CAPÍTULO 16: Virus transmitidos por artrópodos y otros virus zoonóticos

El presente capítulo aborda los siguientes tipos de virus transmitidos por artrópodos y otros virus zoonóticos:

• Togavirus

• Flavivirus

• Reovirus

• Encefalitis equina occidental

• Encefalitis equina del este

• Encefalitis de San Luis

• Encefalitis de California

• Encefalitis B japonesa

• Virus del Nilo Occidental

• Virus de la fiebre amarilla

• Virus del dengue

• Virus del Zika

• Virus de Chikunguña

• Coltivirus

• Arenavirus

• Virus del Ébola

• Hantavirus

Los virus zoonóticos comprenden más de 400 agentes, uno o más de los cuales se presentan en la mayoría de los lugares del mundo. Pertenecen a diversas familias de virus RNA que incluyen principalmente los togavirus, flavivirus, buniavirus, reovirus, arenavirus y filovirus. Los virus zoonóticos aquí comentados se dividen en dos grupos: transmitidos por artrópodos (arbovirus) y no transmitidos por artrópodos. Los arbovirus son transmitidos a humanos por insectos chupadores de sangre infectados, como mosquitos, garrapatas y moscas Phlebotomus (moscas de la arena). Los demás virus RNA zoonóticos se cree que se transmiten mediante la inhalación de las excreciones animales infectadas, por vía conjuntival o, en ocasiones, a través del contacto directo con el animal (virus zoonóticos no artrópodos). El virus de la rabia, que por lo común se transmite por la mordedura de animales, se discute de forma separada en el capítulo 17. Ciertos virus DNA (poxvirus) también son transmisibles de animales a humanos y se describen en el capítulo 11.

VIROLOGÍA

En la mayoría de los casos, los virus zoonóticos recibieron el nombre del lugar o la región de aislamiento inicial o de la infección notificada (p. ej., virus de la encefalitis de San Luis, virus del Nilo Occidental, virus del Zika) o después de la enfermedad producida (p. ej., fiebre amarilla). Estudios más recientes han asignado a casi todos a familias y géneros con base en las propiedades que incluyen características morfológicas y genéticas, distribución geográfica y espectro de enfermedades que se resumen en el cuadro 16–1. A continuación se resumen las principales características de estas familias de arbovirus, incluidos los togavirus, flavivirus, buniavirus y reovirus.

TOGAVIRUS

Los togavirus pertenecen a la familia Togaviridae y el género Alphavirus incluye arbovirus dentro de esta familia que infectan a los humanos. El otro género, el Rubivirus, que incluye el virus de la rubéola, se analiza en el capítulo 10. Los alfavirus tienen viriones envueltos que miden 70 mm de diámetro externo y contienen un genoma de RNA lineal monocatenario de sentido positivo. El genoma RNA se encuentra dentro de una cápside icosaédrica que mide cerca de 40 nm. La envoltura de lípidos de doble capa contiene las glucoproteínas de codificación viral E1 y E2. Los alfavirus tienen la capacidad de hemaglutinación mediante la fusión de la glucoproteína E1 con los lípidos de la membrana de los eritrocitos y E2 también participa en este proceso. La estructura del virión del alfavirus se muestra en la figura 16–1. La replicación se lleva a cabo en el citoplasma de las células de artrópodos infectados y de hospedadores vertebrados. El virus ingresa por endocitosis mediada por receptores al interactuar con una variedad de receptores celulares, dependiendo del hospedador y del tipo de célula. El RNA genómico de sentido positivo sirve como el mRNA para la traducción de proteínas no estructurales, incluso RNA polimerasa dependiente de RNA. La RNA polimerasa dependiente de RNA sintetiza intermediarios RNA de sentido negativo, que se usan para la síntesis tanto de RNA subgenómico (mRNA para la síntesis de proteínas estructurales) como de RNA genómico de longitud completa, de sentido positivo, nuevo. El ensamblaje de virus tiene lugar en el citoplasma. Los viriones maduran mediante gemación desde membranas celulares. El efecto de la replicación viral sobre hospederos invertebrados y vertebrados es variable, por lo general con una infección persistente en hospederos invertebrados (artrópodos). Los virus dentro del género Alphavirus suelen relacionarse desde el punto de vista serológico con otro, pero no con otros. El cuadro 16–1 lista virus representativos.

FLAVIVIRUS

Los flavivirus pertenecen a la familia Flaviviridae y el género Flavivirus que incluye arbovirus transmitidos por medio de mosquitos a humanos. El otro género de Flaviviridae es Hepacivirus (virus de la hepatitis C) que es un virus transmitido por la sangre y que causa hepatitis C (que se considera en el capítulo 13). Los flavivirus son similares a los togavirus en varios aspectos, entre ellos que son virus con envoltura, con cápside icosaédrica, RNA de cadena única, de sentido positivo. Sin embargo, los viriones de los flavivirus son más pequeños que aquellos de los togavirus y varían de 40 a 50 nm de diámetro. El genoma RNA está rodeado por múltiples copias de proteínas básicas pequeñas; la proteína de la cápside (C) que cubre el centro y lo hace icosaédrico. La membrana de la envoltura de la bicapa lipídica contiene la proteína de membrana (M) y la proteína de envoltura (E), que está glucosilada en muchos flavivirus. En la figura 16–2 se muestra un ejemplo de un virión de flavivirus. Los miembros de Flavivirus poseen relación serológica y existe reactividad cruzada entre los miembros. La replicación del virus comienza con la entrada del virus en las células diana mediante endocitosis mediada por receptores; los flavivirus también pueden unirse a receptores Fc en macrófagos, monocitos y otras células recubiertas con anticuerpos. El anticuerpo potenciador fortalece la adsorción e infectividad virales. El virus se replica como los virus RNA de polaridad positiva, y la totalidad del genoma RNA positivo se traduce en una poliproteína (como los picornavirus) que se fragmenta en proteínas maduras individuales, incluyendo una proteasa, una RNA polimerasa RNA-dependiente, una cápside y proteínas de envoltura. El ensamblaje del virus se lleva a cabo en el citoplasma, y la envoltura se adquiere mediante la gemación en vesículas intracelulares que se liberan al momento de la lisis celular. Al igual que los alfavirus, los flavivirus también ocasionan una respuesta lítica en hospedadores vertebrados y una infección persistente en los hospedadores invertebrados.

BUNYAVIRUS

Existen cuatro géneros de la familia Bunyaviridae: Bunyavirus RNA (–), Flebovirus RNA (–), Nairovirus RNA ambisentido (+/–) y Hantavirus RNA (–). Todos los bunyavirus son arbovirus, excepto el hantavirus, que es un virus zoonótico no artrópodo y se analiza en la siguiente sección. Los bunyavirus son viriones con envoltura, con estructura esférica de 90–100 nm de diámetro externo y que contienen dos glucoproteínas de la envoltura, G1 y G2. Dentro del virión, el genoma de RNA monocatenario, de sentido negativo o ambisentido forma tres nucleocápsides helicoidales que contienen RNA, a saber, grande (L, large), mediana (M) y pequeña (S, small), asociadas con una RNA polimerasa dependiente de RNA (L) y proteínas no estructurales (N) (figura 16–3). A diferencia de los virus RNA con envoltura, los bunyavirus carecen de proteína de la matriz. La proteína de unión viral (G1) interactúa con los receptores celulares, y el virus ingresa en la célula a través de la endocitosis mediada por receptores. Después de la lisis de las vesículas endosómicas y la liberación de las nucleocápsides en el interior del citoplasma, las hebras de RNA negativo (L, M, S) se transcriben a fin de sintetizar mRNA por medio del uso de RNA polimerasa RNA-dependiente asociada con el virión. La cadena M codifica la envoltura G1 y G2; una proteína no estructural, la hebra L, codifica la proteína L (RNA polimerasa RNA-dependiente) y la cadena S codifica proteínas no estructurales y la proteína de la nucleocápside (NP). Maduran mediante gemación por vesículas de superficie lisa dentro o cerca de la región de Golgi de la célula infectada. Los principales bunyavirus patógenos en Norteamérica son el virus de California como el subtipo La Crosse y otros (arbovirus) y el hantavirus (virus zoonótico no artrópodo).

REOVIRUS

Los reovirus son virus RNA de doble cadena, genoma segmentado, icosaédricos, con cápside, desnudos, esféricos, que miden alrededor de 80 nm de diámetro. Los detalles acerca de la estructura y la replicación de virus de otro miembro de la familia Reoviridae, Rotavirus, se describen en el capítulo 15. El genoma RNA segmentado de doble cadena de los reovirus se replica en el citoplasma al utilizar el RNA de cadena de sentido negativo de la doble cadena para transcripción y replicación usando su propia RNA polimerasa dependiente de RNA asociada con virión; sin embargo, los reovirus descritos aquí son arbovirus que se transmiten por medio de mordeduras de insectos (garrapatas). El arbovirus norteamericano más importante de esta familia, que es un miembro del género Coltivirus, causa fiebre por garrapatas de Colorado en humanos. Los otros arbovirus de la familia Reoviridae son Orbivirus que incluyen el virus de la enfermedad equina africana y el virus de la lengua azul, que causa principalmente enfermedad en animales.

ENFERMEDADES POR ARBOVIRUS

EPIDEMIOLOGÍA

Los arbovirus de mayor importancia patológica para los humanos se listan en el cuadro 16–1, con anotaciones en cuanto a su distribución geográfica, los vectores artrópodos que los transmiten y los síndromes patológicos habituales que pueden derivarse de la infección.

A excepción del dengue urbano y de la fiebre amarilla urbana, en las que el virus sencillamente puede transmitirse entre humanos y mosquitos, otras enfermedades arbovirales involucran a vertebrados no humanos, entre los que se cuentan pequeños mamíferos, aves o, en el caso de la fiebre amarilla selvática, monos. La infección se transmite a la especie hospedadora por artrópodos (p. ej., mosquitos o garrapatas) que se han infectado. En algunos casos, la infección puede sostenerse de generación en generación en el artrópodo mediante la transmisión transovárica. Por lo general, la infección en el artrópodo no parece dañar al insecto; sin embargo, se requiere un periodo de multiplicación viral (denominado periodo extrínseco de incubación) para aumentar la capacidad de transmisión de la infección a los vertebrados por medio de la mordedura.

Las consecuencias de la infección transmitida del artrópodo a los hospedadores vertebrados susceptibles son variables; algunos desarrollan enfermedades de gravedad variable con viremia, mientras que otros presentan viremia a largo plazo sin la presencia de patologías clínicas. Entonces, los hospedadores vertebrados son una fuente de propagación adicional del virus por amplificación, en que los artrópodos no infectados que se alimentan de los hospedadores virémicos adquieren el virus, con lo que se aumenta el riesgo de transmisión. Las características generales de este ciclo general de transmisión se consideran más adelante.

La viremia transitoria es una característica de muchas de estas infecciones en hospedadores distintos al reservorio; los afectados, incluyendo humanos y vertebrados superiores (p. ej., caballos y ganado), a menudo se conocen como hospedadores terminales. En contraste, si la viremia se sostiene durante periodos más largos (p. ej., semanas a meses en una variedad de infecciones por togavirus, flavivirus y bunyavirus en vertebrados inferiores), el hospedador vertebrado adquiere gran importancia como reservorio para la continuación de la transmisión. La viremia puede prolongarse durante una semana o más en las infecciones humanas por dengue y fiebre amarilla y, en tal caso, los humanos funcionan como reservorios para la enfermedad urbana.

Evidentemente, los vectores artrópodos típicos rara vez se encuentran presentes en toda estación del año. Entonces surge la pregunta de cómo sobreviven los arbovirus entre el momento en que el vector desaparece y el momento en que vuelve a aparecer en años subsiguientes. Existen diversos mecanismos que pueden operar para sostener al virus entre periodos de transmisión (que a menudo se denomina invernar): 1) viremia sostenida en vertebrados inferiores tales como mamíferos pequeños, aves y serpientes a partir de los cuales pueden infectarse nuevos artrópodos maduros al alimentarse de su sangre; 2) hibernación de artrópodos infectados adultos que sobreviven de una estación a la siguiente, y 3) transmisión transovárica, donde el artrópodo hembra infectado puede transmitir el virus a su progenie.

Urbano

Como lo sugiere el término, el ciclo urbano se ve favorecido por la presencia de números relativamente grandes de humanos que viven en proximidad cercana con la especie de artrópodo (en general, mosquito) capaz de transmitir el virus. El ciclo es:

Los ejemplos del ciclo urbano incluyen el dengue urbano, la fiebre amarilla urbana y brotes ocasionales urbanos de encefalitis de San Luis.

Selvático

En el ciclo selvático es posible que esté implicado un solo reservorio vertebrado no humano.

En esta situación, el humano, que se convierte en hospedador incidental a través de su intrusión accidental en un ciclo de transmisión zoonótica, no tiene importancia alguna en el mantenimiento del ciclo de infección. Un ejemplo de este tipo de ciclo es la fiebre amarilla selvática.

En otros ciclos selváticos es posible que estén involucrados múltiples reservorios vertebrados:

Algunos ejemplos incluyen la encefalitis equina del Oeste, la encefalitis equina del Este y los virus California. En algunas situaciones, como en el caso de la encefalitis de San Luis y la fiebre amarilla, los ciclos urbano y selvático pueden operar de manera concurrente.

Sostenido por artrópodos

Los artrópodos, en especial las garrapatas, pueden conservar el reservorio mediante la transmisión transovárica del virus a su progenie, amplificando el ciclo a través de la transmisión de y hacia mamíferos pequeños:

En Rusia, la encefalitis transportada por garrapatas se transmite por medio del ciclo sostenido por artrópodos. En climas templados como el de Estados Unidos, los arbovirus son una causa importante de enfermedades durante los meses de verano y los primeros meses de otoño, las temporadas de máxima actividad de los vectores artrópodos (generalmente, mosquitos y garrapatas). Cuando las condiciones climáticas y las circunstancias ecológicas (p. ej., pantanos y estanques) son óptimas para la reproducción de los artrópodos y la eclosión de sus huevecillos, puede iniciarse la amplificación de los arbovirus.

Un ejemplo de amplificación se puede observar en la encefalitis equina del Oeste. Cuando los vectores mosquitos son abundantes, aumenta el nivel de transmisión entre los hospedadores reservorios básicos (aves y mamíferos pequeños), y los mosquitos se dirigen a otras especies susceptibles, como las aves de corral. Estos hospedadores experimentan una viremia asintomática de rápida evolución que permite que aún más artrópodos se infecten mediante su picadura. En este momento se vuelve probable la transmisión a hospedadores terminales como humanos o caballos y el subsiguiente desarrollo de la enfermedad clínica. Este suceso depende de la accesibilidad del hospedador al mosquito infectado y de las preferencias alimentarias del mosquito que, por razones desconocidas, varían de una estación a otra.

PATOGENIA

Existen tres manifestaciones principales de las enfermedades por arbovirus en humanos que se asocian con los diferentes tropismos de los diversos virus hacia los órganos humanos, aunque es posible que se presenten superposiciones. En algunos, el CNS es el principal afectado, llevando a meningitis aséptica o a meningoencefalitis. Un segundo síndrome implica a muchos sistemas de órganos principales, con daño hepático, como en el caso de la fiebre amarilla. El tercer síndrome se manifiesta a través de fiebres hemorrágicas, en las que el daño es de particular gravedad a los pequeños vasos sanguíneos, con petequias cutáneas y hemorragias intestinales y de otros tipos.

La infección del ser humano por la picadura de un artrópodo infectado se inicia por la replicación viral en el sitio de la picadura, probablemente en las células de Langerhan de la piel y las células mononucleares, seguida de viremia, que aparentemente se amplifica por la replicación extensa del virus en el sistema reticuloendotelial y el endotelio vascular. Después de su replicación, el virus se asienta en varios órganos blanco, dependiendo de su tropismo, y se produce la enfermedad. Los virus producen necrosis celular con inflamación resultante, lo que conduce a la presencia de fiebre en casi todas las infecciones. Si el tropismo viral principal se dirige hacia el CNS, los virus que llegan al mismo al cruzan la barrera hematoencefálica o por medio de vías neurales pueden ocasionar una inflamación meníngea (meningitis aséptica) o una disfunción neuronal (encefalitis). La patología del CNS consiste en infiltrados celulares mononucleares meníngeos y perivasculares, degeneración neuronal con neuronofagia y destrucción ocasional de las estructuras de apoyo de las neuronas.

En algunas infecciones, especialmente en la fiebre amarilla, el hígado es el órgano meta principal. Los hallazgos patológicos incluyen la necrosis hialina de hepatocitos, lo que produce masas eosinofílicas citoplásmicas conocidas como cuerpos de Councilman. También se pueden observar cambios degenerativos de los túbulos renales y del miocardio, así como hemorragias microscópicas en todo el cerebro. Las hemorragias son una característica principal de la fiebre amarilla, principalmente a causa de la carencia de factores de coagulación producidos por el hígado, provocada por necrosis hepática.

Las fiebres hemorrágicas distintas a aquellas que se relacionan con la destrucción hepática primaria tienen una patogenia un tanto diferente que se ha estudiado de manera más extensa en el caso de las infecciones por dengue. En la fiebre del dengue sin complicaciones, que se asocia con una erupción cutánea y síntomas catarrales, hay cambios en los pequeños vasos sanguíneos dérmicos. Estas alteraciones incluyen inflamación de las células endoteliales y edema perivascular con infiltración de células mononucleares. Una infección más extrema, como en el caso de la fiebre del dengue hemorrágico, que a menudo se complica por la presencia de choque, se caracteriza por edema perivascular y efusiones generalizadas a cavidades serosas tales como la pleura, además de la presencia de hemorragias. El bazo y los ganglios linfáticos muestran hiperplasia de los elementos celulares linfoides y plasmáticos y se presenta necrosis hepática focal. La fisiopatología parece relacionarse con un aumento de permeabilidad vascular y coagulación intravascular diseminada, que se complica aún más por la disfunción del hígado y de la médula ósea (p. ej., disminución en la producción de plaquetas y en la producción de factores de coagulación dependientes del hígado). Es posible que las principales anormalidades vasculares se vean provocadas por complejos virus-anticuerpos circulantes (complejos inmunes), que median la activación del complemento y la liberación subsiguiente de aminas vasoactivas. Aún no queda clara la razón precisa para este fenómeno; existe la posibilidad de que se relacione con la virulencia intrínseca de las cepas virales implicadas y con factores de susceptibilidad del hospedador.

Existen dos hipótesis que se basan en la existencia de cuatro serotipos distintos, pero antigénicamente relacionados, del virus del dengue, DEN1, DEN2, DEN3 y DEN4, cualquiera de los cuales puede generar anticuerpos específicos de grupo con reacción cruzada que no necesariamente ofrecen protección en contra de otros serotipos. Una posibilidad es que el anticuerpo grupo-específico preexistente, a concentraciones críticas, funja como anticuerpo “potenciador” más que como anticuerpo neutralizante. En presencia del anticuerpo potenciador, los complejos virus-anticuerpo se absorben y engullen de manera más eficiente por monocitos y macrófagos. La replicación subsiguiente conduce a una propagación extensa en el hospedador. De manera alternativa, o en concierto con lo anterior, la activación de linfocitos T previamente sensibilizados por el antígeno viral presente en las superficies de los macrófagos puede ocasionar la liberación de citocinas, que median el desarrollo del choque y de la hemorragia.

INMUNIDAD

Las respuestas humorales habituales (inhibición de la hemaglutinación, IgM, neutralización), que se relacionan con el inicio de la enfermedad, se ilustran en la figura 16–4. El aumento en la concentración de anticuerpos por lo general se correlaciona con la recuperación de la infección. Los anticuerpos neutralizantes, que son los más específicos para el serotipo, por lo general persisten durante muchos años después de la infección. La presencia de anticuerpos IgM específicos indica que es probable que la infección primaria haya ocurrido en los dos meses anteriores. La inmunidad celular y la inmunidad humoral a la reinfección son serotipo-específicas y parecen ser permanentes.

ARBOVIRUS ESPECÍFICOS

Encefalitis equina del oeste

El virus de la encefalitis equina del oeste (Alphavirus/togavirus) causa encefalitis equina del oeste que es prevalente en el Valle Central de California, este de Washington (valle Yakima), Colorado y Texas. También ha causado brotes en los Estados del Medio Oeste (Minnesota, Wisconsin, Illinois, Missouri y Kansas) y tan al este como Nueva Jersey. El virus se transmite por medio de picaduras de mosquito (Culex tarsalis). Los caballos y los humanos representan hospedadores terminales; ambos son susceptibles a la infección y la enfermedad, que suele manifestarse como encefalitis. Aunque es común la infección humana en áreas endémicas, en términos generales, sólo 1 de cada 1000 infecciones provoca la enfermedad clínica. No obstante, en niños pequeños, 1 de cada 25 infecciones puede provocar una patología grave; por ende, las tasas de ataque son mucho mayores en niños pequeños que en otros grupos. El espectro patológico puede variar de enfermedades febriles inespecíficas a meningitis aséptica o a encefalitis generalizada extrema. Se estima que las tasas de mortalidad son de 5% en casos de encefalitis. Es una enfermedad muy grave en lactantes menores al año de edad; hasta 60% de los sobrevivientes sufren daños neurológicos permanentes.

Encefalitis equina del este

El virus de la encefalitis equina del este (Alphavirus/Togavirus) se limita principalmente a los estados del litoral Atlántico desde Nueva Inglaterra y desciende por las costas de América del Norte, Central y del Sur. El mosquito vector (principalmente Culiseta melanura) por lo general limita su alimentación a caballos y aves, aunque se han presentado brotes ocasionales entre humanos. En 2005 y 2012 se observaron números crecientes de infecciones de humanos, lo cual fue un motivo de preocupación. El virus puede ocasionar una grave encefalitis en los caballos, así como en aves silvestres. La tasa de mortalidad de la encefalitis equina del este entre humanos se estima en 33% para individuos de todas las edades, y la incidencia de secuelas graves entre supervivientes es elevada.

Encefalitis de San Luis

El virus de la encefalitis de San Luis (flavivirus) es una de las principales causas de encefalitis por arbovirus en Estados Unidos. Su principal mosquito vector es C. tarsalis, similar a los de la encefalitis equina occidental, pero la encefalitis de San Luis ha sido mucho más prevalente en los Estados del este y centro y en Texas, Mississippi y Florida. El periodo de incubación es de 5–15 días. La mayoría de las personas infectadas con el virus no presenta síntomas y menos de 1% genera síntomas clínicos. Los síntomas incluyen fiebre, cefalea, mareos, náusea y malestar; sin embargo, algunas personas infectadas manifiestan síntomas en el CNS, como rigidez del cuello, confusión, desorientación, mareos y temblores, incluido el coma en casos graves. Las tasas de incidencia más altas se encuentran entre los adultos mayores de 40 años de edad. Los lactantes y niños preescolares están relativamente a salvo. Alrededor de 40% de los niños infectados presenta fiebre y cefalea o meningitis leve, mientras que 95% de los ancianos infectados genera encefalitis. La mortalidad global está entre 5 y 15%.

Virus de California o virus de encefalitis LaCrosse

Aunque el virus de California (Bunyavirus) se aisló en dicho Estado de California por vez primera, su principal distribución dentro de Estados Unidos ha sido en el medio oeste; los brotes ocasionados por el subtipo La Crosse son particularmente predominantes en Wisconsin, Ohio, Minnesota, Indiana y Virginia del Oeste. En Wisconsin y Minnesota, el virus California se considera una causa importante de encefalitis; sin embargo, estudios en otras partes de Norteamérica y a lo largo del mundo indican que el virus California o agentes cercanamente relacionados se encuentran casi en todas partes. El vector mosquito principal (Aedes triseriatus) comúnmente se encuentra en ambientes suburbanos o rurales. El hospedador reservorio es la ardilla listada; la transmisión transovárica de los mosquitos a sus larvas también conserva al virus en la naturaleza. A diferencia de los virus de las encefalitis equina del Este, equina del Oeste y de San Luis, las tasas de ataque más elevadas del virus California se observan en individuos entre los 5 y 18 años de edad. El periodo de incubación es de 5–15 días seguido de síntomas como fiebre, cefalea, náusea, vómito, cansancio y letargo. Las enfermedades neuroinvasoras graves a menudo se caracterizan por la aparición repentina de encefalitis, frecuentemente con convulsiones.

Encefalitis B japonesa

El virus de la encefalitis B japonesa (Flavivirus) causa encefalitis B japonesa que es prevaleciente en la costa este de Asia, en sus islas adyacentes (Japón, Taiwán e Indonesia) y en India. Su ciclo de transmisión semeja el de los virus de la encefalitis de San Luis y el virus de la encefalitis equina del oeste, en el sentido de que el vector mosquito es del género Culex pero más específicamente C. tritaeniorhynchus. Los hospederos vertebrados del virus son cerdos y aves. Una proporción alta de las infecciones en humanos es subclínica, especialmente en niños; menos de 1% de las personas infectadas presenta enfermedad clínica, y cuando aparece encefalitis, es grave y a menudo mortal. Después de la infección, el virus por lo general se multiplica durante 5–15 días (periodo de incubación), lo cual va seguido por síntomas iniciales como fiebre, cefalea y vómitos. Durante los siguientes días aparecen otros síntomas que incluyen cambios del estado mental, problemas neurológicos, debilidad, trastornos del movimiento y crisis convulsivas (comunes en niños).

No se cuenta con un tratamiento específico; sin embargo, evitar las picaduras de mosquitos puede reducir el riesgo de transmisión. La vacuna inactivada contra el virus de la encefalitis japonesa está autorizada y se encuentra disponible para su uso en Estados Unidos para personas mayores de dos meses de edad. La vacuna se administra en dos dosis, con 28 días de intervalo, y quizá necesite un refuerzo después de un año para los mayores de 17 años de edad. Esta vacuna se recomienda para viajeros en áreas endémicas.

Virus del Nilo Occidental

El virus del Nilo Occidental (WNV, West Nile virus), un miembro de los flavivirus, se detectó por vez primera en 1937 en Uganda, África. El verano de 1999 fue la primera vez en que apareció la infección por virus del Nilo Occidental en humanos en el hemisferio oeste al presentarse casos en el noreste de Estados Unidos. Un brote subsiguiente volvió a ocurrir en el año 2000. En conjunto, ambos brotes provocaron 78 hospitalizaciones y nueve muertes, sobre todo entre ancianos. En 2001 se observó una actividad más generalizada (66 casos humanos); luego, en 2002 (4156 casos) y en 2003 (9862 casos) hubo un aumento notable en la propagación del virus en Estados Unidos (en 46 Estados) y cuatro provincias canadienses. El WNV ahora se ha detectado en todo el territorio continental estadounidense, excepto en Alaska. En los últimos 10 años, se reportan entre 2000 y 3000 casos de WNV cada año en Estados Unidos, de los cuales más de 50% corresponde a enfermedades neuroinvasoras. Antes de 1999, los brotes de infecciones humanas por el WNV se limitaban principalmente a África Oriental, Oriente Medio, Europa Oriental, Asia Occidental y Australia. Ahora se distribuye por África, Oriente Medio, partes de Europa, la antigua URSS, América del Norte, América del Sur, Asia, India e Indonesia.

El WNV se relaciona desde el punto de vista antigénico con los virus de la encefalitis de San Luis y de la encefalitis japonesa. El vector para la transmisión es un mosquito, y el principal hospedero vertebrado es un ave. Afecta particularmente cuervos; el virus se ha detectado en cuervos muertos que se encuentran tan al sur como Florida, y más recientemente en el medio oeste de Estados Unidos. La transmisión ocurre desde mosquitos que quedan infectados al alimentarse a partir de aves infectadas, y que después transmiten el virus a humanos y a otros animales. El WNV también puede propagarse mediante transfusión, trasplantes, amamantamiento y de madre a hijo. Después de la picadura de mosquito, el virus se multiplica en células de Langerhans de la piel, con un periodo de incubación de 2–14 días (promedio 2–6 días) seguido por viremia y diseminación del virus hacia los órganos periféricos, y en algunos casos hacia el CNS.

Se han observado tres resultados de la infección: asintomática, fiebre del Nilo Occidental o enfermedad del Nilo Occidental grave. 1) Asintomática: alrededor de 80% de las personas con infección por WNV no presenta síntomas. 2) Fiebre del Nilo Occidental: 20% de las personas infectadas presenta fiebre por WNV. El caso típico es leve, caracterizado por fiebre, cefalea, dolor de espalda, dolor articular, mialgia generalizada y escalofríos. Aparece exantema en la mitad de los pacientes, y afecta el pecho, la espalda y las extremidades superiores. La linfadenopatía generalizada es un dato común; se han observado faringitis y síntomas gastrointestinales (náuseas, vómitos, dolor abdominal). La enfermedad tiene una evolución de 3–6 días, seguida por recuperación. Los niños por lo general experimentan enfermedad más leve que los adultos. 3) Enfermedad del Nilo Occidental grave: alrededor de 1 de cada 150 personas infectadas por WNV presenta enfermedad del Nilo Occidental grave. En este caso, el virus invade el sistema nervioso y causa meningitis aséptica, meningoencefalitis, encefalitis o poliomielitis del Nilo Occidental, especialmente en ancianos, y en algunos casos produce la muerte; su tasa de mortalidad es de 10%. La enfermedad grave puede manifestarse en personas mayores de 50 años de edad e inmunodeficientes. Además, las personas con otras afecciones médicas como cáncer, diabetes, hipertensión, nefropatía y receptores de trasplantes de órganos también corren el riesgo de padecer enfermedades graves. El receptor de quimiocinas, CCR5, que actúa como correceptor del HIV, proporciona resistencia a la infección por WNV, mientras que la homocigosidad Δ32CCR5 que proporciona resistencia al HIV se asocia de manera importante con la enfermedad grave del Nilo Occidental.

Los datos de laboratorio clínicos son leucopenia y, en casos con signos del CNS, pleocitosis del CSF, y proteína alta. El diagnóstico se efectúa por medio de estudio serológico (anticuerpos contra WNV), y se confirma mediante reacción en cadena de polimerasa (PCR, polymerase chain reaction). El tratamiento es de sostén, y se encuentra en proceso el desarrollo de una vacuna.

Fiebre amarilla

En el ámbito geográfico, el virus de la fiebre amarilla (Flavivirus) se distribuye por todo El Caribe y América Central, el valle del Amazonas en América del Sur y una amplia zona central de África desde la costa atlántica hasta Sudán y Etiopía; 34 países de África y 13 de América Central y de América del Sur tienen áreas endémicas. En 2013, se estimaron entre 84 000 y 170 000 casos graves y entre 29 000 y 60 000 muertes en un estudio modelo africano. En noviembre de 2016, comenzó un brote de fiebre amarilla en Brasil que continuó hacia la costa atlántica de ese país a principios de 2017. Aún es una amenaza potencial para el sureste de Estados Unidos debido a un vector urbano (Aedes aegypti) en esa área. El periodo de incubación es de 3–6 días y la mayoría de las personas infectadas es asintomática o tiene síntomas leves. La enfermedad clínica se caracteriza por la aparición repentina de fiebre, escalofríos, cefalea, dolor de espalda, dolor corporal, náusea, vómito, fatiga y debilidad. Después de una breve remisión de unas horas a un día, el 15% de los casos desarrolla una enfermedad grave, como fiebre alta, ictericia, bradicardia, hemorragia, choque hemorrágico e insuficiencia de múltiples órganos; el vómito intenso a veces provoca hemorragia gástrica. Si el paciente se recupera del episodio agudo, no hay secuelas a largo plazo. Sin embargo, la mortalidad de la enfermedad grave es de 20–50%. Una vacuna viva atenuada (17-D) está disponible y se recomienda para los viajeros a áreas endémicas.

Dengue

El virus del dengue (Flavivirus) tiene cuatro serotipos relacionados (DEN 1 a 4), cualquiera de los cuales puede existir de manera concurrente en un área endémica dada. Hay más de 100 países donde el dengue se ha hecho endémico. Estos virus están diseminados en todo el mundo, particularmente en África, América, el Mediterráneo oriental, sudeste de Asia y el Pacífico occidental, el Medio Oriente, África, el Lejano Oriente y las islas caribeñas. En el pasado han invadido Estados Unidos; se estima que anualmente alrededor de 100 millones de personas quedan infectadas por virus del dengue en todo el mundo. El vector mosquito (Aedes aegypti) es el mismo que el vector doméstico de la fiebre amarilla. El ciclo de transmisión conocido es de humano-mosquito-humano, aunque también puede existir un ciclo silvestre que comprende monos. El periodo de incubación es de 4–7 días.

Los síntomas duran 3 a 10 días. La enfermedad clínica característica por lo general da lugar a fiebre alta, un exantema eritematoso, y dolor intenso en la espalda, la cabeza, los ojos (detrás de los ojos), músculos, huesos y articulaciones. A veces también hay una manifestación de sangrado leve, como epistaxis o gingivorragia, petequias o equimosis. Especialmente en el Lejano Oriente (Filipinas, Tailandia e India), el dengue periódicamente ha adoptado una forma grave que se caracteriza por choque, derrame pleural, dolor abdominal y vómitos intensos, y hemorragia, a menudo seguidos por muerte.

El dengue grave se observa más en niños. El tratamiento es de sostén, y no se dispone de vacuna para protección. La evitación de picaduras de mosquito es la mejor medida preventiva. La protección después de recuperación es específica para serotipo. Las personas que se recuperan de infección por un serotipo están protegidas de por vida contra ese serotipo. Hay algo de inmunidad reactiva cruzada a otros serotipos, que sólo es temporal y parcial. Lo que es más importante, infecciones subsiguientes por otros serotipos aumentan el riesgo de aparición de dengue grave, más probablemente por aumento dependiente de anticuerpos (anticuerpos aumentadores) que no neutralizan el virus sino más bien aumentan la entrada de virus a las células hospederas.

Virus del Zika

El virus del Zika, un Flavivirus, se descubrió en 1947 en un mono en el bosque de Zika, Uganda y, en 1952, en una persona. Antes de 2015, los brotes del virus del Zika ocurrieron en África, el sudeste asiático y las islas del Pacífico. En 2015, se informaron casos por virus del Zika en Brasil y, desde entonces, el Zika ahora se distribuye en América Central y América del Sur, el Caribe, Cabo Verde (África), Singapur y Vietnam (sudeste de Asia), las Islas del Pacífico, Puerto Rico y todo el territorio estadounidense, en donde se notificaron 5109 casos de Zika entre enero de 2015 y marzo de 2017, mientras que se registraron 38 099 casos en los territorios pertenecientes a la Unión Americana (Samoa Americana, Puerto Rico, Islas Vírgenes).

El virus del Zika se transmite a los humanos a través de la picadura de mosquitos (Aedes agypti), de madre a hijo (durante el embarazo), por vía sexual y por transfusión de sangre. El periodo de incubación es de 2 a 14 días. Muchas personas infectadas con el virus del Zika no presentan ningún síntoma. Sin embargo, los síntomas más comunes incluyen fiebre, exantema, artralgias, mialgias, cefalea y conjuntivitis, los cuales duran desde varios días hasta una semana (2–7 días). La gravedad de la infección por el virus del Zika durante el embarazo puede causar malformaciones cerebrales como microcefalia y otras anomalías encefálicas fetales y defectos oculares, hipoacusias y retraso del crecimiento. Los fetos que nacen con microcefalia se han relacionado con varios problemas, como convulsiones, retraso en el desarrollo, discapacidad intelectual, problemas de movimiento y equilibrio, anomalías alimentarias, hipoacusia y trastornos visuales. En los adultos, la infección por Zika también puede causar el síndrome de Guillain-Barré (GBS, Guillain-Barré syndrome).

La patogenia de la infección por Zika no se comprende, pero se cree que implica una interacción con las células inmunitarias. Después de la picadura del mosquito, el virus probablemente se replica en las células cutáneas, como las células de Langerhans, las dendríticas y otras. El virus interactúa con moléculas de células inmunitarias innatas (TLR-3, RIG-1), lo cual produce la estimulación del IFN-α/β y el IFN-γ y varias otras citocinas proinflamatorias. Se desconoce el mecanismo de asociación del Zika con la microcefalia, pero la posibilidad podría ser los efectos citotóxicos de la replicación viral en las células progenitoras nerviosas.

El diagnóstico de la infección por el virus del Zika se realiza mediante la detección del RNA viral por medio de RT-PCR (sangre y otras secreciones corporales), o anticuerpos IgM, o ambos análisis; está indicado un tratamiento de apoyo. El ácido acetilsalicílico está contraindicado a menos que se descarte el dengue. No existe una vacuna, pero su desarrollo está en marcha.

Fiebre de Chikunguña

“Chikunguña” (un término nativo que significa “aquello que se dobla”) es un alfavirus (togavirus) transmitido por mosquitos (A. aegypti y otras especies), en particular en áreas urbanas de Asia, África y, de modo más reciente, en regiones limitadas del sur de Europa y El Caribe. El virus puede mantenerse en un reservorio de primates subhumanos selváticos. El periodo de incubación abarca entre 2 y 12 días (en promedio 3–7) y la mayoría de las personas infectadas manifiesta algunos síntomas. La enfermedad se caracteriza por la aparición repentina de fiebre, acompañada de mialgias y poliartritis insoportables; en ocasiones hay síntomas adicionales, como cefalea, mialgia, artritis, conjuntivitis, náusea, vómito o exantema maculopapular. Los síntomas suelen durar una semana, pero las molestias musculoesqueléticas a veces persisten semanas o meses. La enfermedad no suele ser letal. Se han diagnosticado casos importados en Estados Unidos y el número ha aumentado cada año, pero no hay evidencia de que el virus se haya establecido en América del Norte. El diagnóstico se elabora con la detección de IgM o RNA mediante RT-PCR. Aún no se cuenta con un tratamiento o vacuna específicos.

Virus de Powassan

El virus de Powassan es la única especie de Flavivirus transportada por garrapata de Norteamérica. Se aisló por primera vez en Ontario a partir de un caso fatal de encefalitis humana y se ha encontrado en garrapatas infectadas en Ontario, Columbia Británica y Colorado. Aún no se ha establecido su importancia para los humanos; sólo se han descrito unos cuantos casos de encefalitis donde se haya probado la responsabilidad de este agente. Sin embargo, la evidencia serológica sugiere que el virus es prevalente en muchas áreas de Norteamérica.

Fiebre por garrapatas de Colorado

La especie Coltivirus transportada por garrapatas que ocasiona la fiebre por garrapatas de Colorado se ha encontrado a lo largo del oeste de Estados Unidos, incluyendo Washington, Oregón, Colorado e Idaho, además de Long Island. Con frecuencia se encuentra en Dermacentor andersoni, que también son el vector de Rickettsia ricketsii. La enfermedad típica, que se presenta de tres a seis días después de la picadura de la garrapata, se caracteriza por un inicio repentino con cefalea, dolores musculares, fiebres y encefalitis ocasional. La leucopenia es una característica consistente de este padecimiento. Se estima que no sucede más de 1 enfermedad clínica por cada 100 infecciones por este agente.

ASPECTOS CLÍNICOS

DIAGNÓSTICO

El diagnóstico de infección por arbovirus se realiza principalmente con la detección de anticuerpos IgM mediante ELISA o EIA en 1 a 2 semanas y de IgG después de 2 a 4 semanas de infección en suero o líquido cefalorraquídeo (CSF, cerebrospinal fluid) de personas sintomáticas, lo cual diferenciará entre suero agudo y suero convaleciente. Debido a la reactividad cruzada entre los arbovirus, la prueba de anticuerpos requiere confirmación, por tanto, la prueba de RT-PCR se utiliza para detectar RNA viral en suero o CSF según sea el tipo de arbovirus específico que se busque. Los virus se pueden encontrar en la sangre (viremia) desde unos días antes de la aparición de los síntomas hasta los primeros 1 o 2 días de la enfermedad. Los arbovirus pueden aislarse en varios sistemas de cultivo. Los intentos por aislarlos de la sangre suelen ser útiles sólo cuando la viremia es prolongada, como en el dengue, la fiebre por garrapatas de Colorado y algunas de las fiebres hemorrágicas. El virus no se encuentra en las heces y rara vez se halla en la garganta; la recuperación viral del CSF también es difícil, aunque el virus se puede detectar en el CSF o en el tejido afectado mediante PCR con transcriptasa inversa (RT-PCR) y, a veces, mediante cultivo durante la fase aguda de la enfermedad.

TRATAMIENTO Y PREVENCIÓN

En términos generales, no existe un tratamiento específico para las infecciones arbovirales más allá de los cuidados de apoyo; en ocasiones, se ha utilizado ribavirina, pero no se ha informado de estudios controlados que sustenten o refuten su eficacia. Primordialmente, la prevención se limita a la evitación del contacto con los artrópodos infectados, tarea que puede resultar en extremo difícil aun con el uso de detección adecuada y repelente de insectos. En ciertos entornos, el control de vectores se puede lograr mediante la eliminación de sitios de reproducción de los artrópodos (estanques encharcados y similares) y, en forma ocasional, por medio de intentos por erradicar los artrópodos con el uso cuidadoso de insecticidas. Tales medidas han sido muy eficaces en el control de la fiebre amarilla urbana, donde se han llevado a cabo la eliminación de sitios de reproducción urbanos y medidas de otros tipos para erradicar la especie principal de vector mosquito (A. aegypti). Aquellos virus que se conservan en ciclos selváticos complejos son infinitamente más difíciles de controlar sin caer en el riesgo de importantes alteraciones ambientales y gastos inestimables.

Existen vacunas disponibles para la inmunización de caballos en contra de las infecciones por virus de las encefalitis equinas del Oeste, del Este y venezolana, y éstas se han utilizado en algunos miembros del personal de laboratorio que trabajan con los virus. Otra vacuna contra arbovirus de uso general para humanos es una vacuna de virus vivos atenuados de fiebre amarilla (cepa 17-D), que se utiliza para proteger a las poblaciones rurales que están expuestas al ciclo selvático y a viajeros internacionales que se dirigen a áreas endémicas. De hecho, muchos países tropicales de África, Asia y Sudamérica requieren que se presente prueba de vacunación contra la fiebre amarilla antes de permitir el ingreso a los viajeros. También existe una vacuna en contra de la encefalitis humana transportada por garrapatas (TBEV, tickborne encephalitis virus) que es endémica en áreas del oeste de Europa; se utilizan ampliamente vacunas de virus vivos atenuados e inactivados contra la encefalitis japonesa B en áreas endémicas del este de Asia y en países adyacentes del Pacífico sur, y también está permitida en Estados Unidos.

ARENAVIRUS

VIROLOGÍA

Los arenavirus de la familia Arenaviridae son envueltos, bisegmentados y contienen un genoma RNA grande (L) de cadena sencilla y polaridad negativa (–) y un genoma RNA pequeño (S) ambisentido (+/–) con morfología pleomorfa y varían en tamaño entre 50 y 300 (media 110 a 130) nm de diámetro (figura 16–5). La envoltura contiene dos glucoproteínas de superficie, G1 y G2. En su interior, los viriones contienen ribosomas de la célula hospedadora; estos ribosomas les confieren una apariencia granular a los virus; de allí su nombre (del latín arenosus, “arenoso”). Las infecciones más importantes por arenavirus en humanos son las fiebres hemorrágicas causadas por el virus Lassa en África occidental. Además, las fiebres hemorrágicas sudamericanas se originan por arenavirus, incluso virus Junin, virus Machupo, virus Guanarito y virus Sabia. En ocasiones, el LCMV se transmite a los humanos a partir de ratones infectados y otros roedores, y se asocia con una infección del CNS que puede persistir varios meses.

Los arenavirus se replican en el citoplasma de la célula hospedadora infectada por medio del uso de la estrategia de los genomas RNA de sentido negativo. La proteína de unión viral G1 interactúa con un receptor de la superficie celular (αDG), y los viriones se internalizan en vesículas. La proteína de fusión viral G2 media la fusión, lo que ocasiona la liberación de las nucleocápsides. La RNA polimerasa RNA-dependiente asociada con el virión (proteína L, figura 16–5) media la transcripción, y el segmento L de RNA codifica la proteína de polimerasa (L) y una proteína Z, que posiblemente sea de ayuda en el ensamblaje y liberación del virus. El segmento S de RNA, que tiene una polaridad ambisentido (–/+), codifica las NP y las glucoproteínas G1 y G2 de la envoltura mediante una estrategia de transcripción de RNA de sentido negativo. La estrategia de RNA ambisentido permite que los arenavirus manifiesten su expresión genética, codificando las proteínas N en primera instancia y después las proteínas G. Al igual que los bunyavirus, los arenavirus también carecen de proteína de la matriz, una característica de los virus con envoltura. Maduran mediante gemación a partir de la membrana plasmática de la célula hospedadora. Los arenavirus ocasionan infecciones persistentes en los roedores y también se transmiten a los humanos a través de las excreciones de roedores infectados.

EPIDEMIOLOGÍA

Una característica común de los arenavirus es su reservorio zoonótico, en especial roedores pequeños, en los que pueden conservarse por largos periodos. La infección primaria (transmisión horizontal) en roedores maduros con frecuencia conduce a enfermedad y muerte, mientras que la infección intrauterina o perinatal (transmisión vertical) normalmente conduce a viremia crónica vitalicia con eliminación persistente del virus en heces, orina y secreciones respiratorias. Aunque los roedores con infección crónica tienen una tolerancia parcial al virus (es decir, la infección es persistente sin ocasionar enfermedad), producen anticuerpos y puede encontrarse evidencia de efectos dañinos en hospedadores mayores, normalmente en la forma de glomerulonefritis inmunitaria compleja. Los virus se perpetúan mediante la transmisión vertical de las madres infectadas a su progenie. Cuando hay contacto ambiental cercano, el contagio del reservorio roedor a los humanos (y, en ocasiones, a primates subhumanos) puede producirse vía aerosol; a través de exposición a orina, heces o tejidos infecciosos; o de manera directa por mordedura de roedores. Lo anterior contrasta con la propagación de los arbovirus por artrópodos.

ENFERMEDAD CLÍNICA

Arenavirus asociados con fiebres hemorrágicas

Los agentes arenavirus que producen fiebres hemorrágicas se transmiten de los roedores infectados a los humanos, aunque el contagio de persona a persona por contacto con secreciones y líquidos corporales también sucede con facilidad. Los virus de este grupo incluyen los agentes de la fiebre hemorrágica sudamericana (el virus Junin, la causa de la fiebre hemorrágica argentina, y el virus Machupo, la causa de la fiebre hemorrágica boliviana), el virus Sabia (fiebre hemorrágica brasileña), el virus Lassa, la causa de la fiebre de Lassa en África Occidental, el virus Chapare, el origen de la fiebre hemorrágica del Chapare (Bolivia) y el virus Lugo, la causa de la fiebre hemorrágica de Lugo (Sudáfrica).

Los arenavirus tienen características patogénicas y patológicas similares a las descritas para los arbovirus que provocan fiebres hemorrágicas; sin embargo, no se ha logrado comprender el mecanismo implicado en las anormalidades de la coagulación. Todos se caracterizan por fiebre, normalmente acompañada de manifestaciones hemorrágicas, choque, alteraciones neurológicas y bradicardia. También es frecuente que la fiebre de Lassa ocasione hepatitis, miocarditis, faringitis exudativa y sordera aguda. Es posible que esta última deficiencia persista aún después de la recuperación. La tasa de mortalidad se estima entre 10 y 50% para la fiebre de Lassa y de 5 a 30% para los demás virus. Todos se consideran de alta peligrosidad en términos de su infectividad. Se ha dado la importación de casos a áreas no endémicas con un riesgo significativo de contagio al personal médico y de laboratorio.

El diagnóstico de una infección por arenavirus se sugiere principalmente por los antecedentes de viaje recientes del paciente y el síndrome clínico. Es posible realizar análisis de anticuerpos virales (IgM, IgG) y antígenos virales (en algunos casos) por medio de ELISA, RNA viral por RT-PCR y diagnóstico de aislamiento del virus, pero estos procedimientos no deben intentarse en un laboratorio de diagnóstico hospitalario sino en una instalación con laboratorio de contención. Cualquier paciente de quien se sospecha que pudiese tener una infección de este tipo debe aislarse de inmediato y el caso debe notificarse a las autoridades de salud pública. Debido al alto riesgo de contagio de la infección a partir de líquidos y excreciones corporales, es mejor posponer incluso los estudios de laboratorio de rutina hasta que se pueda determinar el diagnóstico y la disposición adecuada de las muestras. La viremia puede persistir hasta un mes y la excreción del virus por orina puede continuar hasta dos meses después del inicio de la enfermedad. El tratamiento es sobre todo de apoyo; sin embargo, se ha demostrado que la ribavirina intravenosa puede ser de utilidad en el caso de la fiebre de Lassa si se inicia en los seis días inmediatos al inicio de la enfermedad.

Arenavirus asociados con infecciones del CNS: virus de la coriomeningitis linfocítica

La infección por el LCMV es particularmente común en hámsteres y ratones. En Estados Unidos, la mayoría de los casos de enfermedad en humanos se ha rastreado a colonias de crianza de ratones para centros de investigación o tiendas de animales y a hámsters mascotas en el hogar. Por lo general, la enfermedad consiste en fiebre, cefalea y mialgia, aunque ocasionalmente se presentan meningitis o meningoencefalitis. Estas infecciones del CNS pueden persistir hasta tres meses. También hay cierta evidencia de que puede darse la infección transplacentaria en humanos, lo que ocasiona muerte, hidrocefalia o coriorretinitis en el feto. No se ha documentado caso alguno de transmisión humano a humano.

El diagnóstico de coriomeningitis linfocítica se sugiere por antecedentes de contacto con roedores. El virus puede aislarse en las etapas tempranas de la enfermedad mediante cultivos celulares o inoculación intracerebral de sangre o LCR en ratones apenas destetados o en conejillos de Indias jóvenes. Las pruebas serológicas de sueros agudos y convalecientes casi siempre se realizan mediante inmunofluorescencia indirecta. También está disponible RT-PCR para detectar RNA viral.

FILOVIRUS

VIROLOGÍA

Los filovirus pertenecen a la familia de virus Filoviridae, que tiene dos géneros: Marburgvirus y Ebolavirus, que causan fiebres de Marburgo y Ébola, las dos fiebres hemorrágicas altamente mortales conocidas. Aunque no se han encontrado subtipos o especies del virus de Marburg, el virus del Ébola cuenta con cuatro subtipos (especies), incluyendo el Zaire, el Sudán, el del Tai Forest (antes la Costa de Ivory y el Reston (sin enfermedad conocida en humanos). Los filovirus son virus envueltos RNA negativos de cadena sencilla con viriones filamentosos y altamente pleomorfos que, en promedio, miden 80 nm de diámetro y 300 a 14 000 nm de largo (figura 16–6). Existen siete genes virales dispuestos de manera secuencial en un genoma RNA de 19-kb. La nucleocápside (NP) tiene simetría helicoidal y la envoltura se deriva de la membrana plasmática a consecuencia de la gemación. La envoltura contiene peplómeros o espículas de 10 nm y la glucoproteína (GP), que median el ingreso del virus al interior de células susceptibles.

La proteína GP de la superficie viral media el ingreso del virus en las células blanco. La RNA polimerasa RNA-dependiente dirige la síntesis de mRNA a partir de un genoma RNA lineal de sentido negativo, del mismo modo en que lo hacen otros virus de polaridad negativa (rhabdovirus, paramixovirus). Se generan siete mRNA monocistrónicos y a continuación se traducen las proteínas virales. La traducción de la proteína de la NP acciona el interruptor de transcripción a replicación del genoma. La NP se une al genoma de RNA para formar la nucleocápside, que se encierra en una proteína matriz y gema a partir de la membrana plasmática que contiene los GP virales.

DATOS EPIDEMIOLÓGICOS Y ENFERMEDAD CLÍNICA: VIRUS DE MARBURGO Y DEL ÉBOLA

La asociación entre el virus de Marburgo y una enfermedad no se volvió evidente sino hasta 1967, cuando se presentaron 26 casos de fiebre hemorrágica entre personas de Alemania y Yugoslavia que habían estado manejando un grupo de monos africanos importados del centro de Uganda. Más tarde, el agente se identificó como el virus de Marburgo y, en apariencia, se había transmitido de los monos infectados. En 1975, el virus se asoció con una enfermedad similar en tres viajeros en Sudáfrica y en 1980 en Kenia.

En 1976 se presentaron brotes extremos de fiebre hemorrágica en el norte de Zaire y el sur de Sudán con tasas de mortalidad de 90 y 50%, respectivamente. Las enfermedades eran similares a las descritas para el virus de Marburgo, pero más adelante se mostró que habían sido el resultado de un agente antigénicamente distinto conocido como el virus del Ébola, nombrado así por un río de Zaire. En 1990 se aisló otro filovirus (Reston) relacionado desde el punto de vista serológico con el virus del Ébola, a partir de monos durante una epizootia de fiebre hemorrágica del mono en una instalación de cuarentena en Estados Unidos, sin infección de humanos. Se determinó que el reservorio eran monos importados de Filipinas; en 1990 y 2008, se reportaron pocos casos asintomáticos humanos con evidencia de anticuerpos contra el virus. El virus Reston-Ébola no causa enfermedad alguna en seres humanos, pero podría ser la causa de enfermedad en monos. En 1994, un científico quedó infectado por una nueva cepa de virus del Ébola, el virus del Ébola-Costa de Marfil, en Tai Forest (Costa de Marfil) a partir de la autopsia de un chimpancé, y recibió tratamiento exitoso y sobrevivió. El último y mayor brote de la historia se inició en África Occidental en marzo de 2014 y afectó gravemente a países como Guinea, Liberia y Sierra Leona. También afectó a varios otros países con pocos casos a través de viajeros, como Nigeria, Senegal, España, Estados Unidos, Mali, Reino Unido e Italia. En este prolongado brote o epidemia que duró casi dos años, se reportaron 28 652 casos estimados y confirmados, 15 261 casos confirmados por laboratorio y 11 325 fallecimientos. El 31 de marzo de 2016, la Organización Mundial de la Salud puso fin al acuerdo de emergencia de salud pública (PHEIC, public health emergency concern) por el brote de Ébola en África Occidental. La tasa de mortalidad promedio es de alrededor del 50%, pero ha variado de 25–90% en brotes anteriores.

Si bien los filovirus son zoonóticos, no se sabe cómo estos virus se transmiten principalmente de animales infectados (murciélagos frugívoros o primates, como simios o monos o antílopes) a los humanos. Se cree que el reservorio, aunque incierto, está en los murciélagos. Después de que el virus se transmite de animales a personas, la transmisión de persona a persona es quizá la forma en que ocurren más infecciones (transmisión secundaria), muy probablemente a través de contactos directos, como con lesiones cutáneas o con las mucosas de ojos, nariz o boca o con sangre o líquidos corporales (orina, saliva, sudor, heces, vómito, leche materna, semen y otros) de personas infectadas, enfermas o fallecidas. Se ha demostrado la transmisión sexual (bucal, vaginal o anal) y mediante objetos contaminados como agujas y jeringas. El periodo de incubación es de 2–21 días (promedio 4–10 días), seguido por enfermedad tipo gripe caracterizada por fiebre, cefalea, dolor articular y muscular, dolor de garganta, diarrea, vómitos y dolor de estómago. Algunos pacientes presentan un exantema maculopapular rojo-purpúreo, hipo, y sangrado interno y externo. Los pacientes con enfermedad grave tienen hemorragias del tracto gastrointestinal y otros sitios, incluso choque e insuficiencia de múltiples órganos. Muchos pacientes que mueren no tienen una respuesta inmunitaria importante en el momento de la muerte. No obstante, algunas personas se recuperan de la infección por virus del Ébola y se desconocen los mecanismos de recuperación; la recuperación probablemente se relacione con la respuesta inmunitaria del paciente. Los sobrevivientes tuvieron una respuesta de anticuerpos contra el Ébola durante 10 años. Algunos sobrevivientes tienen complicaciones a largo plazo, como problemas en las articulaciones y los ojos. El virus del Ébola persiste en el semen durante 3–9 en algunos varones y también en los ojos, el líquido amniótico, la placenta, la leche materna y el CNS.

No están por completo claras las razones por las cuales estos virus pueden causar esa enfermedad hemorrágica mortal, fulminante, con choque en humanos. Hay evidencia de que el virus de Marburgo se replica en células endoteliales vasculares, con necrosis subsiguiente. El virus del Ébola se replica a una tasa notablemente alta, con desactivación de la síntesis de la célula hospedera y las respuestas inmunitarias del hospedero. La inmunidad tanto innata como adaptativa queda suprimida, más probablemente debido a infección de monocitos/macrófagos y células dendríticas. En algunos estudios se ha mostrado que el virus del Ébola puede ejercer sus efectos por medio de su GP, sintetizada en una forma secretada o transmembrana. La GP secretada interactúa con neutrófilos para inhibir la activación temprana de la respuesta inflamatoria y alterar la respuesta inmunitaria innata. La GP permite que el virus infecte monocitos/macrófagos y células dendríticas, lo cual causa daño celular y liberación de citocinas asociadas con inflamación y fiebre. La entrada del virus en las células reticuloendoteliales produce daños a la integridad vascular, incluida la liberación de citocinas, las cuales contribuyen a respuestas inflamatorias exageradas que no son protectoras. Hay daño hepático, combinado con viremia masiva, que conduce a una coagulopatía intravascular diseminada. El virus finalmente infecta las células endoteliales microvasculares y altera la integridad vascular. Esto contribuye a la fiebre hemorrágica porque el virus ataca la red reticuloendotelial y el revestimiento de los vasos sanguíneos. Las etapas terminales de la infección por el virus del Ébola generalmente incluyen hemorragia difusa y el choque hipotensivo es la causa de muchos fallecimientos. Los títulos de anticuerpos contra los GP del virus del Ébola se detectan con facilidad en pacientes que se recuperan de la infección por el virus del Ébola. Estudios serológicos de humanos que residen en las áreas donde han ocurrido brotes sugieren que las infecciones de ser humano quizá sean relativamente comunes; hasta 7% del grupo que participó en el estudio tuvo anticuerpos, lo cual indica infección pasada. En infecciones sintomáticas, la tasa de mortalidad por infección por virus tanto de Marburgo como del Ébola es en extremo alta, pero más alta para el virus Zaire-Ébola (50 a 90%) que para otras especies de virus del Ébola o virus de Marburgo.

El diagnóstico de infección a causa de estos agentes se sugiere por un síndrome similar y por el historial de viajes recientes. En las infecciones por virus del Ébola se presenta la transmisión de persona a persona y posiblemente sucede lo mismo con el virus de Marburgo. El diagnóstico puede confirmarse en un centro de remisión mediante aislamiento de virus, captura de antígeno por medio de ELISA, detección de anticuerpos IgM mediante ELISA y amplificación de genoma por medio de RT-PCR. El virus puede identificarse en especímenes de pacientes fallecidos, mediante estudio de inmunofluorescencia o RT-PCR. Sin embargo, al igual que con las fiebres hemorrágicas asociadas con arenavirus, el cuidado extremo en las precauciones de aislamiento y la notificación expedita de las autoridades de salud pública son indispensables para casos sospechados antes de que se hagan cualesquiera intentos diagnósticos. No hay terapia específica para las infecciones. Se recomienda cuidado de sostén. No se dispone de vacuna, pero hay investigación en proceso para entender el mecanismo de inmunidad en la infección por virus del Ébola.

HANTAVIRUS

El hantavirus, un virus con envoltura, RNA de sentido negativo, es el único Bunyavirus zoonótico no transmitido por artrópodos. Otros Bunyavirus son arbovirus que se comentan en la sección anterior. Los hantavirus tienen varias especies que causan diferentes enfermedades según la distribución geográfica, incluido el hantavirus del viejo mundo que causa la fiebre hemorrágica con síndrome renal (HFRS, hemorrhagic fever with renal syndrome) que se encuentra en todo el mundo y la nueva especie mundial de hantavirus (virus Sin Nombre) que causa el síndrome pulmonar por hantavirus (HPS, hantavirus pulmonary syndrome) que se encuentra en Estados Unidos.

Fiebre hemorrágica por hantavirus con síndrome renal

El hantavirus que causa fiebre hemorrágica con síndrome renal (HFRS, hemorrhagic fever with renal syndrome) incluye enfermedades como la fiebre hemorrágica coreana (KHF, Korean hemorrhagic fever), la fiebre hemorrágica epidémica y la nefropatía epidémica. Estas especies de hantavirus son Hantaan, Dobrava, Saaremaa, Seúl y Puumala; estos virus se distribuyen o son endémicos en varias regiones, incluidas Asia, Europa Central y Occidental, Escandinavia y los Balcanes (cuadro 16–2). Es una causa importante de fiebre hemorrágica, a menudo complicada por diversos grados de insuficiencia renal aguda. En la década de 1950–1959, miles de militares manifestaron la enfermedad durante la Guerra de Corea y recibió el nombre de fiebre hemorrágica coreana (KHF, Korean hemorrhagic fever). El primer aislamiento notificado de KHF fue en 1978, cuando se detectó el antígeno en los tejidos pulmonares de roedores silvestres (especie Apodemus) mediante inmunofluorescencia indirecta utilizando sueros convalecientes de pacientes afectados. No se observó ninguna enfermedad en los roedores, lo cual sugiere un mecanismo de reservorio y un modo de transmisión como los descritos para los arenavirus.

El virus se transmite por inhalación de excrementos de los roedores, por vía conjuntival o por contacto directo con lesiones cutáneas. Las personas también pueden infectarse con orina en aerosol, excrementos o saliva de roedores infectados o después de la exposición al polvo de sus nidos. También se ha informado que la mordedura de roedores transmite el virus. El periodo de incubación es de 1–2 semanas y los síntomas iniciales son cefaleas, dolor de espalda y abdominal, fiebre, escalofríos, náusea y visión borrosa. Posteriormente, los pacientes desarrollan hipotensión arterial, choque agudo, exudado vascular e insuficiencia renal aguda. La gravedad de la enfermedad también depende de la especie, por ejemplo, Hantaan y Dobrava causan una enfermedad grave, mientras que Seúl, Saaremaa y Puumala generan una enfermedad moderada. La recuperación lleva semanas o meses. La tasa de mortalidad para Hantaan es de 5–15% y para otras especies es menor de 1%.

El diagnóstico se realiza mediante serología (IgM), antígeno viral o RNA viral (RT-PCR). El tratamiento es de apoyo con equilibrio de líquidos y electrolitos y atención de otra afección subyacente. Es posible que se requiera diálisis para corregir la sobrecarga de líquidos. La ribavirina intravenosa ha mostrado algunos beneficios, si se usa al comienzo de la infección. No hay vacuna. Debe evitarse el contacto con roedores para prevenir infecciones.

Otras infecciones por hantavirus: síndrome pulmonar por hantavirus

Durante cierto tiempo se ha sabido que roedores en Estados Unidos pueden estar infectados por un Hantavirus, pero no se reconoció enfermedad de humanos asociada. A principios de 1993 ocurrió un brote de enfermedad respiratoria fulminante con mortalidad alta (alrededor de 56%) en el sudoeste de Estados Unidos. Este síndrome (síndrome pulmonar por hantavirus, o HPS) se ha relacionado con al menos tres hantavirus, de los cuales el virus Sin Nombre es el más común. El hospedero del virus Sin Nombre es el ratón ciervo (Peromyscus maniculatus) que se encuentra en el oeste y el centro de Estados Unidos y Canadá. Varias otras especies de hantavirus pueden causar HPS en Estados Unidos, incluso el hantavirus New York (hospedero: ratón de patas blancas) en el noreste de Estados Unidos, y el hantavirus Black Creek (hospedero: rata algodón) en el sudeste de Estados Unidos. Las infecciones se asocian con una población aumentada de ratones infectados en habitaciones humanas y alrededor de las mismas. De 1993 a 2016, en la vigilancia activa en Estados Unidos se han documentado más de 690 casos que han ocurrido en residentes de 34 Estados; casi todos se han adquirido en la región sudoeste. En general, la tasa de mortalidad media entre 1993 y 2106 es de alrededor del 36%. Se han informado hantavirus que causan HPS en Canadá y América del Sur, incluidos Argentina, Bolivia, Brasil, Chile, Panamá, Paraguay y Uruguay.

Se cree que el virus se transmite a los humanos con mayor frecuencia por inhalación de excrementos infecciosos de roedores, por vía conjuntival o por contacto directo con lesiones de la piel. No se ha detectado la propagación de persona a persona. El periodo de incubación puede ser de entre 1 y 5 semanas seguido de síntomas tempranos, que incluyen fiebre, fatiga, escalofríos, cefaleas, dolores en grupos de músculos grandes (muslos, caderas, espalda, hombros), problemas digestivos (vómito, diarrea). La segunda fase del HPS comienza 4 a 10 días después de los primeros síntomas que incluyen tos, disnea y pesadez alrededor del tórax a medida que los pulmones se llenan de líquido (figura 16–7). El diagnóstico se elabora por los datos clínicos. No se cuenta con un tratamiento o una vacuna específicos para el HPS. El tratamiento ha consistido en apoyo respiratorio intensivo en la unidad de cuidados intensivos. Las medidas de salud pública para informar a los habitantes de las vías de propagación y reducir la población de roedores parecen haber controlado el brote. Si bien la ribavirina intravenosa ha mostrado alguna eficacia en la HFRS (fiebre hemorrágica coreana), no hay evidencia de eficacia contra las cepas estadounidenses que causan HPS. Como se señaló, la tasa de mortalidad es alta, de alrededor de 38%.

ORTOMIXOVIRUS

Virus de la gripe aviar y animal (porcina y equina) pueden infectar a personas. Durante los 10 años pasados se ha documentado que los virus de la gripe aviar, entre ellos H5N1, H7N2, H7N3, H7N7, H9N2 y H9N7, y el virus de la gripe porcina con reordenamiento (H1N1 en 2009) causan infecciones en humanos. Véase en el capítulo 9 la patogenia del virus de la gripe aviar.

HENIPAVIRUS

Dos paramixovirus zoonóticos que afectaron a humanos y animales aparecieron en Australia y el sudeste de Asia a finales de la década de 1990–1999; son virus Hendra y Nipah, ahora clasificados en el género Henipavirus de la familia Paramyxoviridae.

El virus de Hendra se detectó en Australia a partir de dos pequeños brotes equinos que también afectaron a humanos. Los casos humanos se caracterizaron por pulmonía y encefalitis; por otra parte, se han presentado brotes importantes por virus Nipah en India, Bangladesh, Malasia y Singapur, donde cerdos, perros y humanos se han visto afectados. Las enfermedades humanas fueron similares a las provocadas por el virus de Hendra, como también lo fueron los desenlaces (más de 50% de mortalidad para ambos). El reservorio para los henipavirus es la especie Pteropus de murciélagos frugívoros (“zorros voladores”) y se propagan a humanos y animales vía aerosol.

VIRUS DE LA ESTOMATITIS VESICULAR

El virus de la estomatitis vesicular, un rhabdovirus, ocasiona brotes de enfermedad en ganado, cerdos y caballos, y puede transmitirse entre animales y artrópodos. La infección humana se adquiere a través del contacto con animales infectados, pero es inusual; consiste en una enfermedad febril de remisión espontánea y erupciones ocasionales tipo herpes en labios y mucosa bucal.