CAPÍTULO 19: Virus del papiloma y del polioma

El presente capítulo aborda los siguientes tipos de virus:

• Virus del papiloma humano (HPV)

• Poliomavirus humanos (virus JC y BK)

Históricamente, los papilomavirus y los poliomavirus se han considerado juntos en tratados de microbiología, agrupados bajo la categoría de papovavirus. Los papovavirus ahora se dividen en dos familias: Papillomaviridae y Polyomaviridae. En el cuadro 19–1 se muestran las características singulares que los distinguen uno de otro.

VIROLOGÍA

Los virus del papiloma son pequeños virus DNA circulares, de cápside desnuda, icosaédricos, de doble cadena, de 55 nm de diámetro (figura 19–1). La cápside con forma de icosaedro comprende dos proteínas de cápside (estructurales), L1 (proteína mayor) y L2 (proteína menor). El genoma DNA circular de 8 kb con doble cadena del virus del papiloma humano (HPV) codifica siete u ocho genes tempranos (E1 a E8) y dos genes estructurales tardíos de la cápside (L1 y L2). Los genes tempranos se requieren para la regulación de la replicación y transformación viral. El virus no codifica alguna polimerasa y, en consecuencia, depende de la maquinaria de transcripción y replicación de la célula hospedadora. L1, la proteína mayor de la cápside, participa en la unión al receptor en las células del hospedador. También es una proteína altamente inmunogénica y contiene epítopos que inducen anticuerpos neutralizantes, y se ensambla en partículas similares al virus (VLP, virus like particles) y, por tanto, es el antígeno para la vacuna contra HPV. L2, la menor, puede transportar DNA viral al núcleo. Entre las proteínas tempranas E1-E8, E6 y E7 están implicadas en la transformación y oncogénesis. Con base en la homología del DNA, existen más de 100 genotipos del HPV, los cuales causan papilomas y verrugas en la epidermis de un amplio rango de vertebrados superiores. Diferentes miembros del grupo son, en general, específicos de la especie; por ejemplo, los virus del papiloma de bovinos y humanos sólo infectan a sus hospederos respectivos. En algunos casos, las lesiones causadas por estos agentes pueden volverse malignas y cada vez es más frecuente que se reconozca su papel como causas de ciertos cánceres humanos. Si bien los virus del papiloma fueron difíciles de cultivar en cultivos de tejidos y mucha información virológica se derivó de estudios moleculares y de expresión génica, varias líneas celulares basadas en cultivo, incluida la línea celular de queratinocitos y un nuevo sistema de diferenciación de la piel que se desarrollaron se utilizan para estudiar la biología del HPV.

Ahora se han clonado los genomas de muchos papilomavirus y se les ha comparado mediante procedimientos de endonucleasas de restricción y homología del DNA. Dichos estudios han mostrado una amplia diversidad entre los virus del papiloma que infectan a diferentes especies y también entre aquellos que producen infección en humanos. Esto ha conducido a la asignación de números para los diferentes tipos de genes importantes en las enfermedades humanas.

El HPV se dirige al epitelio escamoso estratificado a través del área dañada del epitelio e infecta las células basales. El ciclo de replicación del HPV se reprodujo en células cultivadas mediante el uso de un sistema de cultivo compuesto por células epiteliales escamosas estratificadas. Además, en el tejido humano infectado, se encuentran partículas infecciosas. El HPV infecta la capa basal del epitelio escamoso por la interacción inicial de la proteína principal de la cápside, L1, probablemente con el sulfato proteoglucano de heparina en la membrana basal y luego se transfiere al receptor expresado en los queratinocitos que se mueven sobre la membrana basal en el proceso de cicatrización de heridas del epitelio dañado. Una vez que el virus es internalizado por viropexis y sin recubrimiento, el DNA viral es transportado al núcleo probablemente con la ayuda de la proteína menor L2 de la cápside. La polimerasa RNA del hospedador transcribe genes tempranos (E, early) seguido de síntesis proteica precoz. Algunos de los primeros genes, E6 y E7, están involucrados en la transformación que provoca aumento en la división celular. E6 se une a las proteínas p53 (supresor de tumores) y E7 p105RB (retinoblastoma) y abroga la regulación del ciclo celular. Las células en división portan el genoma viral, como DNA extracromosómico (DNA epiosmal), lo que permite que el genoma del HPV persista en estas células. A medida que las células infectadas se diferencian de las etapas terminales tempranas, se expresan otros genes virales tempranos, a saber, E1 y E2, que participan en la regulación de la transcripción y replicación viral. La síntesis de DNA viral ocurre en dos niveles dirigidos por la DNA polimerasa de la célula hospedadora: (1) en la porción inferior de la epidermis para mantener una multicopia estable del DNA viral para la infección latente, y (2) como replicación vegetativa del DNA, que ocurre en las células epiteliales más diferenciadas. En algunos casos, el DNA del virus del papiloma puede integrarse en los cromosomas del hospedador. Las células infectadas se diferencian aun más a una etapa terminal (queratinocitos) donde tiene lugar la síntesis de expresión génica tardía (L, late) de las proteínas estructurales de la cápside y la síntesis de DNA vegetativo. En este punto, hay una explosión de síntesis de DNA viral seguida por ensamblaje de virus en el núcleo y liberación del virus por lisis celular.

ENFERMEDAD POR PAPILOMAVIRUS

EPIDEMIOLOGÍA

El HPV es la infección de transmisión sexual más común en Estados Unidos. Más de 79 millones de estadounidenses ya están infectados con el virus y más de 14 millones de personas se infectan cada año. Antes de la vacuna, se reportaron cada año en Estados Unidos alrededor de 340 000 a 360 000 casos de verrugas genitales en mujeres y varones. Además, más de 31 000 mujeres y varones son diagnosticados con cáncer causado por HPV, incluidos 11 000 casos y 4000 muertes por cáncer de cuello uterino y 9000 de cáncer de orofaringe en varones cada año en EUA. Las tasas de cánceres de cuello uterino son más altas en mujeres negras que en caucásicas, así como en hispanos que no hispanos. Por el contrario, las tasas de cáncer de orofaringe son más altas en los caucásicos que en los negros y en los no hispanos que en los hispanos. Muchos tipos de cánceres son causados por HPV, incluido 70% de los cánceres vulvares y vaginales, 60% de los cánceres de pene, 90% de los cánceres de ano y de cuello uterino y 70% de cáncer de orofaringe. Se cree que el tabaco y el alcohol también están implicados en los cánceres de orofaringe. A nivel mundial y cada año, se estima que se producen 529 000 casos nuevos y 274 000 muertes por cáncer de cuello uterino, y más de 85% de estos casos/muertes se produce en países en desarrollo, y representan 13% de todos los cánceres femeninos.

GENOTIPOS DEL HPV, FACTORES DE RIESGO Y ENFERMEDADES

Los genotipos del HPV son importantes en el espectro y gravedad de la enfermedad; los que causan las lesiones genitales son diferentes de los que provocan las verrugas cutáneas no genitales. Las verrugas anogenitales cutáneas suelen presentarse en niños y adultos jóvenes; presumiblemente se desarrolla inmunidad a los genotipos del HPV que causan estas lesiones y proporcionan protección posterior. Las verrugas comunes que crecen generalmente en las manos son causadas por los tipos 1 y 2 del HPV; las plantares son causadas por los tipos 1, 2, 4; las cutáneas planas por tipos 3 y 10; los manipuladores de carne y pescado son propensos al tipo 7. Se han identificado más de 40 genotipos de HPV en lesiones genitales de humanos, y hay muchas infecciones aparentemente silenciosas con estos virus. No ocurre inmunidad cruzada ni infección posterior por otro genotipo. Una sola exposición sexual con una persona afectada puede transmitir la infección el 60% de las veces; por lo general, la persona infectada es asintomática. Tener múltiples parejas sexuales es el principal factor de riesgo de contraer la infección por HPV. Entre 20 y 60% de las mujeres adultas en Estados Unidos está infectada con uno u otro de los genotipos. Además, más de 50% de las personas sexualmente activas se infecta con HPV al menos una vez en la vida. Los tipos 6 y 11 del HPV causan las infecciones genitales de transmisión más común vinculadas principalmente (alrededor de 90%) con verrugas genitales benignas en varones y mujeres y con alguna displasia celular del epitelio cervical, pero estas lesiones rara vez se vuelven malignas. Estos genotipos se consideran de bajo riesgo. Los tipos 6 y 11 se relacionan con verrugas nasales, orales, conjuntivales y laríngeas, aunque los genotipos de alto riesgo (tipos 16 y 18) están vinculados con el cáncer de orofaringe. Es posible que se transmitan vía perinatal de madre a hijo y ocasionar papilomas laríngeos infantiles. Los tipos 16, 18, 31, 33, 45, 52 y 58 pueden causar lesiones en la vulva, el cuello uterino y el pene. También se implicaron varios otros tipos, como el 35, 39, 56, 59, 66 y 68 en la displasia y carcinoma. Desde el punto de vista clínico, estos genotipos se consideran de alto riesgo para el desarrollo de cáncer de cuello uterino y su lesión precursora, la neoplasia intraepitelial cervical (CIN, cervical intraepithelial neoplasia). Las infecciones con estos tipos virales, en especial 16 y 18, pueden progresar a enfermedades malignas. Además, el tipo 16 es probablemente el genotipo más cancerígeno debido a su relación con 60% de los cánceres de cuello uterino, mientras que la relación con el tipo 18 es de alrededor de 10 a 15%. Además, 80% de los cánceres vinculados con el HPV es causado por los genotipos 16 y 18, y 12% por los tipos 31, 33, 45, 52 y 58, y estos son parte de la vacuna Gardasil 9. Los genomas virales de al menos uno de estos se encuentran en la mayoría, pero no en todas, de las células del cuello uterino marcadamente displásicas, en el carcinoma in situ y en las células de lesiones francamente malignas.

El cáncer de orofaringe vinculado con HPV va en aumento, especialmente en los varones. Mientras que 7% de las personas tiene HPV oral, en Estados Unidos solo 1% tiene HPV-16 vinculado con cáncer de orofaringe. El de alto riesgo (genotipo 16) está vinculado con cánceres de cabeza y cuello y los de bajo riesgo (6, 11) con verrugas bucales u orales.

La infección por el virus del papiloma humano ahora se considera una causa que contribuye a la mayoría de los carcinomas de cuello uterino. La infección del ano por virus del papiloma es un problema clínico en varones homosexuales, en especial aquellos con virus de inmunodeficiencia humana (HIV)/síndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida), se relaciona con el desarrollo posterior en estos individuos de neoplasia anal.

TRANSMISIÓN

El HPV que causa verrugas comunes se transmite a través del contacto de piel a piel y se propaga a través de la piel dañada o rota, al morderse las uñas, etc. Entonces es factible que las personas transmitan el virus a otras partes del cuerpo. También llega a transmitirse al tocar cualquier cosa que haya tocado una persona con verrugas, incluidos baños o albercas públicos, herramientas de trabajo, utensilios recreativos y deportivos. Además, quienes manipulan carne y pescado son propensos a las verrugas en las manos. Se transmite sexualmente durante el contacto sexual íntimo a través del sexo vaginal o anal. También es posible que se transmita a través del sexo oral u otros juegos sexuales. Es la infección de transmisión sexual más común en Estados Unidos y llega a transmitirse de forma perinatal de madre a hijo y ocasionar papilomatosis respiratoria recurrente (RRP, recurrent respirarory papillomatosis) en el bebé.

PATOGENIA

Los papilomavirus tienen predilección por la infección en la unión del epitelio escamoso y columnar (p. ej., en el cuello uterino y el ano). Los virus del papiloma fueron los primeros virus de DNA relacionados con cambios malignos. A mediados de la década de 1930–1939, Shope demostró que los papilomas benignos de conejo se debían a agentes filtrables (terminología más antigua para virus) y podían avanzar hasta convertirse en carcinomas de células escamosas. Los cofactores externos, como el alquitrán de hulla, podrían acelerar este proceso; sin embargo, el trabajo sobre la biología y el mecanismo por el cual estos agentes fomentan la transformación maligna se ha visto obstaculizado por la incapacidad de cultivar papilomavirus in vitro. Sondas moleculares para detectar productos virales in vivo indican que la replicación y ensamblaje de estos virus tienen lugar solo en las capas diferenciadoras de epitelios escamosos, situación que no se ha reproducido in vitro.

La primera evidencia de que los HPV podrían estar vinculados con la enfermedad maligna humana provino de observaciones sobre la epidermodisplasia verruciforme. Esta enfermedad tiene base genética que da como resultado susceptibilidad inusual a los tipos 5 y 8 del HPV, que producen múltiples verrugas planas. Alrededor de un tercio de los pacientes afectados desarrolla carcinoma de células escamosas a partir de estas lesiones.

Los HPV 16 y 18 están vinculados con la mayoría de los cánceres de cuello uterino, sin embargo, el mecanismo de oncogenicidad es menos claro. Las células infectadas con genomas de varios papilomavirus pueden transformar células y producir tumores cuando se inyectan en ratones desnudos (deficientes en linfocitos T). El genoma viral existe como múltiples copias de un epitelio circular dentro del núcleo de las células transformadas, pero no está integrado en el genoma celular. Tal parece ser también el caso de las lesiones humanas benignas. En los tumores malignos, parte del genoma viral se encuentra integrado en el celular, pero la integración no es específica del sitio. Tanto el genoma viral integrado como la forma extracromosómica llevan sus propios genes transformadores. Las células hospedadoras normalmente producen una proteína que inhibe la expresión de genes transformadores del virus del papiloma, pero esta puede ser inactivada por productos del virus y posiblemente por otros virus infectantes, permitiendo así que ocurra la transformación maligna. Los productos genéticos tempranos del HPV, E6 y E7, se relacionan con la oncogenicidad. E6 acelera la degradación de p53, una proteína supresora de tumores, y reduce su estabilidad. E7 interactúa con pRB, proteína del retinoblastoma, para anular la regulación del ciclo celular. La inhibición de las funciones de p53 y pRB da como resultado la transformación celular por E6 y E7, lo que provoca tumores. Otro producto genético de HPV, E5, se ha encontrado que funciona en papilomas benignos. El DNA del HPV se encuentra en más de 95% de las muestras de carcinoma de cuello uterino cuando se analiza mediante la reacción en cadena de la polimerasa (PCR, polymerase chain reaction). El descubrimiento de que el HPV causa la mayoría de los cánceres de cuello uterino le valió el Premio Nobel de Medicina 2008 al investigador alemán Harald zur Hausen.

INMUNIDAD

La inmunidad es generalmente limitada debido a la infección localizada en las células epiteliales basales que probablemente están protegidas por las células inmunitarias circulantes y la naturaleza no lítica de la replicación del virus. La inmunidad innata controla la infección hasta cierto punto, pero regulada negativamente por la proteína temprana del HPV. En las últimas etapas de la infección, las células inmunitarias pueden detectar proteínas virales cuando la replicación del virus se mueve a los queratinocitos suprabasales, lo que da lugar a una fuerte inmunidad celular localizada y, en la mayoría de los casos, a la eliminación de la infección viral. La respuesta del anticuerpo contra la proteína mayor de la cápside, L1, se detecta en la infección. En las verrugas involutivas, se observan linfocitos T infiltrantes y macrófagos; sin embargo, en algunas personas el virus no se elimina y persiste, lo que aumenta el riesgo de cáncer.

ASPECTOS CLÍNICOS

MANIFESTACIONES

Las verrugas cutáneas se desarrollan en el sitio de inoculación en un lapso de 1 a 3 meses y pueden variar de crecimientos plantares planos a profundos (figura 19–2). Aunque pueden persistir durante años, en última instancia, involucionan espontáneamente. La papilomatosis respiratoria debida con mayor frecuencia a los tipos 6 y 11 se presenta como lesiones intraorales o laríngeas; tiende a ocurrir en bebés como resultado de la exposición natal o en adultos. El tratamiento es variado y complejo.

La infección por HPV de los genitales externos se presenta como verrugas exofíticas (condilomas acuminados) causados con mayor frecuencia por los tipos 6 u 11 del HPV (figuras 19–2 y 19–3). Se encuentran a menudo en la cabeza o el cuerpo del pene, en la abertura vaginal o perianal 4 a 6 semanas después de la exposición. Las lesiones pueden aumentar de tamaño hasta tener apariencia similar a la de una coliflor, durante el embarazo, o la inmunosupresión. La infección genital por HPV suele ser benigna y muchas lesiones involucionan de forma espontánea. Sin embargo, pueden volverse displásicos y continuar a neoplasia intraepitelial cervical (CIN, cervical intraepithelial neoplasm), CIN 1 (displasia leve), CIN 2 (displasia moderada) a CIN 3 (displasia grave) o carcinoma (figura 19–4). El HPV más común en las lesiones malignas es el tipo 16, aunque este genotipo, al igual que los otros, es el más apto para causar lesiones que involucionan de manera espontánea. Es más común que la neoplasia maligna de grado superior se produzca en el cuello uterino, pero la tasa de carcinoma anal relacionado con HPV parece estar aumentando, especialmente en pacientes con sida. En el HPV oral que es principalmente de los tipos 6 y 11, el cáncer de orofaringe de cabeza y cuello (en la parte posterior de la garganta, la base de la lengua y las amígdalas) es causado por el HPV16, que es cuatro veces más común en varones que en mujeres, y los síntomas iniciales en algunas personas incluyen dolor de garganta persistente, dolor de oído, ronquera, agrandamiento de los ganglios linfáticos, dolor al tragar, y pérdida de peso inexplicable. En la mayoría de los casos estos síntomas desaparecen mientras que en algunos conducen al desarrollo de un tumor maligno. Varios factores como masticar tabaco, fumar, y alcohol pueden aumentar el riesgo de cáncer orofaríngeo vinculado con HPV.

DIAGNÓSTICO

El HPV no se propaga de forma rutinaria en cultivos de tejidos y las pruebas de anticuerpos rara vez se utilizan, ya que los resultados siguen siendo positivos después de la primera infección de cualquier genotipo. La infección por el virus del papiloma conduce a la vacuolización citoplasmática perinuclear y al agrandamiento nuclear, lo que se conoce como “coilocitosis”, en las células epiteliales del cuello uterino o la vagina; estos cambios se pueden ver en una prueba de Papanicolaou de rutina (figura 19–5). El uso de inmunoensayos para detectar hibridación de ácido nucleico y antígenos virales o PCR para detectar DNA viral específico en hisopos con contenido cervical es más sensible (figura 19–6) que la prueba de Papanicolaou. La FDA aprobó cuatro pruebas de diagnóstico en Estados Unidos, incluida la prueba de alto riesgo HC II (Qiagen), la prueba de HPV de bajo riesgo HC II (Qiagen), la prueba Cervista HPV 16/18 y la prueba Cervista HPV de alto riesgo (Hológicos). La detección de una citología anormal debido al HPV debe impulsar la colposcopia para ayudar en el seguimiento o el tratamiento de pacientes con lesiones anormales.

TRATAMIENTO Y PREVENCIÓN

El tratamiento actual del HPV suele ser citotóxico o quirúrgico. Entre las citotoxinas tópicas se encuentran la podofilina, la podofilotoxina, el 5-fluorouracilo y el ácido tricloroacético. El interferón α sistémico y local puede proporcionar algún beneficio. Las verrugas también se eliminan con láser o mediante congelación con nitrógeno líquido. El procedimiento de escisión electroquirúrgica con asa (LEEP, loop electrosurgical excision procedure) puede utilizarse para remover células anormales con corriente eléctrica. Otro procedimiento llamado conización, también conocido como biopsia en cono, elimina las células anormales. Las recurrencias son comunes después de la interrupción del tratamiento debido a la supervivencia del virus o de DNA viral en las capas basales del epitelio. Las lesiones cervicales y anales se pueden tratar con electrocauterio, pero el carcinoma quizá requiera quimioterapia, radioterapia o cirugía radical.

Tres vacunas recombinantes de partículas similares a virus (VLP, virus-like particles) que comprenden el polipéptido principal viral de la cápside L1, vacuna bivalente, Cervarix (VPH 16 y 18), vacuna tetravalente Gardasil (HPV 6, 11, 16 y 18), y Gardasil nonavalente (HPV tipos 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 y 58) tienen licencia en Estados Unidos. Se trata de vacunas recombinantes de subunidades que no son infecciosas y provocan anticuerpos neutralizantes que brindan protección contra HPV comúnmente prevalente que causa cáncer de cuello uterino y verrugas genitales. Se recomienda la vacuna contra HPV para uso de rutina a los niños y niñas de 11 o 12 años, administrada en dos inyecciones con 6 a 12 meses de diferencia. Para mayores de 14 años, se deben administrar tres inyecciones durante un periodo de seis meses. La vacuna contra HPV también se recomienda para mujeres de 13 a 26 años y varones de 13 a 21 años que no hayan sido vacunados. También se recomienda la vacunación hasta los 26 años para los varones que tienen relaciones sexuales con varones y para las personas inmunodeprimidas (incluidos quienes tienen infección por HIV) si no han sido vacunados. Cervarix y Gardasil se administran por vía intramuscular como una serie de tres dosis durante un periodo de seis meses. No se recomienda la vacuna durante el embarazo. Estas vacunas son seguras, eficaces y brindan protección a largo plazo contra los HPV que causan cáncer. Las mujeres vacunadas deben continuar con la prueba de Papanicolaou y la detección del HPV, porque otros genotipos del mismo virus distintos a los incluidos en la vacuna pueden causar cáncer de cuello uterino. En Estados Unidos se recomienda la prueba de Papanicolaou para la detección del cáncer de cuello uterino en mujeres de 21 a 65 años. Los datos de la National Health and Nutrition Examination Survey (Encuesta Nacional de Examen de Salud y Nutrición) en Estados Unidos sobre el impacto de las vacunas contra HPV demuestran reducciones de la prevalencia de los tipos 6, 11, 16 y 18 y de las verrugas anogenitales.

VIROLOGÍA

Los poliomavirus se clasifican en una nueva familia conocida como Polyomaviridae, que se distribuye ampliamente entre varias especies animales, por lo general sin causar enfermedad aparente. Sin embargo, en cultivo, estos virus pueden transformar células de una variedad de líneas celulares heterólogas. Los poliomavirus tienen un genoma de DNA circular, de cadena doble, icosaédrico, de cápside desnuda de 5 kb y tamaño de virión de 45 nm de diámetro. Al igual que los papilomavirus, también codifican genes tempranos y tardíos. Los tempranos codifican antígenos T grandes, medianos y pequeños que participan en la transcripción del mRNA, replicación del DNA, crecimiento y transformación celulares. Las proteínas tardías constituyen la cápside estructural, a saber, VP1, VP2 y VP3. El virus no codifica ni transporta RNA ni DNA polimerasa. En la figura 19–7 se muestra una micrografía electrónica del virus JC (JCV).

Hasta la fecha se han identificado 13 poliomavirus humanos. En 1971, fueron identificados los virus JC (JCV) y BK (BKV) (nombrados por las iniciales de los pacientes) y están relacionados con la leucoencefalopatía multifocal progresiva (PML, progressive multifocal leukoencephalopathy) y la cistitis hemorrágica, respectivamente. En 2007, se aislaron dos poliomavirus humanos adicionales de muestras respiratorias pediátricas, a saber, el virus del Karolinska Institute (KIV, Karolinska Institute virus) y el virus de la Washington University (WUV, Washington University virus). En 2008 se identificó otro poliomavirus humano en forma de transcripciones virales de un paciente con una forma poco común pero agresiva de cáncer de piel de células de Merkel (MCC, Merkell cell carcinoma) y, por lo tanto, se denominó poliomavirus de células de Merkel (MCV, Merkell cell polyomavirus). En 2010, se identificaron tres nuevos poliomavirus humanos, incluidos los poliomavirus humanos 6 y 7 y el poliomavirus vinculado a la tricodisplasia espinulosa de las muestras de piel. En 2010, se identificó el poliomavirus humano 9 (HPyV9) en muestras de sangre y piel humanas. Se identificaron cuatro poliomavirus más en personas, incluidos MWPyV en las heces (2012), STLPyV en las heces (2013), HPy12 en el tubo digestivo (2013), y NJPyV en biopsia muscular (2014).

Los poliomavirus incluyendo el JCV y BKV de los humanos y el virus del simio 40 (SV 40, simian virus 40) han sido estudiados en detalle y se describen en esta sección.

La proteína VP1 viral se une a los receptores de la célula hospedadora que contienen ácido siálico y entra en la célula a través de endocitosis mediada por receptores (viropexis) y se transporta al núcleo. La replicación viral tiene lugar en el núcleo de las células infectadas. La RNA polimerasa del hospedador lleva a cabo la transcripción de los genes tempranos, lo que conduce a la síntesis de proteínas tempranas, incluidos los antígenos T grandes, medianos y pequeños. Las proteínas tempranas regulan la transcripción viral, replicación del DNA, división y transformación celular. Los genomas virales de DNA para los virus de la progenie son sintetizados por la DNA polimerasa de la célula hospedadora. Los RNAm tardíos se traducen en proteínas de la cápside (VP1, VP2, VP3) que se traslocan en el núcleo, donde tiene lugar el ensamblaje de los virus de la progenie. Estos virus de la progenie se liberan tras la muerte o lisis celular.

ENFERMEDAD POR POLIOMAVIRUS

EPIDEMIOLOGÍA

Se desconocen las vías exactas de transmisión de los poliomavirus en humanos; sin embargo, se sospecha de transmisión respiratoria u oral (debido a alimentos o agua contaminados). Los virus se excretan por la orina. Aproximadamente 80% de los adultos muestra evidencia serológica de infecciones por JCV y BKV todas las cuales suelen ser asintomáticas. Sin embargo, los virus permanecen latentes y pueden reactivarse y causar enfermedad en pacientes inmunocomprometidos. Se cree que el BKV causa enfermedad renal, incluido rechazo del injerto en 2 a 5% de los receptores de trasplante renal, y el JCV es la causa de un trastorno neurológico poco común, PML.

PATOGENIA

Los poliomavirus pueden producir tumores malignos en ciertos animales de experimentación, pero no en sus hospedadores naturales (humanos); por ejemplo, SV40 puede producir leucemia linfocítica y una variedad de sarcomas de células reticuloendoteliales en crías de hámster, pero no es oncogénico en su hospedador natural el mono. Afortunadamente, aunque puede transformar algunas células humanas in vitro, SV40 no produce enfermedad en humanos, un hecho que se hizo evidente en el seguimiento de los receptores de los primeros lotes de vacuna antipoliomielítica producidos en cultivos de células renales de mono que estaban contaminados con SV40 vivo.

Es incierta la razón por la que los poliomavirus no producen tumores en sus hospedadores naturales, pero quizá se deba a que estos virus suelen ser citocidas en estas condiciones. Desde un punto de vista biológico, los poliomavirus son modelos particularmente útiles de oncogenicidad porque pueden estudiarse con facilidad in vitro e interactúan con las células en diferentes formas. En algunos, producen infecciones líticas y muerte celular con la producción de viriones completos. En otros, se integran aleatoriamente en el genoma celular y provocan la transformación mediante la expresión de uno o más de sus genes. No se ha demostrado que ningún tumor humano esté relacionado con poliomavirus, como JCV o BKV. Sin embargo, la identificación reciente de MCV de pacientes con MCC plantea una pregunta interesante sobre la vinculación de un poliomavirus humano con cáncer, aunque esta información necesita más pruebas científicas porque el DNA de MCV también se encuentra en no MCC (los números de DNA más bajos en no MCC que en MCC).

ASPECTOS CLÍNICOS

MANIFESTACIONES

Leucoencefalopatía multifocal progresiva

La leucoencefalopatía multifocal progresiva (PML, progressive multifocal leukoencephalopathy) es una enfermedad degenerativa rara, subaguda del cerebro que se encuentra principalmente en adultos con enfermedades inmunosupresoras, especialmente sida y neoplasias malignas hematológicas, o en aquellos que reciben fármacos inmunosupresores para enfermedades autoinmunitarias y pacientes trasplantados. La leucoencefalopatía multifocal progresiva es una de las enfermedades definitorias del sida o infección oportunista como resultado del agotamiento de las células T CD4 en pacientes no tratados. Sin embargo, los pacientes con HIV que reciben tratamiento con TAR con supresión viral exitosa no experimentan la reactivación del virus JC. La enfermedad PML se caracteriza por el desarrollo de deterioro de la memoria, confusión y desorientación, seguidos de una multiplicidad de síntomas y signos neurológicos que incluyen hemiparesia, alteraciones visuales, falta de coordinación, convulsiones y anomalías visuales. La PML es progresiva y ocurre la muerte tras 3 o 6 meses de haber aparecido los síntomas.

En la PML, la tomografía computarizada o la resonancia magnética muestran lesiones confluentes únicas o múltiples sin efectos de masa, con mayor frecuencia en la substancia blanca de la región parietooccipital. Los hallazgos en el líquido cefalorraquídeo (CSF, cerebrospinal fluid) suelen ser normales, aunque algunos pacientes muestran ligero aumento de linfocitos y los niveles de proteínas pueden estar elevados. Desde el punto de vista patológico, se encuentran focos de desmielinización, rodeados de astrocitos gigantes y extraños que contienen inclusiones intranucleares. La desmielinización se debe al daño viral a las células oligodendrogliales, que sintetizan y mantienen la mielina. Es factible observar abundantes partículas de JCV en el cerebro mediante microscopia electrónica (figura 19–7) y pueden estar concentradas dentro de los núcleos de los oligodendrocitos. Se han demostrado secuencias de DNA de JCV mediante PCR en el cerebro de pacientes sin PML o lesiones desmielinizantes, lo que sugiere que el virus podría estar latente en el cerebro antes de la inmunosupresión. No existe un tratamiento específico para la PML, aunque reducir la inmunosupresión, si es posible, quizá ofrezca beneficio clínico.

Infección de vías urinarias

La infección de las vías urinarias con JCV y BKV se puede demostrar con frecuencia en pacientes inmunocomprometidos, pero por lo general sin síntomas o evidencia de lesión renal. El BKV se vincula con cistitis hemorrágica, especialmente en receptores de trasplantes de médula ósea y renal. Además, también es la causa de nefropatía y vasculopatía graves, que propician la pérdida de riñón en los receptores de trasplante renal. La enfermedad se desarrolla meses después de este procedimiento. El tratamiento consiste en reducir la inmunosupresión, pero hasta 50% de los pacientes con este síndrome requieren nefrectomía. El cidofovir (un análogo nucleótido) es un posible tratamiento antiviral para la enfermedad.

DIAGNÓSTICO

La orina de los pacientes que excretan estos poliomavirus puede contener células “señuelo” similares a las de los pacientes que excretan citomegalovirus, pero es factible distinguirlas citológicamente. El BKV se puede aislar mediante cultivo de rutina en fibroblastos diploides o en células de riñón de mono Vero, pero la nefropatía suele estar precedida por positividad de la PCR en plasma, lo cual debe vigilarse. En la actualidad, se requiere biopsia renal para hacer el diagnóstico definitivo. Mediante una variedad de inmunoensayos es posible demostrar la presencia de antígenos virales en el tejido. Se ha demostrado DNA de JCV en los cerebros de pacientes con PML mediante PCR, y la PCR del CSF es diagnóstica de PML.