CAPÍTULO 20: Infecciones virales persistentes del sistema nervioso central

El presente capítulo aborda las siguientes infecciones virales:

• Virus del sarampión

• Virus de la rubéola

• Virus JC

• Virus de inmunodeficiencia humana (HIV)

• Enterovirus

• Virus del herpes simple tipos 1 y 2

• Virus de la varicela-zóster

• Priones

Los mecanismos moleculares de las infecciones virales persistentes no se entienden con claridad, pero deben satisfacerse tres condiciones generales a fin de que un virus establezca una infección persistente en un hospedador:

1. El virus debe ser capaz de infectar a las células hospederas sin ser citolítico o citopático. Los virus han encontrado varios tipos de células dentro de los hospedadores, como las células no permisivas, para infectar y permanecer menos citopáticas o no citolíticas con el objeto de conservar la persistencia. Por ejemplo, el HSV permanece latente en las neuronas sensoriales; el HIV es menos citopático para los linfocitos T en reposo o los monocitos/macrófagos.

2. El genoma viral debe sostenerse mediante una variedad de mecanismos. Los genomas virales pueden conservarse de diversas maneras, incluyendo la integración de retrovirales DNA (HIV) y los episomas extracromosómicos en el caso de los virus DNA (HSV); sin embargo, se desconocen los mecanismos de conservación del genoma RNA viral.

3. Los virus deben evitar su detección y eliminación por parte del sistema inmune del hospedador. En los virus han evolucionado diversas estrategias de evasión como la infección de localizaciones inmunológicamente privilegiadas que no son fácilmente accesibles para el sistema inmune (CNS y otros sitios), variación antigénica, regulación descendente de componentes inmunitarios y otros. Diversos virus ocasionan infecciones persistentes del CNS porque la respuesta inmunológica del hospedador no los detecta ni elimina con facilidad. Muchos de los virus persistentes emplean algunas o todas las estrategias para evitar la eliminación por parte del sistema inmunitario.

Se ha acumulado evidencia que sustenta que una variedad de enfermedades neurológicas progresivas tanto de animales como de humanos son ocasionadas por agentes virales o filtrables de otro tipo que comparten algunas de las propiedades de los virus (cuadros 20–1, 20–2 y 20–3). Estas enfermedades se han denominado “enfermedades virales lentas” a causa del periodo prolongado entre la infección y el inicio de la enfermedad, así como por el curso extendido de esta última, aunque un término más adecuado es “infección viral persistente”.

La mayoría de las infecciones virales persistentes afectan a células bien diferenciadas, como linfocitos y neuronas. Se pueden clasificar como 1) enfermedades asociadas con agentes virales “convencionales”, que poseen genomas de ácidos nucleicos y cápsides proteicas, inducen respuestas inmunitarias y pueden desarrollarse en sistemas de cultivos celulares, y 2) enfermedades asociadas con agentes “poco convencionales” que son agentes infecciosos pequeños y filtrables, conocidos como “priones”, que son transmisibles a ciertos animales experimentales, pero que no contienen ácidos nucleicos, no parecen asociarse con respuestas inmunitarias o inflamatorias por parte del hospedador y no se han desarrollado en cultivos celulares.

La persistencia de los virus convencionales quizá se deba a la infección de células no permisivas en el hospedador, junto con efectos citolíticos limitados, a la preservación de los ácidos nucleicos virales en el interior de las células infectadas del hospedador y a mutaciones que interfieren o limitan la replicación o antigenicidad viral de manera importante.

Los siguientes padecimientos son las principales infecciones persistentes ocasionadas por agentes virales convencionales; se resumen en el cuadro 20–1.

Panencefalitis esclerosante subaguda

La panencefalitis esclerosante subaguda (SSPE, subacute sclerosing panencephalitis) se trata en el capítulo 10. Es una inusual infección crónica que suele aparecer de 2 a 10 años después de una infección por virus del sarampión en niños y produce una enfermedad neurológica progresiva que se caracteriza por un inicio insidioso con cambios de personalidad, deterioro intelectual paulatino y alteraciones tanto del sistema nervioso motor como del autónomo.

Panencefalitis progresiva posterior a la rubéola

Aún más inusual, un trastorno neurológico degenerativo similar a la SSPE se asocia con la persistencia de la infección por el virus de la rubeola en el CNS. Este padecimiento se observa de manera más común entre adolescentes que han padecido el síndrome de rubéola congénita. Se ha aislado en virus de la rubéola del tejido cerebral de estos pacientes mediante técnicas de cocultivo.

Leucoencefalopatía multifocal progresiva

La leucoencefalopatía multifocal progresiva (PML, progressive multifocal leukoencephalopathy) es una enfermedad cerebral degenerativa subaguda que se encuentra primordialmente en adultos con 1) enfermedades inmunosupresoras, en especial el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida) y malignidades hematológicas, o 2) enfermedades que requieren de terapia con fármacos inmunosupresores. La PML se debe a un poliomavirus (virus JC) y se analiza en el capítulo 19.

Infección enteroviral persistente

Las personas con inmunodeficiencia congénita o adquirida grave, en especial aquellas con agammaglobulinemia, pueden desarrollar una infección crónica del CNS a causa de un echovirus o enterovirus de otro tipo. Algunas manifestaciones comunes son cefaleas, confusión, letargo, convulsiones y pleocitosis del líquido cefalorraquídeo (CSF, cerebrospinal fluid). El virus puede aislarse a partir del CSF; en ocasiones se logra una mejoría clínica mediante la administración de globulina humana hiperinmunitaria para el tipo viral infeccioso específico. Sin embargo, se presentan recaídas cuando se descontinúa la terapia, lo que indica la persistencia del virus a pesar del tratamiento.

COMPLEJO DE DEMENCIA POR SIDA O DEMENCIA ASOCIADA CON HIV

El virus de la inmunodeficiencia humana (HIV) causa una infección persistente del CNS en muchos pacientes con sida sintomático, conocida como complejo de demencia por sida (ADC, AIDS dementia complex) o demencia asociada con HIV (HAD, HIV associated dementia). El virus no infecta directamente las células nerviosas, pero el virus producido por macrófagos perivasculares o microglía puede producir un efecto de espectador que causa inflamación que puede dañar el cerebro y la médula espinal. La evolución clínica varía desde enfermedad subaguda leve (etapa temprana de la infección por HIV) hasta demencia progresiva grave (etapas tardías de la infección por HIV). El HAD ocurre principalmente en presencia de infección por HIV más avanzada, y los síntomas incluyen encefalitis, cambios conductuales y una declinación gradual de la función cognitiva. El HAD es más común en lactantes con infección por HIV que en adultos infectados. El capítulo 18 presenta más información sobre infección por HIV/sida.

Infección latente por el virus del herpes simple

Los virus del herpes simple, HSV-1 y HSV-2, después de la infección primaria, ascienden por los ganglios de las raíces sacra y trigeminal y establecen una infección persistente y latente. En ocasiones hay una replicación del HSV en los ganglios, pero luego se vuelve latente y oncolítico. La reactivación del HSV debido a luz solar, estrés, inmunodepresión, traumatismo, etc., pasa el genoma viral anterógrado en los axones al epitelio para causar replicación y enfermedad (considere el capítulo 14 para más detalles).

Infección latente por el virus de la varicela-zóster

El virus de la varicela-zóster (VZV, varicella-zoster virus) causa varicela primaria y después de la recuperación de la infección aguda, el virus establece una latencia en los ganglios de la raíz dorsal. Después de algún tiempo, varios años o, en muchos casos, más allá de los 50 años, el virus se reactiva y las lesiones cutáneas se observan en la misma zona del dermatoma. Desde el punto de vista clínico, esta enfermedad se llama “culebrilla” y suele ser unilateral. En pacientes inmunodeprimidos, la forma reactivada podría diseminarse y causar problemas graves. Los detalles se describen en el capítulo 14.

Se ha mostrado que un grupo de enfermedades degenerativas progresivas del CNS son el resultado de agentes infecciosos con propiedades físicas y químicas poco comunes que ahora se conocen como priones. El Premio Nobel de Medicina de 1997 se otorgó a Stanley Prusiner por su trabajo en la identificación del papel de los priones en estas enfermedades. Los priones son responsables de la encefalopatía espongiforme en el ganado (BSE, bovine spongiform encephalopathy), de la tembladera (o prurito lumbar) en las ovejas y de cinco enfermedades fatales del CNS en los humanos (cuadro 20–2). Los priones pueden ser los agentes etiológicos de enfermedades hereditarias, comunicables o esporádicas. La patogenia de estas enfermedades no se comprende del todo, pero sus características patológicas y clínicas son similares. Se presentan grados variables de pérdida neuronal y proliferación de astrocitos. Las enfermedades se conocen como encefalopatías “espongiformes” o espongiformes transmisibles debido a los cambios vacuolares en la corteza cerebral y el cerebelo (figuras 20–1 y 20–2). Los periodos de incubación para estas enfermedades van de meses a años y sus cursos son prolongados y, de manera inevitable, fatales.

Un prion es una “pequeña partícula proteinácea infecciosa” que no se inactiva mediante los procedimientos que destruyen los ácidos nucleicos (cuadro 20–3). Tienen diámetros de 5 a 100 nm o menos y pueden permanecer viables por años aun en tejido cerebral conservado en formol. Son resistentes a la radiación ionizante, a la ebullición y a muchos desinfectantes comunes. No se han encontrado viriones reconocibles en tejido mediante microscopia electrónica y no se ha podido cultivar a estos agentes.

Un prion se compone de una proteína codificada por un gen celular normal, PrP, en el cerebro, que se localiza en el cromosoma 20. La proteína, designada como PrPc se convierte de su forma normal (designada como NP en la figura 20–3) a una forma patogénica, una proteína designada como PrPsc (indicada como PP en la figura 20–3), a causa de un cambio en su conformación. Los extractos cerebrales de animales infectados por tembladera contienen PrPsc, que no se encuentra en los cerebros de animales normales; PrPsc es el prion responsable de la transmisión y la infección. El cambio en conformación también es la forma en que los priones aumentan en número; es decir, el contacto con PrPsc ocasiona un cambio conformacional de la proteína priónica normal de la célula hospedadora (PrPc o NP) y la formación adicional de proteínas priónicas anormales o infecciosas, PrPsc o PP (figura 20–3). La proliferación de priones PrPsc y la patología consecuente son el resultado de este proceso. Durante la infección de la tembladera, la proteína priónica puede agregarse en bastones y estructuras filamentosas birrefringentes tipo amiloideo denominadas fibrillas asociadas a la tembladera (figura 20–4), que se encuentran en las membranas del tejido cerebral infectado por tembladera. Las secuencias de aminoácidos de las distintas proteínas priónicas en especies animales diversas difieren entre sí y, por lo general, no ocurre la transmisión entre especies. De manera específica, no se ha documentado que la ingesta de tejidos de ovejas o alces infectados con priones conduzca a una enfermedad en los humanos. Sin embargo, el tejido proveniente de vacas infectadas sí transmite la variante de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (CJD) (véase el texto a continuación).

Kuru

El kuru era una enfermedad neurológica progresiva subaguda del pueblo Fore de las regiones montañosas del este de Nueva Guinea. En 1957, Gadjusek y Zigas dieron a conocer la enfermedad en el mundo occidental. Aunque el padecimiento era localizado y su incidencia se encontraba en descenso, su estudio ha resaltado la transmisibilidad y naturaleza infecciosa de encefalopatías similares. Estudios epidemiológicos indicaron que el kuru normalmente afectaba a mujeres adultas o a niños de ambos sexos. La enfermedad rara vez se observaba fuera de la región Fore y las personas ajenas a la región no contraían el padecimiento. Los síntomas y signos eran ataxia, hiperreflexia y espasticidad que conducían a demencia progresiva, inanición y muerte. El examen patológico reveló cambios sólo en el CNS, con degeneración neuronal difusa y alteraciones espongiformes de la corteza cerebral y ganglios basales. No se observó respuesta inflamatoria aparente. La inoculación del tejido cerebral infeccioso en primates produjo una enfermedad que ocasionaba síntomas neurológicos y manifestaciones patológicas similares después de un periodo de incubación de unos 40 meses. Los estudios epidemiológicos indicaron que la transmisión de la enfermedad en humanos se asociaba con la ingesta de una sopa elaborada con los cerebros de familiares muertos que se comía para honrar a los fallecidos. La enfermedad clínica se desarrollaba entre 4 y 20 años posteriores a la exposición. Desde la eliminación del canibalismo en la cultura Fore, el kuru ha desaparecido.

Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob

Le enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (CJD, Creutzfeldt-Jakob disease) es un padecimiento progresivo y fatal del CNS que se observa con mayor frecuencia en la sexta y séptima décadas de vida. Las manifestaciones clínicas iniciales son alteraciones en la función cerebral que, por lo general, al principio se diagnostican como trastorno psiquiátrico. La falta de memoria y la desorientación progresan a una franca demencia y al desarrollo de cambios en la marcha, aumento de tono en las extremidades, movimientos involuntarios y convulsiones; estas manifestaciones se asemejan a las del kuru. El trastorno por lo normal tiene un curso de 4–7 meses y, a la larga, conduce a parálisis, emaciación, pulmonía y muerte.

La CJD se encuentra alrededor del mundo, incluyendo Estados Unidos, con una incidencia de enfermedad de 1–2 casos por cada millón de habitantes por año. Se desconoce el modo de adquisición, pero ocurre tanto de manera esporádica (85%), como en un patrón familiar (15%). La infección también se ha transmitido a través de injertos de duramadre y trasplantes de córnea, por contacto con electrodos o instrumentos contaminados utilizados en procedimientos de neurocirugía y a través de hormona del crecimiento extraída de hipófisis humanas; esta última fue responsable de más de 100 casos. El periodo de incubación de la CJD es de cerca de 3 a más de 20 años. El agente provocador de la CJD no se ha transmitido a animales mediante la inoculación de secreciones corporales y no se ha observado un mayor riesgo de enfermedad entre los miembros de la familia o profesionales de la salud que cuidan de estos pacientes.

Se ha transmitido a chimpancés, ratones y conejillos de Indias mediante la inoculación de tejido cerebral, leucocitos y ciertos órganos infectados. Se han encontrado altos niveles del agente infeccioso especialmente en el cerebro, donde es posible que alcancen 107 dosis infecciosas por gramo de tejido cerebral. No se ha observado la transmisión no percutánea de la CJD y no hay evidencia de su transmisión por contacto directo o por propagación aérea.

Los cerebros de los pacientes con CJD presentan los bastones y estructuras fibrilares birrefringentes que se observan en el kuru y la tembladera (figura 20–4). Es posible que la identificación de la PrPsc y de los anticuerpos dirigidos en su contra se convierta en un auxiliar diagnóstico útil adicional al examen neuropatológico del tejido cerebral. El examen patológico del tejido cerebral es la única prueba diagnóstica definitiva.

Terapia

No hay terapia efectiva en contra de la CJD y todos los casos han sido fatales.

Prevención

El pequeño riesgo de infección nosocomial se relaciona sólo con el contacto directo con tejidos infectados. El equipo neuroquirúrgico estereotáctico, en especial aquel que se utiliza en pacientes con demencias no diagnosticadas, no debe reutilizarse. Además, no deben utilizarse para trasplante los órganos que provienen de pacientes con enfermedades neurológicas no diagnosticadas. En la actualidad, la hormona del crecimiento obtenida de tejidos humanos se ha sustituido con un producto recombinante genéticamente diseñado. Las recomendaciones de desinfección de materiales potencialmente infectados incluyen tratamiento con NaOH 2N durante una hora o autoclave a 132 °C durante 60 a 90 minutos. Otros recomiendan procedimientos más extensos como la combinación de estas dos técnicas a fin de garantizar la inactivación.

Encefalopatía espongiforme bovina (“enfermedad de las vacas locas”) y “variante de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob”

En 1986, la BSE se identificó en vacas en el Reino Unido, se apreció que provocaba en ellas falta de coordinación y una aprensión inusual. La fuente de la epidemia emergente pronto se rastreó hacia un complemento alimenticio que incluía harina de carne y huesos de ovejas muertas. Entre 1986 y 2004, se confirmaron 180 000 casos de BSE en bovinos en el Reino Unido. A fin de combatir la BSE, en 1988 el gobierno británico prohibió el uso de suplementos alimenticios derivados de animales, y la epidemia entre el ganado, que alcanzó su punto máximo con cerca de 40 000 casos en 1992, pero disminuyó a menos de 4000 nuevos casos en 1997. Para febrero de 2002, la mayoría de los países europeos había informado casos de BSE, pero las nuevas infecciones se han detenido a causa de la imposición de controles estrictos sobre los alimentos para ganado. Estados Unidos no se vio afectado, según los análisis que se llevaron a cabo con los cerebros de más de 19 000 cabezas de ganado. Se determinó que el periodo de incubación en el ganado era de 2 a 8 años. Además de la falta de coordinación y la aprensión, las vacas exhibían hiperestesia, hiperreflexia, fasciculaciones musculares, temblores y pérdida de peso. La disfunción autónoma se manifestaba a menudo como reducción en la rumia, bradicardia y otras arritmias cardiacas. Por desgracia, el prion que ocasiona la BSE sobrevivía el calor de la cocción y se transmitió a los humanos que, sin saberlo, habían ingerido tejido neural o tuétano bovinos (en ocasiones, ambos se encuentran dentro de las carnes procesadas, dependiendo de las técnicas de procesamiento).

A nivel global se han informado más de 220 casos en humanos que padecían la “variante de la CJD”, la mayoría de ellos (177) en el Reino Unido, 27 en Francia y 4 en Estados Unidos. En los cuatro casos notificados en Estados Unidos, la infección probablemente se produjo fuera de este país, en regiones que incluyen el Reino Unido (dos casos), Arabia Saudita (un caso) y Europa o Medio Oriente (un caso), o ambas regiones. Los cuadros clínicos con frecuencia se presentan en adultos jóvenes, como problemas psiquiátricos que progresan a cambios neurológicos y demencia, con muerte en un promedio de 14 meses. Parece que el sacrificio de los animales enfermos y los cambios en la alimentación del ganado han impedido la aparición de nuevos casos.

Enfermedad de Gerstmann-Straüssler-Scheinker

La enfermedad de Gerstmann-Straüssler-Scheinker (GSS) es similar a la CJD, pero se presenta a menor edad (cuarta a quinta décadas de vida). La ataxia cerebelosa y la parálisis son comunes, pero la demencia se observa con menor frecuencia. La enfermedad evoluciona a lo largo de un curso de cinco años. Originalmente se creyó que era familiar, pero también ocurre de manera esporádica, aunque de manera muy infrecuente. La GSS se ha transmitido a animales experimentales. La naturaleza familiar de esta enfermedad plantea la pregunta de transmisión vertical versus susceptibilidad heredada.

Insomnio familiar letal

Se trata de una enfermedad priónica familiar (hereditaria) recientemente reconocida en la que un síndrome de dificultad para conciliar el sueño va seguido de demencia progresiva. Se presenta en pacientes de 35–61 años de edad y culmina con el fallecimiento en 13–25 meses. En casi todos los casos, esta enfermedad es causada por una mutación específica en la proteína priónica. El agente infeccioso se ha transmitido a modelos animales experimentales.