++
Se ha mostrado que un grupo de enfermedades degenerativas progresivas del CNS son el resultado de agentes infecciosos con propiedades físicas y químicas poco comunes que ahora se conocen como priones. El Premio Nobel de Medicina de 1997 se otorgó a Stanley Prusiner por su trabajo en la identificación del papel de los priones en estas enfermedades. Los priones son responsables de la encefalopatía espongiforme en el ganado (BSE, bovine spongiform encephalopathy), de la tembladera (o prurito lumbar) en las ovejas y de cinco enfermedades fatales del CNS en los humanos (cuadro 20–2). Los priones pueden ser los agentes etiológicos de enfermedades hereditarias, comunicables o esporádicas. La patogenia de estas enfermedades no se comprende del todo, pero sus características patológicas y clínicas son similares. Se presentan grados variables de pérdida neuronal y proliferación de astrocitos. Las enfermedades se conocen como encefalopatías “espongiformes” o espongiformes transmisibles debido a los cambios vacuolares en la corteza cerebral y el cerebelo (figuras 20–1 y 20–2). Los periodos de incubación para estas enfermedades van de meses a años y sus cursos son prolongados y, de manera inevitable, fatales.
++
++
++
Los priones afectan a humanos y animales
++
✺ Ocasionan pérdida neuronal y cambios espongiformes en el cerebro
++
Un prion es una “pequeña partícula proteinácea infecciosa” que no se inactiva mediante los procedimientos que destruyen los ácidos nucleicos (cuadro 20–3). Tienen diámetros de 5 a 100 nm o menos y pueden permanecer viables por años aun en tejido cerebral conservado en formol. Son resistentes a la radiación ionizante, a la ebullición y a muchos desinfectantes comunes. No se han encontrado viriones reconocibles en tejido mediante microscopia electrónica y no se ha podido cultivar a estos agentes.
++
Un prion se compone de una proteína codificada por un gen celular normal, PrP, en el cerebro, que se localiza en el cromosoma 20. La proteína, designada como PrPc se convierte de su forma normal (designada como NP en la figura 20–3) a una forma patogénica, una proteína designada como PrPsc (indicada como PP en la figura 20–3), a causa de un cambio en su conformación. Los extractos cerebrales de animales infectados por tembladera contienen PrPsc, que no se encuentra en los cerebros de animales normales; PrPsc es el prion responsable de la transmisión y la infección. El cambio en conformación también es la forma en que los priones aumentan en número; es decir, el contacto con PrPsc ocasiona un cambio conformacional de la proteína priónica normal de la célula hospedadora (PrPc o NP) y la formación adicional de proteínas priónicas anormales o infecciosas, PrPsc o PP (figura 20–3). La proliferación de priones PrPsc y la patología consecuente son el resultado de este proceso. Durante la infección de la tembladera, la proteína priónica puede agregarse en bastones y estructuras filamentosas birrefringentes tipo amiloideo denominadas fibrillas asociadas a la tembladera (figura 20–4), que se encuentran en las membranas del tejido cerebral infectado por tembladera. Las secuencias de aminoácidos de las distintas proteínas priónicas en especies animales diversas difieren entre sí y, por lo general, no ocurre la transmisión entre especies. De manera específica, no se ha documentado que la ingesta de tejidos de ovejas o alces infectados con priones conduzca a una enfermedad en los humanos. Sin embargo, el tejido proveniente de vacas infectadas sí transmite la variante de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (CJD) (véase el texto a continuación).
++
++
++
✺ El prion es un agente infeccioso compuesto por proteínas sin ácidos nucleicos
++
Los agentes infecciosos resisten a la inactivación
El prion, PrPc, es codificado por un gen celular normal
++
✺ Cambios conformacionales convierten la proteína de prion normal (PrPc) en proteína de prion infecciosa (PrPsc), lo que aumenta los números de PrPsc y da por resultado enfermedad por prion
++
¿Cómo es posible que unas pocas moléculas de proteína priónica infecciosa se conviertan en muchas moléculas de proteína priónica infecciosa y provoquen la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (CJD) sin replicación?
++
Piense ➱ Aplique 20–3. Los priones infecciosos interactúan con los priones normales para cambiar su conformación y convertirlos en priones infecciosos de larga duración, lo cual causa diversos grados de pérdida neuronal y proliferación de astrocitos, lo que da lugar a encefalopatías espongiformes.
++
El kuru era una enfermedad neurológica progresiva subaguda del pueblo Fore de las regiones montañosas del este de Nueva Guinea. En 1957, Gadjusek y Zigas dieron a conocer la enfermedad en el mundo occidental. Aunque el padecimiento era localizado y su incidencia se encontraba en descenso, su estudio ha resaltado la transmisibilidad y naturaleza infecciosa de encefalopatías similares. Estudios epidemiológicos indicaron que el kuru normalmente afectaba a mujeres adultas o a niños de ambos sexos. La enfermedad rara vez se observaba fuera de la región Fore y las personas ajenas a la región no contraían el padecimiento. Los síntomas y signos eran ataxia, hiperreflexia y espasticidad que conducían a demencia progresiva, inanición y muerte. El examen patológico reveló cambios sólo en el CNS, con degeneración neuronal difusa y alteraciones espongiformes de la corteza cerebral y ganglios basales. No se observó respuesta inflamatoria aparente. La inoculación del tejido cerebral infeccioso en primates produjo una enfermedad que ocasionaba síntomas neurológicos y manifestaciones patológicas similares después de un periodo de incubación de unos 40 meses. Los estudios epidemiológicos indicaron que la transmisión de la enfermedad en humanos se asociaba con la ingesta de una sopa elaborada con los cerebros de familiares muertos que se comía para honrar a los fallecidos. La enfermedad clínica se desarrollaba entre 4 y 20 años posteriores a la exposición. Desde la eliminación del canibalismo en la cultura Fore, el kuru ha desaparecido.
++
Encontrado en mujeres y niños del pueblo Fore de Nueva Guinea
Transmisible a los primates
Asociado con el canibalismo
+++
Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob
++
Le enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (CJD, Creutzfeldt-Jakob disease) es un padecimiento progresivo y fatal del CNS que se observa con mayor frecuencia en la sexta y séptima décadas de vida. Las manifestaciones clínicas iniciales son alteraciones en la función cerebral que, por lo general, al principio se diagnostican como trastorno psiquiátrico. La falta de memoria y la desorientación progresan a una franca demencia y al desarrollo de cambios en la marcha, aumento de tono en las extremidades, movimientos involuntarios y convulsiones; estas manifestaciones se asemejan a las del kuru. El trastorno por lo normal tiene un curso de 4–7 meses y, a la larga, conduce a parálisis, emaciación, pulmonía y muerte.
++
✺ Enfermedad progresiva que de manera habitual se presenta entre los adultos mayores
✺ Las manifestaciones clínicas incluyen funciones cerebrales alteradas caracterizadas por cambios en la marcha, aumento del tono en las extremidades, movimientos involuntarios y convulsiones
++
La CJD se encuentra alrededor del mundo, incluyendo Estados Unidos, con una incidencia de enfermedad de 1–2 casos por cada millón de habitantes por año. Se desconoce el modo de adquisición, pero ocurre tanto de manera esporádica (85%), como en un patrón familiar (15%). La infección también se ha transmitido a través de injertos de duramadre y trasplantes de córnea, por contacto con electrodos o instrumentos contaminados utilizados en procedimientos de neurocirugía y a través de hormona del crecimiento extraída de hipófisis humanas; esta última fue responsable de más de 100 casos. El periodo de incubación de la CJD es de cerca de 3 a más de 20 años. El agente provocador de la CJD no se ha transmitido a animales mediante la inoculación de secreciones corporales y no se ha observado un mayor riesgo de enfermedad entre los miembros de la familia o profesionales de la salud que cuidan de estos pacientes.
++
✺ Evolución de la enfermedad de 4–7 meses que conduce a parálisis, emaciación, neumonía y muerte
✺ De 1 a 2 casos de CJD por millón de personas al año en Estados Unidos
✺ Modo de adquisición de la CJD: esporádico, 85% y familiar, 15%
++
Se ha transmitido a chimpancés, ratones y conejillos de Indias mediante la inoculación de tejido cerebral, leucocitos y ciertos órganos infectados. Se han encontrado altos niveles del agente infeccioso especialmente en el cerebro, donde es posible que alcancen 107 dosis infecciosas por gramo de tejido cerebral. No se ha observado la transmisión no percutánea de la CJD y no hay evidencia de su transmisión por contacto directo o por propagación aérea.
++
La patología es idéntica a la del kuru
++
Los cerebros de los pacientes con CJD presentan los bastones y estructuras fibrilares birrefringentes que se observan en el kuru y la tembladera (figura 20–4). Es posible que la identificación de la PrPsc y de los anticuerpos dirigidos en su contra se convierta en un auxiliar diagnóstico útil adicional al examen neuropatológico del tejido cerebral. El examen patológico del tejido cerebral es la única prueba diagnóstica definitiva.
++
Se observan estructuras similares a las de la tembladera en el cerebro
++
No hay terapia efectiva en contra de la CJD y todos los casos han sido fatales.
++
El pequeño riesgo de infección nosocomial se relaciona sólo con el contacto directo con tejidos infectados. El equipo neuroquirúrgico estereotáctico, en especial aquel que se utiliza en pacientes con demencias no diagnosticadas, no debe reutilizarse. Además, no deben utilizarse para trasplante los órganos que provienen de pacientes con enfermedades neurológicas no diagnosticadas. En la actualidad, la hormona del crecimiento obtenida de tejidos humanos se ha sustituido con un producto recombinante genéticamente diseñado. Las recomendaciones de desinfección de materiales potencialmente infectados incluyen tratamiento con NaOH 2N durante una hora o autoclave a 132 °C durante 60 a 90 minutos. Otros recomiendan procedimientos más extensos como la combinación de estas dos técnicas a fin de garantizar la inactivación.
++
Las infecciones nosocomiales se pueden prevenir mediante la evitación de materiales potencialmente infecciosos y una cuidadosa esterilización
+++
Encefalopatía espongiforme bovina (“enfermedad de las vacas locas”) y “variante de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob”
++
En 1986, la BSE se identificó en vacas en el Reino Unido, se apreció que provocaba en ellas falta de coordinación y una aprensión inusual. La fuente de la epidemia emergente pronto se rastreó hacia un complemento alimenticio que incluía harina de carne y huesos de ovejas muertas. Entre 1986 y 2004, se confirmaron 180 000 casos de BSE en bovinos en el Reino Unido. A fin de combatir la BSE, en 1988 el gobierno británico prohibió el uso de suplementos alimenticios derivados de animales, y la epidemia entre el ganado, que alcanzó su punto máximo con cerca de 40 000 casos en 1992, pero disminuyó a menos de 4000 nuevos casos en 1997. Para febrero de 2002, la mayoría de los países europeos había informado casos de BSE, pero las nuevas infecciones se han detenido a causa de la imposición de controles estrictos sobre los alimentos para ganado. Estados Unidos no se vio afectado, según los análisis que se llevaron a cabo con los cerebros de más de 19 000 cabezas de ganado. Se determinó que el periodo de incubación en el ganado era de 2 a 8 años. Además de la falta de coordinación y la aprensión, las vacas exhibían hiperestesia, hiperreflexia, fasciculaciones musculares, temblores y pérdida de peso. La disfunción autónoma se manifestaba a menudo como reducción en la rumia, bradicardia y otras arritmias cardiacas. Por desgracia, el prion que ocasiona la BSE sobrevivía el calor de la cocción y se transmitió a los humanos que, sin saberlo, habían ingerido tejido neural o tuétano bovinos (en ocasiones, ambos se encuentran dentro de las carnes procesadas, dependiendo de las técnicas de procesamiento).
++
La fuente era carne y harina de hueso de ovejas dentro del alimento para ganado
++
✺ El prion de la EEB sobrevive al calor durante la cocción
++
Se transmite a los humanos al consumir tejido nervioso bovino, médula ósea, carne y carne procesada contaminados con priones
++
A nivel global se han informado más de 220 casos en humanos que padecían la “variante de la CJD”, la mayoría de ellos (177) en el Reino Unido, 27 en Francia y 4 en Estados Unidos. En los cuatro casos notificados en Estados Unidos, la infección probablemente se produjo fuera de este país, en regiones que incluyen el Reino Unido (dos casos), Arabia Saudita (un caso) y Europa o Medio Oriente (un caso), o ambas regiones. Los cuadros clínicos con frecuencia se presentan en adultos jóvenes, como problemas psiquiátricos que progresan a cambios neurológicos y demencia, con muerte en un promedio de 14 meses. Parece que el sacrificio de los animales enfermos y los cambios en la alimentación del ganado han impedido la aparición de nuevos casos.
++
✺ La variante de la CJD se transmitía a humanos aparentemente por tejidos bovinos infectados
✺ Manifestaciones clínicas y resultados similares a la CJD
+++
Enfermedad de Gerstmann-Straüssler-Scheinker
++
La enfermedad de Gerstmann-Straüssler-Scheinker (GSS) es similar a la CJD, pero se presenta a menor edad (cuarta a quinta décadas de vida). La ataxia cerebelosa y la parálisis son comunes, pero la demencia se observa con menor frecuencia. La enfermedad evoluciona a lo largo de un curso de cinco años. Originalmente se creyó que era familiar, pero también ocurre de manera esporádica, aunque de manera muy infrecuente. La GSS se ha transmitido a animales experimentales. La naturaleza familiar de esta enfermedad plantea la pregunta de transmisión vertical versus susceptibilidad heredada.
++
La enfermedad de Gerstmann-Straüssler-Scheinker es similar a la CJD, pero evoluciona de manera más lenta
+++
Insomnio familiar letal
++
Se trata de una enfermedad priónica familiar (hereditaria) recientemente reconocida en la que un síndrome de dificultad para conciliar el sueño va seguido de demencia progresiva. Se presenta en pacientes de 35–61 años de edad y culmina con el fallecimiento en 13–25 meses. En casi todos los casos, esta enfermedad es causada por una mutación específica en la proteína priónica. El agente infeccioso se ha transmitido a modelos animales experimentales.
++
Ocurren dificultades de sueño que progresan a la demencia