CAPÍTULO 17: Rabia

El presente capítulo aborda el virus de la rabia.

El virus de la rabia es un rabdovirus con envoltura y con forma de bala, que mide 70 nm de diámetro por 180 nm de largo, perteneciente al género Lyssavirus y a la familia Rhabdovirus (figura 17–1). La nucleocápside (N) helicoidal está formada por un genoma RNA negativo de una sola cadena y una polimerasa RNA dependiente de RNA contenidos en una proteína matriz (M) cubierta por una bicapa de lípidos que presenta muñones de glucoproteína (G). Las excrecencias de los muñones de glucoproteína, que provocan la presencia de anticuerpos neutralizantes e inhibidores de la hemaglutinación, cubren la superficie del virión. En el pasado se creía que un solo virus homogéneo desde el punto de vista antigénico era responsable de todos los tipos de rabia; no obstante, las diferencias en las características de las células cultivadas provenientes de aislados de distintas fuentes animales (murciélagos, gatos, perros, zorros, ardillas), algunas diferencias en la virulencia en animales de experimentación y las diferencias antigénicas en las glucoproteínas superficiales, han indicado heterogeneidad de las cepas entre los aislados del virus de rabia. Es posible que estos estudios ayuden a explicar algunas de las diferencias biológicas, al igual que los casos ocasionales de “falla de la vacuna”. Otro agente patógeno en el grupo de los rhabdovirus es el virus de la estomatitis vesicular, que es un virus animal pero que ocasionalmente puede infectar a seres humanos (capítulo 16).

El virus de la rabia se transmite por la mordida de un animal (en general un perro o animal salvaje rabiosos), se multiplica inicialmente en el sitio de ingreso en las células musculares y después el virus viaja al CNS, donde se replica en las células cerebrales. La proteína G del virus de la rabia se enlaza con la acetilcolina o con el receptor de la molécula de adhesión de la célula neural (NCAM, neural cell adhesion molecule) presente en la superficie de la célula. El virus se internaliza y después ocurre una fusión de la envoltura viral con la membrana endosómica y denudación y liberación de la nucleocápside en el citoplasma. Dado que el virus de la rabia es un virus RNA negativo, la polimerasa RNA dependiente de RNA asociada con el virión transcribe el genoma para formar varios mRNA en el citoplasma; tales mRNA se traducen en diversas proteínas, incluyendo las proteínas de nucleocápside, matriz, RNA polimerasa y glucoproteínas G. Estas últimas se expresan en las membranas superficiales de las células infectadas. Después de la replicación de los genomas virales dirigida por la RNA polimerasa dependiente de RNA del virus, los viriones progenie se ensamblan en el citoplasma. La proteína de la nucleocápside enlaza el genoma RNA y empaca la RNA polimerasa dependiente del RNA del virus. Este complejo de nucleocápside se asocia con la proteína matriz, y la envoltura de dos capas de lípido que contiene la proteína G se adquiere cuando los viriones atraviesan por gemación la membrana plasmática.

EPIDEMIOLOGÍA

La rabia existe en dos formas epizoóticas, la urbana y la selvática. La modalidad urbana se asocia con perros o gatos no inmunizados, y la forma selvática se presenta en zorrillos, zorros, lobos, mapaches y murciélagos salvajes, pero no en roedores ni conejos. Si bien estos animales salvajes vinculados con la rabia se distribuyen en distintas regiones geográficas de Estados Unidos, los murciélagos se encuentran por todo el territorio estadounidense. La introducción de un animal infectado en un área geográfica diferente puede provocar la infección de muchos miembros nuevos de esa especie (figura 17–2). Por ejemplo, debido a la caza de mapaches, hubo una aparición repentina de rabia de mapaches en Virginia Occidental y Virginia en 1977. Antes de ese momento, los casos más cercanos de rabia de mapaches se encontraron a varios cientos de millas de distancia en Carolina del Sur. Se cree que los cazadores importaron mapaches infectados de otro Estado. Desde 1977, la rabia de los mapaches se ha extendido desde Virginia Occidental y Virginia a 12 Estados del noreste. En Estados Unidos, la rabia de los mapaches se encuentra en el noreste y sureste, la rabia del zorrillo (mofeta) en el Medio Oeste, la rabia de los zorros en el suroeste y del zorrillo en el área de California. El virus de la rabia se encuentra en diversas variantes. Hay cinco variantes distintas del virus antigénico de la rabia asociadas con ocho especies de reservorios terrestres y más de 13 variantes del virus de la rabia relacionadas con los murciélagos.

La infección humana, o la infección mucho más frecuente del ganado, es incidental, es ciega y no contribuye al mantenimiento o transmisión de la enfermedad. En Estados Unidos, se estima que 92.6% de los casos notificados de rabia en animales ocurre en la vida silvestre, distribuidos de la siguiente forma en 2014: mapaches, 30.2%; murciélagos, 29.1%; zorrillos, 26.3%; zorros, 5.15%; gatos, 5.51%; ganado vacuno, 1.29% y perros, 0.98%. La exposición en humanos puede provenir de animales silvestres o de perros y gatos no vacunados. En los años recientes ha habido un descenso en los casos en Estados Unidos a menos de dos por año, y la exposición a los murciélagos ha sido la fuente de casi todos ellos, a pesar del resurgimiento de la rabia en zorrillos y mapaches. Un caso ocasional ha sido resultado de exposición al aerosol (p. ej., en cuevas de murciélagos y sin presencia de mordida). Las mordeduras de animales domésticos son una fuente importante de rabia en los países en desarrollo debido a falta de inmunización obligatoria de las mascotas. La infección en animales domésticos representa en general un derivado de la infección en reservas de vida silvestre. La infección en humanos tiende a ocurrir en sitios donde es común la rabia en animales y donde hay una gran población de especies domésticas no vacunadas. En todo el mundo se estima que anualmente hay más de 55 000 casos mortales de rabia en humanos, en su mayor parte en Asia y África; las tasas de ataque más altas se observan en el sudeste de Asia, las Filipinas y el subcontinente Indio. La mayor parte de estos casos se produce por mordeduras de perro. Se ha documentado transmisión de rabia de un ser humano a otro por medio de córneas trasplantadas y trasplante de órgano sólido. En teoría, los humanos infectados en potencia podrían transmitir rabia a seres humanos no infectados mediante mordedura o sin esta última, pero no se han reportado esos casos.

PATOGENIA

La secuencia de acontecimientos en la patogénesis de la infección por el virus de rabia se presenta en la figura 17–3. El primer hecho esencial en esta infección en humanos o animales es la inoculación del virus a través de la epidermis, en general como resultado de mordida animal. La inhalación de material muy contaminado, como los desechos de los murciélagos, también puede causar infección. El periodo de incubación es entre 10 días y un año (promedio 20 a 90 días). El virus de la rabia primero se replica en el músculo estriado en el sitio de la inoculación. En la actualidad se supone que la inmunización previene la migración del virus a los tejidos neurales. En ausencia de inmunidad, el virus ingresa al sistema nervioso periférico al nivel de las uniones neuromusculares y se propaga al CNS, donde se reproduce en forma exclusiva dentro de la sustancia gris. Después pasa en forma centrífuga por los nervios autónomos hasta llegar a otros tejidos, incluyendo glándulas salivales, médula suprarrenal, riñones y pulmones. El paso a las glándulas salivales en los animales facilita la posterior transmisión de la enfermedad por medio de saliva infectada. La neuropatología de la rabia se asemeja a la de otras infecciones virales del CNS, con infiltración de los linfocitos y células plasmáticas en el CNS y destrucción de neuronas. La lesión patognomónica es el corpúsculo de Negri (figura 17–4), una inclusión citoplásmica eosinofílica distribuida por todo el cerebro, en particular en el hipocampo, corteza cerebral, cerebelo y ganglios de la raíz dorsal.

El periodo de incubación de la rabia va de 10 días a un año, dependiendo de la cantidad de virus introducido, la cantidad de tejido afectado, los mecanismos inmunitarios del hospedador, la inervación del sitio y la distancia que debe viajar el virus desde el sitio de inoculación al CNS. De este modo, el periodo de incubación es en general más breve con heridas producidas en el rostro que con heridas en la pierna. La inmunización al inicio del periodo de incubación por lo general elimina la infección.

MANIFESTACIONES

En general, la rabia en los humanos es producto de la mordedura de un animal rabioso o por contaminación de heridas por la saliva del animal. Provoca una encefalitis aguda, fulminante y mortal; sólo se han informado casos ocasionales de supervivencia en humanos. Las etapas clínicas de la infección por rabia se resumen en el cuadro 17–1. Después de un periodo promedio de incubación de 20 a 90 días (rango de 10 días a un año), el padecimiento comienza con una enfermedad inespecífica marcada por fiebre, cefalea, malestar general, náuseas y vómito, conocido como periodo prodrómico. Con frecuencia ocurren sensaciones anormales en el sitio de inoculación del virus o alrededor de éste, lo cual es probable que sea reflejo de compromiso en los nervios locales. En la fase neurológica aguda, el inicio de la encefalitis se indica por periodos de actividad motora y agitación excesivas. También se presentan alucinaciones, agresividad, espasmos musculares, signos de irritación de las meninges, convulsiones y parálisis focal. Los periodos de disfunción mental se intercalan con lapsos de total lucidez; sin embargo, a medida que progresa la enfermedad, el paciente entra en coma. A menudo, el compromiso del sistema nervioso autónomo produce aumento en la salivación. La disfunción del tronco encefálico y nervios craneales es característica, con visión doble, parálisis faciales y dificultades para deglutir. La combinación del aumento de salivación y la dificultad para deglutir produce la terrible imagen de “arrojar espuma por la boca”. En aproximadamente 50% de los casos se observa hidrofobia, como contracciones involuntarias dolorosas y violentas del diafragma y músculos respiratorios, faríngeos y laríngeos accesorios iniciadas al ingerir líquidos, incluyendo agua. El compromiso del centro de la respiración produce parálisis respiratoria, que es la principal causa de la muerte. En ocasiones es posible que la rabia aparezca como parálisis ascendente semejante al síndrome de Guillain-Barré. Una vez desarrollados los síntomas, no existe fármaco o vacuna que pueda mejorar la supervivencia. La supervivencia mediana después del inicio de los síntomas es de cuatro días, con un máximo de 20, a menos que se instituyan medidas de sostén. La recuperación es sumamente rara.

DIAGNÓSTICO

Hay varias pruebas que se realizan a partir de diferentes fuentes, que incluyen saliva, biopsia de cuello, suero y líquido cefalorraquídeo (CSF, cerebrospinal fluid) en humanos ante mortem para descartar la rabia. El RNA viral se puede detectar mediante RT-PCR en saliva, biopsia de cuello y biopsia de cerebro (si se obtiene para otros análisis). El antígeno viral puede detectarse mediante tinción inmunofluorescente en la biopsia de cuello. El anticuerpo de la rabia se puede encontrar por medio de una prueba de inmunofluorescencia en suero y CSF. El anticuerpo de la rabia en el CSF, sin importar los antecedentes de inmunización, sugiere una infección por el virus de la rabia. El cultivo del virus también se puede realizar a partir de una muestra de saliva. El CSF de un paciente con rabia es mínimo, algunos individuos presentan una pleocitosis linfocítica (5–30 células/mm³), principalmente monocitosis con glucosa y proteínas normales. El diagnóstico de laboratorio para la rabia en animales o pacientes fallecidos se realiza por medio de la demostración de la presencia del virus en tejido cerebral. El antígeno viral se puede demostrar en forma rápida con procedimientos de inmunofluorescencia. La inoculación intracerebral de tejido cerebral o secreciones infectadas en ratones lactantes produce la muerte en tres a 10 días. El examen histológico del tejido cerebral muestra corpúsculos de Negri en 80% de los casos; la microscopia electrónica puede demostrar tanto corpúsculos de Negri como partículas de rabdovirus. Los anticuerpos específicos del virus de la rabia se pueden detectar en suero, pero en general sólo en las etapas finales de la enfermedad.

TRATAMIENTO

La prevención es la piedra angular del control de la rabia en humanos mediante el inicio inmediato del proceso de vacunación antirrábica. En presencia de rabia sintomática, el cuidado de sostén intensivo ha dado lugar a la supervivencia a largo plazo de cuatro o cinco individuos; sin embargo, a pesar del mejor cuidado médico moderno, la tasa de mortalidad aún excede 90%. Además, debido a la poca frecuencia de la enfermedad, muchos pacientes mueren sin diagnóstico definitivo. La globulina antirrábica hiperinmune humana, el interferón y la vacuna no alteran la enfermedad una vez que han aparecido síntomas. La profilaxis posexposición se considera un tratamiento para la exposición de humanos a rabia después de mordeduras de animales rabiosos o salvajes.

En una estrategia de tratamiento experimental controvertida en 2004, conocida como el protocolo de Wisconsin o de Milwaukee, mediante sustancias químicas se indujo coma para proteger su cerebro del virus de la rabia en un paciente de 15 años de edad que tenía síntomas de rabia, y se le trató con antivirales (ribavirina y amantadina). El coma se revirtió después de seis días, cuando el sistema inmunitario del paciente empezó a sintetizar anticuerpos contra el virus de la rabia. El paciente quedó libre del virus, y sobrevivió.

PREVENCIÓN

A finales del siglo XIX, Pasteur, quien se había percatado del largo periodo de incubación de la rabia, sugirió que una vacuna para inducir la respuesta inmunitaria antes del desarrollo de la enfermedad podría ser útil como método de prevención. En apariencia tuvo éxito al vacunar a Joseph Meister, un niño que había sufrido graves mordeduras y que había sido expuesto a la rabia, por medio de inyecciones múltiples de una vacuna rudimentaria fabricada a partir de la médula espinal seca de conejos infectados. Este tratamiento surgió como uno de los logros más conocidos y notables en los anales de la medicina. En la actualidad se cree que la vacunación induce anticuerpos que son ya sea neutralizadores o que inhiben la propagación del virus entre las células. La infección natural no conduce a una respuesta inmunitaria inicial y a la limitación de la migración viral porque el virus se replica en tejido muscular o neural y los linfocitos no tienen acceso a esos sitios. Los linfocitos T citotóxicos también se inducen por medio de la vacuna y parecen dirigirse contra los antígenos del virus.

En la actualidad, la prevención de rabia se divide en profilaxis preexposición (PreEP, preexposure prophylaxis) y posexposición (PEP, postexposure prophylaxis). Actualmente hay dos vacunas inactivadas (inertes) autorizadas en Estados Unidos: la vacuna de células diploides humanas (una cepa atenuada de virus de la rabia que se hace crecer en cultivo de células diploides humanas, y que se inactiva mediante β propiolactona) y la vacuna de células embrionarias de pollo purificadas (cepa de virus de la rabia fijada, que se hace crecer en cultivos primarios de fibroblastos de pollo, y que se inactiva por medio de β propiolactona). La vacuna contra la rabia fabricada por Novartis se llama “RabAvert” y la inmunización elaborada por Sanofi Pasteur, llamada “IMOVAX”, se utilizan para PreEP y PEP.

La profilaxis preexposición se recomienda para individuos que tienen riesgo alto de contacto con virus de la rabia, como veterinarios, espeleólogos, trabajadores de laboratorio y personas que manipulan animales. La profilaxis preexposición consta de tres dosis de vacuna en inyecciones intramusculares (en el área deltoidea) en los días 0, 3 y 21 o 28. Se necesita una dosis de refuerzo para mantener un título de anticuerpos neutralizantes de 1:5 en personas de alto riesgo (investigadores que trabajan con la vacuna antirrábica, veterinarios) después de práctica de pruebas seis meses más tarde.

La profilaxis posexposición requiere evaluación y juicio cuidadosos. Cada año, más de un millón de personas son mordidas por animales en Estados Unidos, y aproximadamente 25 000 reciben profilaxis contra rabia después de exposición. En todo el mundo, más de 15 millones de personas reciben la vacuna antirrábica después de mordeduras de animales rabiosos (posexposición) que evitan miles de muertes cada año. El médico debe considerar 1) si el individuo entró en contacto físico con saliva u otra sustancia que probablemente contenga el virus; 2) si hubo una herida o abrasión importantes; 3) si se conoce o sospecha la presencia de la rabia en la especie animal y el área asociadas con la exposición; 4) si la mordedura fue provocada o no (es decir, las circunstancias que rodearon a la exposición) y 5) si el animal está disponible para análisis de laboratorio.

Debe capturarse y sacrificarse a cualquier animal salvaje o enfermo, no vacunado o doméstico callejero implicado en una posible exposición a la rabia, como una mordedura no provocada. La cabeza debe enviarse de inmediato a un laboratorio apropiado para búsqueda del antígeno de la rabia por medio de inmunofluorescencia. Si el examen del cerebro con esta técnica es negativo para el virus de la rabia, puede suponerse que la saliva no contenía el virus y que la persona no requiere tratamiento. Si la prueba es positiva, el paciente debe recibir profilaxis posexposición. Es necesario señalar que los roedores y los conejos no son vectores importantes del virus de la rabia. No ha habido muertes causadas por rabia en Estados Unidos cuando la profilaxis posexposición se ha administrado poco después de la exposición.

La profilaxis posexposición se basa en el lavado exhaustivo e inmediato de la herida con jabón y agua (para matar el virus alrededor de la herida); inmunización pasiva con globulina hiperinmune antirrábica, incluso una porción instilada alrededor del sitio de la herida (a fin de neutralizar el virus), e inmunización activa con vacuna antirrábica en los días 0, 3, 7 y 14. Para individuos que fueron inmunizados previamente, la profilaxis posexposición incluye limpieza de la herida con jabón y agua, y vacunación antirrábica en los días 0 y 3 (no debe administrarse globulina hiperinmune). Los médicos siempre deben buscar la orientación del departamento de salud local cuando surge la pregunta respecto a profilaxis de rabia.