se han designado serotipos G (VP7 es una glucoproteína) y P (VP4 es sensible a proteasa). Cinco serotipos (G1, G2, G3, G4 y G9) tienen gran importancia epidemiológica porque representan más de 90% de los serotipos detectados en todo el mundo. El serotipo G1 conforma más del 75% de los aislamientos. La cápside exterior se fragmenta con proteólisis dentro del tracto gastrointestinal para generar una partícula subviral infecciosa intermedia (ISVP, intermediate infectious subviral particle), que activa el virus para la infección. Los rotavirus se pueden replicar en el laboratorio dentro del citoplasma de células cultivadas infectadas en el laboratorio y se ha logrado la propagación exitosa in vitro de las cepas humanas en linajes celulares.
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✺ Cápside externa de doble cáscara o cubierta (de tres capas)
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Los rotavirus del grupo A infectan predominantemente a humanos
Cinco tipos antigénicos (serotipos) con base en las proteínas de la cápside VP4 y VP7 se detectan en todo el mundo
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La replicación de los rotavirus se describe en la figura 15–4. Los rotavirus se transmiten por la vía fecal-oral, y la partícula de virus es parcialmente digerida en el tracto gastrointestinal, y activada por división por proteasa que da por resultado la pérdida de VP7 y división de VP4 para generar ISVP. El VP4 se une a glucoproteínas que contienen ácido siálico sobre células epiteliales, y el ISVP penetra en las células blanco. La generación de la ISVP es necesaria para la infección por rotavirus porque la partícula viral con doble capa, después de ingresar a las células a través de endocitosis mediada por el receptor, es incapaz de establecer la infección debido a que se degrada. Luego del ingreso de la ISVP, el núcleo viral que contiene los genomas RNA de doble cadena y la RNA polimerasa dependiente de RNA se libera parcialmente dentro del citoplasma. Los rotavirus emplean una estrategia de RNA negativo para la transcripción y replicación. La RNA polimerasa dependiente de RNA dirige la síntesis de los mRNA inicial y final, seguida de replicación del genoma mediante el uso de la hebra negativa del RNA del genoma doble cadena (hebra). Las proteínas iniciales que se producen se requieren para la replicación del virus, en tanto que las proteínas finales son principalmente estructurales. El rotavirus se ensambla por asociación de su núcleo con una proteína no estructural (NS28, producto de NSP4) y al adquirir VP7 y una membrana al momento de la gemación dentro del retículo endoplásmico (ER); por último, el virus abandona su membrana en el ER y se libera al ocurrir la lisis celular.
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La transmisión es vía fecal-oral
El ISPV es infeccioso, y no el virión entero
VP4 se une a glucoproteína-ácido siálico sobre células epiteliales
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✺ La RNA polimerasa dependiente de RNA dirige la síntesis de mRNA y del RNA genómico utilizando la hebra RNA negativa del genoma RNA de doble cadena
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El ensamblaje de los virus ocurre en el retículo endoplásmico
La liberación de virus en el momento de lisis celular después de pérdida de la membrana
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¿Por qué el rotavirus contiene 11 segmentos de RNA?
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Los rotavirus de origen animal también son muy frecuentes y producen enfermedades gastrointestinales agudas en una diversidad de especies. Los animales muy jóvenes, como becerros, ratones lactantes, lechones y aves de corral, son particularmente susceptibles. A menudo, los rotavirus animales se replican en cultivos celulares y la infección entre especies se ha logrado de manera experimental; sin embargo, no existe evidencia de que ocurra este tipo de contagio entre especies dentro de la naturaleza (p. ej., no se sabe de rotavirus animales que afecten a los humanos y viceversa).
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Los rotavirus animales producen diarrea, pero el contagio entre especies no está demostrado en la Naturaleza
El reordenamiento de los 11 segmentos de RNA ocurre con facilidad
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Una característica única de los rotavirus es la facilidad con la que los 11 segmentos de RNA pueden pasar por un reordenamiento. Esto ha permitido el desarrollo de vacunas con virus vivos que combinan los genes de rotavirus animales de fácil cultivo con genes de rotavirus humanos que codifican proteínas de cápside específicas del serotipo.
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Las vacunas con virus vivos pueden incorporar genes de virus animales
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Piense ➱ Aplique 15–1. El rotavirus tiene 11 segmentos de RNA, por lo que puede seguir la regla monocistrónica de una proteína de RNA.
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INFECCIÓN POR ROTAVIRUS HUMANOS
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Los brotes de infección por rotavirus eran frecuentes en la era anterior a la vacuna, en particular durante los meses más fríos, entre lactantes y niños menores de cinco años de edad, aunque la incidencia de enfermedad clínica fue más alta entre los 3 y los 35 meses de edad. Los niños mayores y los adultos también llegan a verse afectados, pero las tasas de incidencia suelen ser mucho más bajas y la enfermedad es más leve. También se han reconocido brotes entre pacientes de edad avanzada institucionalizados.
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✺ Afecta principalmente a lactantes y niños durante los meses más fríos
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Aunque los recién nacidos se infectan con facilidad con este virus, a menudo dichas infecciones producen pocos o ningún síntoma clínico. Este dato se ilustra en las tasas de infección de 32 a 49% informadas en algunas guarderías para neonatales, pero ha habido tasas de sólo 8 a 28% de enfermedad leve en lactantes. Es poco claro si esta resistencia transitoria a la enfermedad es resultado de factores de maduración del hospedador o de inmunidad proporcionada de manera transplacentaria. Los estudios seroepidemiológicos son útiles para demostrar la generalización de los virus y permiten explicar las tasas de ataque específicas de la edad. Para los cinco años de edad, casi todos los individuos tienen anticuerpos humorales, lo cual sugiere una elevada tasa de infección viral en los primeros años de vida.
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La mayoría de los niños mayores y adultos son inmunes
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Los rotavirus parecen localizarse principalmente en el duodeno y yeyuno proximal; causan destrucción de las células epiteliales vellosas con despunte (acortamiento) de las vellosidades e infiltrados variables, casi siempre leves, de células inflamatorias mononucleares y de unas cuantas células polimorfonucleares dentro de las vellosidades. No afectan la mucosa gástrica y del colon; sin embargo, por razones que se desconocen, se presenta una demora notable en el tiempo del vaciado gástrico. Los principales efectos fisiopatológicos son una disminución en la superficie de absorción en el intestino delgado y reducción en la producción de enzimas del borde en cepillo, como las disacaridasas. El resultado neto es un estado transitorio de malabsorción, con manejo defectuoso de grasas y azúcares. Quizá se requieran hasta 3 a 8 semanas para restaurar la integridad histológica y funcional normal de la mucosa dañada. Aunque todavía se desconoce el producto específico del gen asociado con la virulencia, ciertas evidencias sugieren que una proteína no estructural, la NSP4, quizá se comporte como enterotoxina, de manera similar a la enterotoxina termolábil de Escherichia coli y la toxina del cólera. Esto podría explicar también el exceso de líquido y secreción de electrólitos en la fase aguda de la enfermedad. En general, la excreción viral dura de 2–12 días, aunque llega a prolongarse en gran medida en pacientes desnutridos o inmunodeficientes con síntomas persistentes.
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✺ El rotavirus destruye las células vellosas del yeyuno y duodeno
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Se reduce la superficie de absorción
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✺ También están presentes efectos similares a los de las enterotoxinas
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¿Por qué la infección por rotavirus causa malabsorción en los niños infectados?
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Piense ➱ Aplique 15–2. El rotavirus daña las células de las vellosidades, lo que reduce el espacio de absorción en el intestino, lo cual origina una malabsorción transitoria.
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La infección por rotavirus responde con la producción de anticuerpos humorales específicos del tipo que probablemente no dura toda la vida después de la primera infección. La recuperación de la primera infección proporciona 38% de protección contra la infección, 77% de protección contra la diarrea y 87% de protección contra la diarrea grave. Las infecciones posteriores generan inmunidad a largo plazo. Además, los anticuerpos IgA secretores de tipo específico se producen en el intestino y su presencia parece correlacionarse mejor con la inmunidad a la reinfección. Además, los anticuerpos secretorios tipoespecíficos de IgA se producen en las vías intestinales y su presencia parece correlacionarse mejor con la inmunidad a la reinfección. El amamantamiento también parece tener una función protectora contra la enfermedad por rotavirus en lactantes pequeños. Los anticuerpos secretorios de IgA contra los rotavirus aparecen en el calostro y continúan secretándose en la leche materna durante varios meses después del parto. También se ha mostrado que la glucoproteína mucina de la leche materna humana se enlaza con los rotavirus, inhibiendo su replicación in vitro e in vivo.
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✺ Hay inmunidad a largo plazo después de infecciones subsecuentes
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Los anticuerpos humorales y secretorios tipoespecíficos de IgA brindan protección
La IgA y la mucina otorgan un papel protector al amamantamiento
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Después de un periodo de incubación de 1 a 3 días, en general ocurre el inicio abrupto de vómito, seguido a las cuantas horas por heces oscuras que son frecuentes, copiosas y líquidas. En casos graves, es posible que las heces se vuelvan claras; los japoneses conocen a esta enfermedad como hakuri, la “diarrea blanca”. Se presenta fiebre, que suele ser baja. Los vómitos pueden persistir durante 1 a 3 días y la diarrea de 4 a 8 días. Las principales complicaciones son producto de la deshidratación grave, asociada en ocasiones con hipernatremia.
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✺ La deshidratación grave puede conducir a la muerte, particularmente en lactantes muy pequeños y desnutridos
✺ El periodo corto de incubación, el vómito y la diarrea líquida pueden conducir a la deshidratación
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El diagnóstico de la infección aguda por rotavirus se realiza en general por medio de la detección de las partículas virales, el antígeno o RNA del virión en las heces durante la fase aguda de la enfermedad. Esto se puede lograr mediante la detección inmunitaria del antígeno con métodos de EIA o del RNA del virión mediante RT-PCR. El análisis directo de la muestra mediante microscopía electrónica también se puede llevar a cabo principalmente en entornos de investigación.
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El antígeno por EIA o RNA viral por RT-PCR en muestra de heces permite detectar virus
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TRATAMIENTO Y PREVENCIÓN
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No existe tratamiento específico para la infección por rotavirus. En casos graves se requiere reemplazo vigoroso de líquidos y electrólitos, lo cual puede salvar la vida del paciente. Los rotavirus son muy infecciosos y se diseminan con rapidez dentro de las familias y en entornos institucionales. El control consiste en medidas rigurosas de higiene, incluyendo lavado cuidadoso de las manos y eliminación adecuada de las excreciones entéricas.
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No se dispone de un tratamiento específico
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✺ Debe implementarse reemplazo vigoroso de líquidos y electrólitos
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La vacuna contra el rotavirus vivo atenuado o reordenada con base en cepas del mono rhesus creada previamente, fue desarrollada y autorizada en Estados Unidos en 1998, pero se retiró debido a algunos efectos secundarios (invaginación intestinal). En 2006, una vacuna reagrupada bovina/humana viva, oral, que contiene cinco rotavirus reagrupados (RV5) desarrollados a partir de cepas humanas y bovinas (RotaTeq creada por Merck) fue autorizada para uso sistemático en Estados Unidos. Es una serie de tres dosis a los 2, 4 y 6 meses de edad. Una segunda vacuna oral viva, RV1 (Rotarix) que contiene una cepa humana viva atenuada (desarrollada por GlaxoSmithKline) se autorizó en 2008 para una serie de dos dosis, administrada a los 2 y 4 meses. La edad mínima para la administración de la primera dosis es de seis semanas y la edad máxima es de 14 semanas y 6 días. El intervalo mínimo entre dosis es de cuatro semanas y todas las dosis deben completarse a los ocho meses de edad. Hasta la fecha, su eficacia después de una serie de tres dosis ha sido excelente y no han surgido problemas de seguridad. La eficacia de la vacuna en la prevención de infecciones se sitúa entre 85 y 98%. Sin embargo, la inmunización contra el rotavirus no debe administrarse a lactantes de 15 meses o mayores debido a la falta de disponibilidad de datos de seguridad. Si bien la vacuna es segura, en ocasiones surgen problemas leves como diarrea temporal o vómito. Además, entre 1 de cada 20 000 y 1 de cada 100 000 lactantes pueden sufrir invaginación intestinal (obstrucción intestinal) con la vacunación contra el rotavirus.
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Medidas higiénicas rigurosas para prevenir la propagación
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✺ Se dispone de vacunas orales vivas contra rotavirus, y se recomiendan para lactantes
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Es importante la administración de la dosis de vacuna