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Descripción general
Los medicamentos antibacterianos atacan diversos objetivos bacterianos. En este capítulo se clasifican estos fármacos por sus mecanismos de acción. En la práctica clínica, los antibacterianos se agrupan también en función de su espectro de actividad, penetración tisular, vía de administración, proceso metabólico y de eliminación, toxicidad, interacciones farmacológicas y costo.
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CONSIDERACIONES GENERALES
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Los fármacos antimicrobianos eficaces en clínica muestran toxicidad selectiva para el microorganismo no así para el hospedero, una característica que los diferencian de los desinfectantes (véase el capítulo 3). La selectividad casi siempre se explica por la acción sobre procesos o estructuras microbianas que difieren de los de células de mamífero. Por ejemplo, algunos fármacos inhiben la síntesis de la pared de la célula bacteriana (un organelo no presente en eucariotes) y otros actúan sobre el ribosoma 70S bacteriano (pero no sobre el ribosoma 80S eucariote). Algunos antimicrobianos, como la penicilina, son esencialmente no tóxicos para el hospedero, a menos que aparezca hipersensibilidad. Para otros, como los aminoglucósidos, la dosis terapéutica eficaz está relativamente cerca de la dosis tóxica; como resultado, el control de la dosificación y de la concentración en sangre debe ser mucho más preciso.
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En circunstancias ideales, la toxicidad selectiva se basa en la capacidad de un fármaco antimicrobiano para atacar un blanco presente en bacterias pero no en humanos
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Antibióticos. Antimicrobianos de origen microbiano, la mayor parte de los cuales son producidos por hongos o por bacterias del género Streptomyces.
Antimicrobianos. Sustancias utilizadas en el tratamiento de enfermedades infecciosas, que incluyen antibióticos y otros antibacterianos, antimicóticos, antiparasitarios y antivirales.
Bactericida. Actividad antimicrobiana que no sólo inhibe el crecimiento sino que es letal para bacterias.
Bacteriostático. Actividad antimicrobiana que inhibe el crecimiento pero no mata los microorganismos. Los mecanismos de defensa del hospedero finalmente se encargan de erradicar la infección.
Concentración inhibitoria mínima (MIC, minimal inhibitory concentration). Un término de laboratorio que define la concentración más baja (μg/mL) capaz de inhibir el crecimiento del microorganismo in vitro.
Resistente, no sensible. Término que se aplica cuando los microorganismos no son inhibidos por concentraciones de un fármaco antimicrobiano alcanzables en clínica.
Sensible, susceptible. Término que se aplica a microorganismos, y que indica que serán inhibidos por concentraciones del antimicrobiano que pueden alcanzarse en clínica.
Espectro. Una expresión de las categorías de microorganismos contra las cuales un antimicrobiano típicamente es activo. Un fármaco de espectro estrecho tiene actividad contra sólo algunos microorganismos. Un fármaco de amplio espectro tiene actividad contra microorganismos de diversos tipos (p. ej., bacterias grampositivas y gramnegativas).
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Fuentes de fármacos antimicrobianos
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Hay tres fuentes principales de fármacos antimicrobianos. La primera son los antibióticos, que son moléculas de origen biológico. Probablemente desempeñan un papel importante en los aspectos ecológicos microbianos en el ambiente natural. Por ejemplo, la penicilina es producida por varios hongos del género Penicillium, y los primeros antibióticos cefalosporina se derivaron de otros hongos. Otra fuente de antibióticos de origen natural es el género Streptomyces, que son bacterias ramificadas, grampositivas, que se encuentran en el suelo y en sedimentos de agua dulce. La estreptomicina, las tetraciclinas, el cloranfenicol, la eritromicina y muchos otros antibióticos se descubrieron mediante investigación de grandes números de aislados de Streptomyces provenientes de distintas partes del mundo. Los antibióticos se producen en masa mediante técnicas derivadas de los procedimientos de fermentación industrial.
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✺ Los antibióticos son sintetizados por hongos o bacterias
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[Nota para el lector: con el símbolo ✺ se ponen de relieve los conceptos que es probable se incluyan en las preguntas USMLE paso 1].
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La producción en cantidad se efectúa mediante fermentación industrial
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En segundo lugar están los fármacos antimicrobianos sintetizados químicamente, los cuales inicialmente se descubrieron entre compuestos sintetizados para otros propósitos, y se probaron en cuanto a su eficacia terapéutica en animales. Por ejemplo, las sulfonamidas se descubrieron como resultado de investigación sistemática de colorantes anilina. En fecha más reciente, se han sintetizado compuestos activos con estructuras adaptadas para que sean inhibidores o competidores eficaces de vías metabólicas conocidas. El trimetoprim, que inhibe la dihidrofolato reductasa, es un excelente ejemplo. El “diseño de fármacos basado en estructura” comprende el uso de cristalografía de rayos X para entender la conformación molecular tridimensional de blancos farmacológicos potenciales, y después la síntesis de moléculas pequeñas para unirse a esos blancos. Esta técnica se muestra muy promisoria, aunque todavía se han desarrollado relativamente pocos antimicrobianos de esta manera.
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Las sustancias químicas con actividad antibacteriana se descubren ya sea por azar, como resultado de programas de investigación, o por medio de diseño de fármacos molecular deliberado
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Una tercera fuente de antimicrobianos surge a partir de la manipulación molecular de antibióticos previamente descubiertos, para ampliar su rango y grado de actividad contra microorganismos, o para mejorar sus características farmacológicas. Los ejemplos incluyen el desarrollo de penicilinas resistentes a la penicilinasa y de amplio espectro, así como la resistencia cada vez mayor a una amplia gama de aminoglucósidos y cefalosporinas de actividad, espectro y resistencia a enzimas inactivadoras.
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Los antibióticos naturales pueden modificarse químicamente
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El espectro de actividad de cada fármaco antimicrobiano describe los géneros y las especies contra las cuales típicamente es activo. En el cuadro 23–1 se presentan los fármacos antimicrobianos y las bacterias más comunes. Los espectros se superponen pero por lo general son característicos para cada clase amplia de antimicrobianos. Algunos antibacterianos se conocen como fármacos de espectro estrecho; por ejemplo, la penicilina G (bencilpenicilina) es muy activa contra muchos cocos grampositivos y gramnegativos, pero tiene poca actividad contra bacilos gramnegativos entéricos. Por otro lado, las tetraciclinas, las cefalosporinas y los carbapenemes son fármacos de amplio espectro que inhiben una amplia gama de bacterias grampositivas y gramnegativas.
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✺ Espectro es el rango de bacterias contra el cual el fármaco típicamente es activo
✺ Los fármacos de amplio espectro inhiben especies tanto grampositivas como gramnegativas
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FÁRMACOS ANTIBACTERIANOS SELECCIONADOS
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A continuación se consideran con mayor detalle los principales antimicrobianos, con hincapié en su modo de acción y espectro. Los detalles sobre el uso, la dosificación y la toxicidad de fármacos antimicrobianos específicos deben buscarse en un texto especializado escrito con ese propósito.
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Antimicrobianos que actúan sobre la síntesis de la pared celular
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Sin una pared intacta, estas células se vuelven frágiles, están sujetas a sobrecarga osmótica y el sistema inmunitario las elimina con mayor facilidad. El componente peptidoglucano de la pared celular bacteriana proporciona su forma y rigidez. Esta molécula gigante se forma al entretejer los glucanos lineales N-acetilglucosamina y el ácido N-acetilmurámico en una estructura similar a una canasta. El peptidoglucano maduro se mantiene unido por medio de cadenas laterales de péptidos cortos entrecruzados que cuelgan de las moléculas largas de glucano. Este proceso de enlace cruzado es el objetivo de dos de los grupos más importantes de antimicrobianos, los β lactámicos y los glucopéptidos (incluida la vancomicina) (figura 23–1). El peptidoglucano es exclusivo de las bacterias y su síntesis se describe con más detalle en el capítulo 21.
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La formación de enlaces covalentes de peptidoglucano es el blanco de los β lactámicos y de los glucopéptidos
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Antimicrobianos β lactámicos
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Los fármacos antimicrobianos β lactámicos comprenden las penicilinas, cefalosporinas, carbapenemes, y monobactámicos. Se nombran por el anillo β lactámico en su estructura, el cual es esencial para su actividad antimicrobiana. La penicilina, el primer miembro de esta clase, se derivó de hongos del género Penicillium. Algunos β lactámicos posteriores se derivaron tanto de hongos como de bacterias del género Streptomyces. En la actualidad es posible sintetizar β lactámicos, pero casi todos se derivan de procesos semisintéticos que comprenden modificación química de los productos de fermentación.
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Un anillo β lactámico forma parte de la estructura de todos los antimicrobianos β lactámicos
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Los fármacos antibacterianos β lactámicos interfieren con las reacciones de transpeptidación que sellan los enlaces covalentes peptídicos entre cadenas de glucanos. Lo hacen mediante interferencia con la acción de las enzimas transpeptidasa que llevan a cabo esta formación de enlaces covalentes. Estos blancos de todos los β lactámicos se denominan comúnmente proteínas de unión a penicilina (PBP, penicillin-binding proteins). Varias PBP distintas ocurren en cualquier cepa, por lo general son específicas para especie, y varían en su avidez de unión a diferentes fármacos β lactámicos.
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✺ Los β lactámicos interfieren con la formación de enlaces covalentes de peptidoglucano mediante unión a transpeptidasas llamadas proteínas de unión a penicilina (PBP)
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Los β lactámicos se clasifican con base en la estructura química (figura 23–2); algunos tienen un anillo β lactámico (monobactámicos), o un anillo β lactámico fusionado a un anillo penem tiazolidina de cinco miembros (penicilinas, carbapenems) o un anillo cefem dihidrotiazina de seis miembros (cefalosporinas). Dentro de estos grupos principales, diferencias en la(s) cadena(s) lateral(es) fija(s) al anillo único o doble pueden tener un efecto importante sobre las propiedades farmacológicas del medicamento y su espectro. Estas propiedades incluyen resistencia al ácido gástrico, que permite administración oral, y su patrón de distribución hacia compartimientos corporales (p. ej., sangre, líquido cefalorraquídeo, articulaciones). Las características que alteran su espectro incluyen permeabilidad hacia la célula bacteriana, afinidad por PBP y vulnerabilidad a los diversos mecanismos bacterianos de resistencia.
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Las penicilinas, cefalosporinas, monobactámicos y carbapenemes difieren en términos de las estructuras fusionadas al anillo β lactámico
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Los antimicrobianos β lactámicos por lo general son altamente bactericidas, pero sólo para bacterias en crecimiento que están sintetizando nuevas paredes celulares. El proceso de muerte de bacterias comprende atenuación y alteración del “corset” de peptidoglucano en desarrollo, liberación o activación de enzimas autolíticas que alteran más áreas debilitadas de la pared, y finalmente lisis osmótica debida a paso de agua a través de la membrana citoplasmática hacia el interior hipertónico de la célula. Como cabe anticipar, los microorganismos deficientes en pared celular, como Mycoplasma, no son susceptibles a los antimicrobianos β lactámicos.
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Los antimicrobianos β lactámicos matan bacterias en crecimiento al lisar paredes celulares debilitadas
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La penicilina G es la penicilina más antigua. Aún es activa principalmente contra ciertos microorganismos grampositivos, cocos gramnegativos, y algunas espiroquetas, entre ellas Treponema pallidum, la causa de la sífilis. Tiene poca acción contra casi todos los bacilos gramnegativos, porque su membrana externa evita el paso de estos antibióticos a sus sitios de acción sobre la síntesis de la pared celular. La penicilina G es la menos tóxica de las penicilinas. Su modificación como penicilina V confiere estabilidad en medio ácido, de modo que puede administrarse por vía oral.
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✺ La penetración de la membrana externa gramnegativa por la penicilina a menudo es limitada
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Tres estrategias principales de desarrollo de fármacos han permitido que las penicilinas permanezcan como una clase de antibióticos importante. En primer lugar, las penicilinas semisintéticas se desarrollaron para afrontar la penicilinasa estafilocócica. Esta penicilinasa es una de una familia de enzimas bacterianas llamadas β lactamasas que inactivan antimicrobianos β lactámicos. Las penicilinas resistentes a penicilinasa (meticilina, nafcilina, oxacilina, dicloxacilina) tienen espectros estrechos, pero son activas contra S. aureus productor de penicilinasa (aunque la meticilina ya no se usa, estas bacterias aún se denominan comúnmente como “S. aureus susceptible a meticilina”, o “MSSA” [methicillin-susceptible S aureus]).
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En segundo lugar, se creó un grupo de penicilinas de espectro más amplio, que deben su actividad expandida a su capacidad para cruzar la membrana externa de algunas bacterias gramnegativas, y en algunos casos a su resistencia a hidrólisis por β lactamasas de gramnegativos. Algunas, como las aminopenicilinas ampicilina y amoxicilina, tienen excelente actividad contra una gama de microorganismos patógenos gramnegativos, pero no contra P. aeruginosa, un importante microorganismo patógeno oportunista. Otros, como la ureidopenicilina piperacilina, son activas contra Pseudomonas cuando se administran en dosificación alta. Estas penicilinas con un espectro gramnegativo son un poco menos activas que la penicilina G contra microorganismos grampositivos, y son inactivadas por la penicilinasa estafilocócica. Por último, para combatir β lactamasas bacterianas, las penicilinas a veces se dosifican con inhibidores de la β lactamasa (véase más adelante).
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✺ La resistencia a β lactamasas estafilocócicas y de gramnegativos determina el espectro
✺ Las penicilinas de amplio espectro penetran en la membrana externa de algunas bacterias gramnegativas
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La estructura de las cefalosporinas confiere resistencia a hidrólisis por penicilinasa estafilocócica, y en grados variables a las β lactamasas de grupos de bacilos gramnegativos. Las cefalosporinas se clasifican en función de su generación —primera, segunda, tercera, cuarta, quinta o “sin clasificar”—. El término “generación” se relaciona con avances importantes históricos en la expansión de su espectro por medio de modificación de las cadenas laterales. En general, una cefalosporina de una generación más alta tiene un espectro más amplio y, en algunos casos, actividad más cuantitativa (MIC más baja) contra bacterias gramnegativas. A medida que el espectro contra microorganismos gramnegativos aumenta, estos fármacos típicamente pierden algo de su potencia (MIC más alta) contra bacterias grampositivas.
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✺ Las cefalosporinas son resistentes a la penicilinasa
✺ El cambio entre cefalosporinas de primera generación y de tercera generación da un espectro más amplio contra gramnegativos
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Las cefalosporinas de segunda y tercera generación muestran un poco menos de actividad contra las bacterias grampositivas
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Las cefalosporinas de primera generación cefazolina y cefalexina tienen un espectro de actividad contra microorganismos grampositivos que se asemeja al de las penicilinas resistentes a penicilinasa. Además, son activas contra algunas de las Enterobacteriaceae (cuadro 23–1); estos fármacos aún poseen valor terapéutico debido a su actividad alta contra microorganismos grampositivos, porque se toleran bien, y porque un espectro más amplio es innecesario en muchas infecciones debidas a estafilococos y estreptococos sensibles a la meticilina.
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✺ Las cefalosporinas de primera generación inhiben a muchas bacterias grampositivas y algunas Enterobacteriaceae
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Las cefalosporinas de segunda generación, como la cefoxitina y el cefaclor son resistentes a β lactamasas de algunos microorganismos gramnegativos que inactivan compuestos de primera generación. Tiene particular importancia su actividad expandida contra especies de Enterobacteriaceaes, aunque en teoría esto se logra a costa de eficacia reducida contra ciertos microorganismos grampositivos.
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✺ Las cefalosporinas de segunda generación tienen cobertura mejorada de Enterobacteriaceae
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Las cefalosporinas de tercera generación, como ceftriaxona, cefotaxima y ceftazidima, tienen un espectro aún más amplio; son activas contra microorganismos gramnegativos, a menudo a MIC que son 10 a 100 veces más bajas que las de los compuestos de primera generación. De estos tres fármacos, sólo la ceftazidima es activa contra P. aeruginosa. La potencia, el espectro amplio y la toxicidad baja de las cefalosporinas de tercera generación han hecho que sean los fármacos preferidos en el tratamiento de infecciones que ponen en peligro la vida, cuyo microorganismo causal aún no se ha aislado. La selección depende de las circunstancias clínicas. Por ejemplo, la ceftriaxona o la cefotaxima se prefieren para meningitis porque tienen la actividad más alta contra los tres causantes principales: Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae y Haemophilus influenzae. Para un paciente febril receptor de trasplante de células madre, podría elegirse ceftazidima debido a la alta probabilidad de que esté implicada la P. aeruginosa.
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Las cefalosporinas de tercera generación tienen potencia mejorada contra microorganismos gramnegativos
La ceftriaxona y la cefotaxima se prefieren para el tratamiento de meningitis
La ceftazidima se usa para tratar infecciones por Pseudomonas
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Las cefalosporinas de cuarta generación conservan gran parte de la cobertura grampositiva de la ceftriaxona y poseen mayor capacidad para atravesar la membrana externa de las bacterias gramnegativas, así como resistencia a muchas β lactamasas gramnegativas. Los compuestos, como la cefepima, tienen actividad contra un espectro más amplio de Enterobacteriaceae así como contra P. aeruginosa. Estas cefalosporinas conservan la alta afinidad de los fármacos de tercera generación y la actividad contra Neisseria y H. influenzae. En efecto, cabe conceptualizar a estos fármacos como si tuvieran la actividad de ceftriaxona más ceftazidima.
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Las cefalosporinas de cuarta generación tienen capacidad aumentada para penetrar en la membrana externa
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La ceftarolina tiene la capacidad única de unirse con avidez a PBP-2A, la proteína de unión a penicilina alterada que confiere resistencia a otros antibióticos β lactámicos en S. aureus resistente a meticilina (MRSA, methicillin-resistant S aureus). Consulte el capítulo 24 para obtener información sobre la MRSA. Conserva cierta actividad contra las enterobacterias, aunque debe considerarse principalmente como un medicamento contra grampositivos. Por esta razón, algunos prefieren categorizar la ceftarolina como “no clasificada” en lugar de como de “quinta generación”, porque se opone a la tendencia de agregar cobertura contra gramnegativos, como se observa al comparar las cefalosporinas de cuarta generación con las de primera generación. En efecto, la ceftarolina tiene un espectro de actividad similar a la ceftriaxona más la cobertura contra MRSA.
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✺ La ceftarolina tiene la capacidad única entre las cefalosporinas de matar a la S. aureus resistente a meticilina (MRSA)
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Las cefalosporinas de quinta generación, como el ceftolozane, están diseñadas para matar bacterias gramnegativas altamente resistentes a los medicamentos, incluida P. aeruginosa. El ceftolozane se dosifica en combinación con el inhibidor de la β lactamasa tazobactam para protegerlo parcialmente de la actividad de estas enzimas hidrolíticas (véase la sección sobre inhibidores de la β lactamasa). El ceftolozane tiene menos actividad contra las bacterias grampositivas que las cefalosporinas de generaciones anteriores.
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Las cefalosporinas de quinta generación tienen un poder de destrucción mejorado contra gramnegativos
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Los carbapenemes imipenem, meropenem y doripemen tienen el espectro más amplio de todos los antibióticos β lactámicos. Este hecho parece deberse a la combinación de penetración fácil de células bacterianas gramnegativas y grampositivas, y resistencia alta a β lactamasas. Los tres fármacos son activos contra estreptococos, mantienen cierta actividad antiestafilocócica, y son altamente activos contra cepas tanto β lactamasa positivas como β lactamasa negativas de gonococos y H. influenzae. Además, son tan activos o más que las cefalosporinas de tercera generación contra bacilos gramnegativos; son altamente eficaces contra anaerobios obligados, como Bacteroides fragilis. Un fármaco estrechamente relacionado, el ertapenem, es ineficaz contra Pseudomonas, pero por lo demás es similar. El imipenem es el mejor de los carbapenemes contra microorganismos patógenos grampositivos, pero es hidrolizado rápidamente por una dehidropeptidasa tubular renal-1; por ende, se administra junto con un inhibidor de esta enzima (cilastatina) que mejora mucho su concentración urinaria y otras características farmacocinéticas. El meropenem, el doripemen y el ertapenem no son degradados significativamente por la dehidropeptidasa-1, y no requieren coadministración de cilastatina. Ninguno de los carbapenemes actualmente disponibles en Estados Unidos se administran por vía oral.
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Los carbapenemes tienen espectros muy amplios
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El aztreonam, el primer monobactámico autorizado en Estados Unidos, tiene un espectro limitado contra bacterias gramnegativas aeróbicas y anaerobias facultativas, incluso Enterobacteriaceaes, P. aeruginosa, Haemophilus y Neisseria. Los monobactámicos tienen poca afinidad por las PBP de microorganismos grampositivos y anaerobios estrictos y, así, muestran poca actividad contra ellos. Son muy resistentes a la hidrólisis por β lactamasas de bacilos gramnegativos. Las superinfecciones por anaerobios y las alteraciones importantes de la flora intestinal son menos comunes con la terapia con aztreonam que con la terapia con otros antimicrobianos β lactámicos de amplio espectro, probablemente porque el aztreonam no produce una supresión general de los anaerobios intestinales.
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✺ Los monobactámicos tienen actividad exclusivamente contra gramnegativos
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Inhibidores de la β lactamasa
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Varios β lactámicos con poca actividad antimicrobiana o ninguna son capaces de unirse de manera irreversible a enzimas β lactamasa y, en el proceso, hacerlas inactivas. Tres compuestos de ese tipo, el ácido clavulánico, el sulbactam y el tazobactam, se denominan inhibidores suicidas, porque deben ser hidrolizados primero por una β lactamasa antes de convertirse en inactivadores eficaces de la enzima. Son muy eficaces contra penicilinasas estafilocócicas y β lactamasas de amplio espectro; no obstante, su capacidad para inhibir cefalosporinasas es significativamente menor. Las combinaciones de uno de estos inhibidores con un fármaco antimicrobiano β lactámico apropiado protege el fármaco terapéutico de destrucción por muchas β lactamasas, y aumenta significativamente su espectro. Hoy día se cuenta con cuatro combinaciones de este tipo disponibles en Estados Unidos: amoxicilina/clavulanato, ampicilina/sulbactam, ceftolozano/tazobactam y piperacilina/tazobactam. Las bacterias que producen cefalosporinasas inducibles codificadas de forma cromosómica no son susceptibles a estas combinaciones. Un inhibidor no β lactámico de β lactamasa, avibactam, está ahora disponible en combinación con ceftazidima, y este fármaco probablemente se combine con carbapenémicos en un futuro próximo. El avibactam inhibe de manera indirecta estas enzimas hidrolíticas, en lugar de hacerlo mediante inhibición suicida como ocurre con los otros inhibidores. Este fármaco proporciona un bloqueo mayor de ciertas β lactamasas que se encuentran en infecciones gramnegativas difíciles de tratar, como las causadas por productores de KPC y ampC. Consulte la siguiente sección sobre la inactivación enzimática como mecanismo de resistencia para obtener más información sobre la resistencia a los β lactámicos.
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✺ La actividad de los antibióticos β lactámicos aumenta en presencia de inhibidores de β lactamasa
✺ El clavulanato, el sulbactam y el tazobactam son β lactámicos que inhiben las β lactamasas mediante unión directa
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El avibactam inhibe las β lactamasas por medios indirectos y puede proporcionar mayor protección contra bacterias altamente resistentes a los fármacos
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Los antibióticos β lactámicos por lo general son los mejores fármacos para tratar infecciones causadas por microorganismos sensibles, debido a su acción bactericida y toxicidad baja. También tienen gran valor en la prevención de muchas infecciones, como infecciones de sitio quirúrgico. Casi todos se excretan por los riñones y alcanzan concentración urinaria alta. Las penicilinas llegan al líquido cefalorraquídeo cuando las meninges están inflamadas, y son eficaces en el tratamiento de meningitis, no así las cefalosporinas de primera y segunda generación. En contraste, las cefalosporinas de tercera generación penetran mucho mejor en la barrera hematoencefálica, y han llegado a ser los mejores fármacos para el tratamiento de meningitis no diagnosticada microbiológicamente y meningitis causada por casi todos los microorganismos gramnegativos.
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La toxicidad baja favorece el uso de β lactámicos
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Antimicrobianos glucopéptido
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La vancomicina y la teicoplanina pertenecen a este grupo. Cada uno de estos antimicrobianos inhibe el ensamblaje de la molécula de peptidoglucano lineal al unirse directamente a los aminoácidos terminales de las cadenas laterales peptídicas. El efecto es el mismo que con los β lactámicos: evitación de la formación de enlaces covalentes de peptidoglucano. Ambos fármacos son bactericidas, pero son activos principalmente sólo contra bacterias grampositivas. Su principal uso ha sido contra infecciones por grampositivos multirresistentes, incluso las causadas por cepas de estafilococos que son resistentes a las penicilinas y cefalosporinas, en especial MRSA. Ni uno ni otro fármaco se absorbe por vía oral; esta característica permite que estos medicamentos se administren por vía oral para tratar infecciones del intestino por Clostridium difficile (capítulo 29). Se creó un medicamento relacionado, la telavancina, al añadir una cola lipídica al esqueleto de un glucopéptido, lo cual le otorga la ventaja teórica de la actividad de la membrana celular y la actividad de la pared celular; su utilidad clínica aún no se ha establecido de manera definitiva. Los glucopéptidos semisintéticos, como la dalbavancina y la oritavancina, se han modificado para aumentar en gran medida su vida media, de modo que pueden dosificarse una vez por semana para ciertas infecciones.
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Los antimicrobianos glucopéptido se unen directamente a las cadenas laterales de aminoácidos
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CONCLUSIONES CLAVE
Las paredes celulares proporcionan a las bacterias una estabilidad estructural esencial.
Las paredes celulares están compuestas por moléculas de glucanos con cadenas laterales de aminoácidos, que están entrecruzadas por puentes peptídicos.
Las moléculas de transpeptidasa que forman estos enlaces cruzados son el objetivo de los antibióticos β lactámicos y se denominan “proteínas de unión a penicilina”.
Los glucopéptidos interfieren con la integridad de la pared celular al adherirse directamente a las cadenas laterales de aminoácidos.
Los microorganismos sin pared celular, como Mycoplasma, no serán afectados por estos medicamentos.
Las bacterias logran resistir la actividad de los antibióticos β lactámicos al producir sitios objetivo alterados (p. ej., PBP-2A en MRSA) o al producir enzimas hidrolíticas llamadas β lactamasas (p. ej., ampC).
Los humanos combatimos esta resistencia al modificar el antibiótico β lactámico para atacar el objetivo alterado (p. ej., ceftaroline) o al añadir un inhibidor de β lactamasa para bloquear la enzima hidrolítica (p. ej., al agregar clavulanato a la amoxicilina).
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Inhibidores de la síntesis de proteína
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Todos los miembros del grupo de fármacos antibacterianos aminoglucósidos tienen un anillo aminociclitol con aminoazúcares fijos (figura 23–3). Los fármacos individuales difieren en términos de la estructura del anillo, y el número de residuos de aminoazúcar y la naturaleza de éstos. Los aminoglucósidos son activos contra una amplia gama de bacterias, pero sólo contra los microorganismos que pueden transportarlos hacia la célula mediante un mecanismo que comprende fosforilación oxidativa. De este modo, tienen poca actividad o ninguna contra anaerobios estrictos o microorganismos facultativos que sólo tienen metabolismo fermentativo (p. ej., estreptococos). Parece muy probable que la actividad de aminoglucósido contra microorganismos facultativos esté similarmente reducida in vivo cuando el potencial de oxidación-reducción es bajo, como en abscesos.
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✺ Los aminoglucósidos deben transportarse hacia la célula mediante metabolismo oxidativo
✺ Los aminoglucósidos no son activos contra los anaerobios
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Una vez dentro de células bacterianas, los aminoglucósidos inhiben la síntesis de proteína al unirse a los ribosomas bacterianos sea de manera directa o al involucrar otras proteínas; esa unión desestabiliza los ribosomas y bloquea los complejos de iniciación, lo que evita así el alargamiento de las cadenas polipeptídicas. Dichos fármacos también causan deformación del sitio de fijación de mRNA, traducción errónea de codones y fracaso para producir la secuencia de aminoácidos correcta en proteínas. El primer aminoglucósido, la estreptomicina, se une a la subunidad ribosomal 30S, pero los aminoglucósidos más nuevos y activos se unen a múltiples sitios en subunidades tanto 30S como 50S, lo que da a los fármacos más nuevos espectros más amplios y menos susceptibilidad a resistencia causada por la mutación del sitio de unión.
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✺ La unión a ribosoma altera los complejos de inicio
✺ Los fármacos más nuevos se unen a múltiples sitios en el ribosoma
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Los ribosomas de eucariontes son resistentes a los aminoglucósidos, y los antimicrobianos no son transportados de manera activa hacia el interior de células eucariontes. Estas propiedades explican su toxicidad selectiva, y explican también su ineficacia contra bacterias intracelulares, como Rickettsia y Chlamydia.
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No hay entrada hacia células humanas
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La gentamicina y la tobramicina son los principales aminoglucósidos; tienen un espectro extendido, que incluye Enterobacteriaceae y, de particular importancia, P. aeruginosa. A veces son beneficiosas en el tratamiento de infecciones graves causadas por microorganismos patógenos grampositivos, como S. aureus y Enterococcus, aunque sólo cuando se usan en combinación con otros fármacos. La estreptomicina y la amikacina ahora se usan principalmente en combinación con otros fármacos antimicrobianos en la terapia de tuberculosis y otras enfermedades por micobacterias. La neomicina, el aminoglucósido más tóxico, se usa en preparaciones tópicas, y como una preparación oral antes de ciertos tipos de intervención quirúrgica intestinal, porque se absorbe poco.
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✺ El espectro de gentamicina y tobramicina incluye P. aeruginosa
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En diversos grados, todos los aminoglucósidos son tóxicos para las ramas vestibular y auditiva del octavo par craneal; este daño puede provocar una pérdida completa e irreversible de la audición y el equilibrio. Tales medicamentos también suelen ser tóxicos para los riñones. A menudo es esencial controlar las concentraciones en sangre durante el tratamiento para asegurar dosis adecuadas pero no tóxicas, en especial cuando la insuficiencia renal disminuye la excreción del fármaco. Los pacientes con fibrosis quística pueden beneficiarse de la tobramicina inhalada cuando se tratan infecciones pulmonares por P. aeruginosa porque se alcanzan concentraciones altas y hay poca o ninguna absorción en el torrente sanguíneo en estos pacientes, lo cual reduce el riesgo de toxicidad.
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Debe vigilarse la toxicidad renal y vestibular
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El valor clínico de los aminoglucósidos es una consecuencia de su efecto bactericida rápido, su espectro amplio y la aparición lenta de resistencia bacteriana, incluso acción retenida contra cepas de Pseudomonas que son resistentes a muchos otros fármacos. Causan menos alteraciones de la microbiota residente que casi todos los otros antimicrobianos de amplio espectro, probablemente debido a su ausencia de actividad contra la microbiota predominantemente anaeróbica del intestino, y porque sólo se usan por vía parenteral para infecciones sistémicas. Los antibióticos β lactámicos a menudo actúan de manera sinérgica con los aminoglucósidos, más probablemente porque su acción sobre la pared celular facilita la penetración de aminoglucósido hacia la célula bacteriana. Este efecto es más pronunciado con microorganismos como Streptococcus y Enterococcus, que carecen de las vías metabólicas que se requieren para el transporte de aminoglucósidos a su interior.
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El espectro amplio y la aparición lenta de resistencia aumentan el uso
A menudo se combinan con antimicrobianos β lactámicos
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Las tetraciclinas están compuestas de cuatro anillos de benceno fusionados. Las sustituciones en estos anillos proporcionan diferencias en las características farmacológicas de los principales miembros del grupo, tetraciclina y doxiciclina. Las tetraciclinas inhiben la síntesis de proteína al unirse a la subunidad ribosomal 30S en un punto que bloquea la fijación de aminoacil-T RNA al sitio aceptor sobre el complejo ribosoma-mRNA. A diferencia de los aminoglucósidos, su efecto es reversible; son bacteriostáticos más que bactericidas. La tigeciclina pertenece a una clase relacionada, las glicilciclinas; este fármaco abarca a los anaerobios de forma agresiva y, por tanto, se puede utilizar para tratar infecciones intraabdominales polimicrobianas y otras infecciones complicadas de los tejidos profundos. Debido a que se tolera mal desde el punto de vista digestivo y a causa de la preocupación por la ineficacia clínica cuando se usa para infecciones del torrente sanguíneo, la función más útil de este medicamento probablemente es en el tratamiento de infecciones por micobacterias no tuberculosas.
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✺ Las tetraciclinas bloquean la fijación de tRNA
✺ La actividad es bacteriostática
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Las tetraciclinas son fármacos con un rango de actividad que abarca las especies patógenas más comunes, entre ellas bacilos y cocos grampositivos y gramnegativos, y tanto aerobios como anaerobios. Son activas contra microorganismos con deficiencia de pared celular, como Mycoplasma, y contra algunas bacterias intracelulares obligadas, entre ellas miembros de los géneros Rickettsia y Chlamydia. Las diferencias en el espectro de actividad entre miembros del grupo son relativamente menores. La resistencia adquirida a una por lo general confiere resistencia a todas; sin embargo, la tigeciclina parece superar los dos mecanismos de resistencia principales a otras tetraciclinas y, así, constituye una alternativa útil en casos seleccionados.
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El espectro amplio incluye algunas bacterias intracelulares
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Las tetraciclinas se absorben por vía oral. En la práctica se dividen en los fármacos que generan concentración sanguínea durante sólo algunas horas (tetraciclina) y los que son de acción más prolongada (minociclina y doxiciclina), que pueden administrarse menos a menudo. Las tetraciclinas son queladas por cationes divalentes, que reducen su absorción y actividad. De este modo, no deben tomarse con productos lácteos o con muchas preparaciones antiácidas. Las tetraciclinas se excretan en la bilis y la orina en forma activa.
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Se absorben por vía oral pero son queladas por algunos alimentos ricos en calcio
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El fármaco tetraciclina original tenía una fuerte afinidad por los huesos y dientes en desarrollo, a los cuales daba un color amarillento y dañaba el esmalte; por esta razón, se evitaba en niños de hasta ocho años de edad. Sin embargo, éste es un problema menor con la doxiciclina. Para infecciones potencialmente letales, como la fiebre manchada de las Montañas Rocosas (rickettsiosis exantemática), los pacientes deben tratarse con doxiciclina sin importar su edad. Las complicaciones frecuentes del tratamiento con tetraciclina incluyen fotosensibilidad, náusea y esofagitis.
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La pigmentación dental y el daño del esmalte de los dientes permanentes limita el uso de tetraciclinas en niños pequeños
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El cloranfenicol tiene una estructura de anillo de nitrobenceno simple que puede producirse en masa mediante síntesis química. Influye sobre la síntesis de proteína al unirse a la subunidad ribosomal 50S y bloquear la acción de la peptidil transferasa, lo cual evita la formación del enlace peptídico esencial para la extensión de la cadena peptídica. Esta acción es reversible en casi todas las especies sensibles; de este modo, es bacteriostático. Tiene poco efecto sobre ribosomas eucariontes, lo cual explica su toxicidad selectiva.
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✺ El cloranfenicol bloquea la peptidil transferasa
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Al igual que la tetraciclina, el cloranfenicol es un antibiótico de amplio espectro con un amplio rango de actividad contra especies tanto aeróbicas como anaeróbicas (cuadro 23–1). El cloranfenicol se absorbe fácilmente a partir del tracto gastrointestinal superior, y se difunde con facilidad hacia casi todos los compartimientos corporales, incluso el líquido cefalorraquídeo. También penetra fácilmente en células de mamífero, y tiene actividad contra microorganismos patógenos intracelulares obligados, como Rickettsia y Chlamydia; se concentra poco en la orina.
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La difusión hacia los compartimientos de líquido corporal ocurre fácilmente
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La principal desventaja de este antimicrobiano de amplio espectro, económico, con características farmacológicas casi ideales, es una toxicidad rara pero grave. Entre 1 en 100 000 y 1 en 1 000 000 de los pacientes tratados con dosis incluso bajas de cloranfenicol tienen una reacción idiosincrásica que da por resultado anemia aplásica. La enfermedad es irreversible y, antes del advenimiento del trasplante de células madre, era universalmente mortal. En dosis altas, el cloranfenicol también causa una depresión reversible de la médula ósea y, en recién nacidos llega a ocasionar disfunción abdominal, circulatoria y respiratoria. La incapacidad del hígado del lactante inmaduro para conjugar cloranfenicol y excretarlo agrava este padecimiento.
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✺ La supresión de la médula ósea y la anemia aplásica son toxicidades graves
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En Estados Unidos, el uso de cloranfenicol ahora está restringido al tratamiento de infecciones por Rickettsias y por Ehrlichia, en las cuales las tetraciclinas están relativamente contraindicadas debido a hipersensibilidad o embarazo. En algunos países en desarrollo, el cloranfenicol se usa más extensamente debido a su costo bajo y eficacia probada en enfermedades como fiebre tifoidea y meningitis bacteriana.
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El uso de cloranfenicol está muy restringido
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Una clase de fármacos relacionada, las pleuromutilinas, también bloquean la peptidil transferasa en la subunidad ribosomal 50S. La retapamulina se usa por vía tópica para infecciones cutáneas relativamente superficiales por estreptococos y estafilococos.
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La unión a ribosoma bloquea la translocación
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Los macrólidos, eritromicina, azitromicina y claritromicina, difieren en su composición de una estructura de anillo grande de 14 o 15 miembros. Afectan la síntesis de proteína en el ámbito ribosomal al unirse a la subunidad 50S y bloquear la reacción de translocación; su efecto es principalmente bacteriostático. Los macrólidos, que se concentran en fagocitos y otras células, son eficaces contra algunos microorganismos patógenos intracelulares.
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La eritromicina, el primer macrólido, tiene un espectro de actividad que incluye muchas bacterias grampositivas y algunos microorganismos gramnegativos, patógenos; su espectro gramnegativo incluye Neisseria, Bordetella, Campylobacter y Legionella, pero no las Enterobacteriaceas. La eritromicina y los fármacos relacionados también son eficaces contra Chlamydia y Mycoplasma.
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✺ La eritromicina es activa contra grampositivos y Legionella
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Las bacterias que han desarrollado resistencia a la eritromicina por lo general también son resistentes a los macrólidos más nuevos azitromicina y claritromicina. Estos fármacos más nuevos tienen el mismo espectro que la eritromicina, con algunas adiciones importantes. La azitromicina tiene cuantitativamente mayor actividad (MIC más baja) contra casi todas las mismas bacterias gramnegativas. La claritromicina es la más activa de las tres contra microorganismos patógenos grampositivos y gramnegativos, y es también activa contra micobacterias. Además, tanto la azitromicina como la claritromicina han mostrado eficacia contra Borrelia burgdorferi, el microorganismo causal de la enfermedad de Lyme, y el parásito protozoo Toxoplasma gondii, que causa la toxoplasmosis. Tanto la azitromicina como la claritromicina a menudo generan efectos secundarios indeseables, entre ellos molestias gastrointestinales y arritmias cardiacas. La azitromicina puede beneficiar a los pacientes con enfermedad pulmonar cavitaria debido en parte a sus efectos antiinflamatorios. Un fármaco relacionado, la telitromicina, pertenece a la clase de los cetólidos; es menos susceptible a los mecanismos de resistencia bacteriana, pero se ha asociado con toxicidad hepática y, por tanto, rara vez se usa.
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✺ La azitromicina y la claritromicina tienen espectro contra gramnegativos aumentado
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La clindamicina es una lincosamida, no relacionada químicamente con los macrólidos, pero con un modo de acción y espectro similares. Tiene mayor actividad que los macrólidos contra anaerobios gramnegativos, incluso el importante grupo Bacteroides fragilis. Si bien la clindamicina es un sustituto perfectamente adecuado para un macrólido en muchas situaciones, su uso primario yace en circunstancias en las cuales hay, o puede haber, anaerobios involucrados. Además, hay evidencia experimental de que la clindamicina puede mitigar la producción de toxina por cepas de Staphylococcus aureus y Streptococcus pyogenes altamente virulentas. Por esta razón, muchos médicos la añaden a un fármaco bactericida, como la nafcilina o la vancomicina, para el tratamiento de infecciones graves de tejidos profundos causadas por estos microorganismos.
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✺ El espectro de la clindamicina es similar al de los macrólidos, con la adición de anaerobios
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La clindamicina puede mitigar la producción de toxina
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El linezolid es el más ampliamente usado de una clase de antibióticos que actúan al unirse a la subunidad ribosomal 50S de bacterias grampositivas y muchas micobacterias y anaerobios. No está cubierto por gramnegativos aeorobios. Las oxazolidinonas son útiles en clínica en el tratamiento de neumonía y de otras infecciones de tejidos blandos, en particular las causadas por cepas resistentes de estafilococos y enterococos. El linezolid plantea un notorio riesgo de supresión de la médula ósea, en especial cuando se dosifica durante más de dos semanas; se han notificado casos de neuropatía óptica y periférica. También es un inhibidor de la monoaminooxidasa y, por tanto, llega a precipitar una reacción sistémica llamada síndrome de la serotonina cuando se administra a pacientes que toman de forma simultánea ciertos antidepresivos. El tedizolid, un medicamento relacionado, probablemente tiene un riesgo menor de esta complicación.
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Las oxazolidinonas tienen actividad contra bacterias grampositivas resistentes a otros fármacos
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La quinupristina y la dalfopristina se usan en una combinación sinérgica conocida como Synercid. Inhiben la síntesis de proteína al unirse a diferentes sitios en la subunidad ribosomal 50S de ciertos microorganismos grampositivos, incluso MRSA y enterococos resistentes a vancomicina (VRE, vancomycin-resistant enterococci); la quinupristina inhibe el alargamiento de la cadena peptídica, y la dalfopristina interfiere con la peptidil transferasa. El dolor muscular es un efecto secundario común y a menudo limitante; su uso clínico hasta ahora se ha limitado en general al tratamiento de infecciones por VRE.
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Las estreptograminas son útiles contra Enterococcus resistentes a vancomicina
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CONCLUSIONES CLAVE
Los bloqueadores de la síntesis de proteínas son un grupo diverso de medicamentos.
Pueden ser activos contra una amplia gama de bacterias, incluidos los microorganismos intracelulares y los que carecen de pared celular.
El potencial de toxicidad varía de insignificante a grave.
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Inhibidores de la síntesis de ácido nucleico
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Las quinolonas tienen un núcleo de dos anillos de seis miembros fusionados, que cuando se sustituye con flúor se convierte en fluoroquinolonas, que ahora son las quinolonas dominantes para el tratamiento de infecciones bacterianas (figura 23–4). Las fluoroquinolonas en uso actual son la ciprofloxacina, gemifloxacina, moxifloxacina y levofloxacina. La adición de un anillo piperazina y su metilación alteran la actividad y las propiedades farmacológicas de cada compuesto individual. El blanco de las quinolonas son la DNA girasa y la topoisomerasa IV, las enzimas que se encargan de la formación de muescas, el superenrollamiento y el sellado del DNA bacteriano durante la replicación. La unión a dos enzimas reduce la probabilidad de que una mutación única pueda llevar a resistencia, lo cual fue un problema con la primera quinolona, el ácido nalidíxico, un fármaco de unión a sitio único.
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✺ Los derivados fluorados ahora son dominantes
✺ La inhibición de la girasa y de la topoisomerasa bloquea el superenrollamiento
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Las fluoroquinolonas son altamente activas y bactericidas contra una amplia gama de aerobios, y de anaerobios facultativos; no obstante, los anaerobios por lo general son resistentes. La levofloxacina y la moxifloxacina tienen actividad importante contra S. pneumoniae y Chlamydia, mientras que la ciprofloxacina es más útil contra infecciones por P. aeruginosa. Las fluoroquinolonas tienen varias propiedades farmacológicas favorables además de su espectro amplio. Éstas incluyen administración oral, unión baja a proteína, buena distribución a todos los compartimientos corporales, penetración de fagocitos, y una vida media sérica prolongada que permite dosificación una o dos veces al día. La levofloxacina y la ciprofloxacina se excretan principalmente por los riñones, lo cual da por resultado concentración alta del fármaco en la orina, y las hace idóneas para el tratamiento de muchas infecciones de las vías urinarias. La moxifloxacina se secreta en un menor grado hacia la orina.
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✺ Las fluoroquinolonas tienen un amplio espectro, que incluye Pseudomonas
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Se distribuyen bien después de administración oral
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Debido a su amplio espectro y administración oral, las fluoroquinolonas se han prescrito en gran medida durante muchos años. Esto ha aumentado la resistencia bacteriana y ha desenmascarado los posibles efectos secundarios, que incluyen lesiones en los tendones, diarrea, arritmias cardiacas y neuropatía periférica. Por estas razones, las fluoroquinolonas ya no son el tratamiento de primera elección para problemas comunes como infecciones de vías urinarias o sinusitis bacteriana.
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El uso excesivo de las fluoroquinonas ha conducido a resistencia y ha revelado serias toxicidades
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Inhibidores del folato
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Los fármacos que interfieren con la síntesis de ácido fólico por bacterias tienen toxicidad selectiva porque las células de mamífero son incapaces de sintetizar ácido fólico, y usan en su lugar folato preformado a partir de fuentes en la dieta. El ácido fólico se deriva del ácido para-aminobenzoico (PABA, para-aminobenzoic acid), glutamato y una unidad pteridina. En su forma reducida es una coenzima esencial para el transporte de compuestos de un carbono en la síntesis de purinas, timidina y algunos aminoácidos; de este modo, el ácido fólico es indirectamente esencial para la síntesis de ácidos nucleicos y proteínas. Los principales inhibidores de la vía del folato son las sulfonamidas, el trimetoprim, el ácido para-aminosalicílico y las sulfonas.
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✺ Las bacterias deben sintetizar folato que los humanos adquieren a través de la dieta
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Las sulfonamidas son análogos estructurales del PABA, y compiten con él por la enzima (dihidropteroato sintetasa) que combina PABA y pteridina en la etapa inicial de la síntesis de folato. Este bloqueo tiene múltiples efectos sobre las células bacterianas; el más importante de ellos es la alteración de la síntesis de ácido nucleico. El efecto es bacteriostático, y la adición de PABA a un medio que contiene sulfonamida neutraliza el efecto inhibitorio y permite que se reanude el crecimiento.
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✺ La competencia con el PABA altera ácidos nucleicos
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Cuando se introdujeron durante la década de 1940–1949, las sulfonamidas tenían un espectro muy amplio, pero apareció resistencia rápidamente. Ahora se usan principalmente para tratar infecciones no complicadas de las vías urinarias, causadas por miembros de las Enterobacteriaceas, en particular Escherichia coli. Las sulfonamidas son convenientes para este propósito porque son económicas, se absorben bien por la vía oral y se excretan en concentración alta en la orina. También se les emplea en algunas infecciones cutáneas debidas a MRSA.
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El principal uso de las sulfonamidas es en infecciones de las vías urinarias
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Trimetoprim-sulfametoxazol
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El trimetoprim actúa sobre la vía de síntesis de folato, pero en un punto después de las sulfonamidas. Inhibe de forma competitiva la actividad de la dihidrofolato reductasa bacteriana, que cataliza la conversión de folato a su forma de coenzima activa reducida. Cuando se combina con sulfametoxazol ―una sulfonamida― el trimetoprim conduce a un bloqueo en dos etapas de la vía del folato, que a menudo genera efectos bacteriostáticos o bactericidas sinérgicos. Esta cualidad se explota en preparaciones terapéuticas que combinan ambos medicamentos en una proporción fija diseñada para producir una sinergia óptima.
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✺ La inhibición de la dihidrofolato reductasa es sinérgica con las sulfonamidas
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El trimetoprim-sulfametoxazol (TMP-SMX) tiene un espectro que es mucho más amplio y estable que cualquiera de sus componentes por sí solo; esto incluye la mayoría de los microorganismos patógenos comunes, sean grampositivos o gramnegativos, cocos o bacilos; sin embargo, dicho espectro no abarca a los anaerobios ni a P. aeruginosa. Este medicamento también es activo contra algunos microorganismos poco comunes como Nocardia. El TMP-SMX se utiliza de manera amplia y eficaz en el tratamiento de infecciones del sistema urinario, otitis media, sinusitis, prostatitis e infecciones cutáneas por MRSA. Llama la atención que su espectro se extiende más allá de las bacterias. Es útil para el tratamiento de ciertas causas protozoarias de diarrea y es el fármaco de elección para la neumonía causada por Pneumocystis jirovecii, un hongo.
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El trimetoprim-sulfametoxazol tiene actividad contra bacterias comunes y algunos hongos
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El metronidazol es un nitroimidazol, una familia de compuestos con actividad contra bacterias, hongos y parásitos. La acción antibacteriana requiere la reducción del grupo nitro en condiciones anaerobias, lo cual explica la limitación de su actividad a las bacterias que prefieren estados de crecimiento anaerobios o al menos microaerófilos. Los productos de reducción actúan sobre la celda en diversos puntos; el más letal de estos efectos es la inducción de roturas en las cadenas de DNA.
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El metronidazol es activo contra una amplia gama de anaerobios, que incluyen a B. fragilis. Desde el punto de vista clínico, es útil para cualquier infección en la que puedan estar involucrados anaerobios, en especial en el sistema digestivo. Debido a que estas infecciones son casi siempre polimicrobianas, por lo general se agrega un segundo antimicrobiano (p. ej., β lactámico) para abarcar las bacterias aerobias y facultativas. La toxicidad incluye náusea, una alteración del gusto que genera sabor metálico y, con menos frecuencia, neuropatía periférica. El consumo de alcohol puede desencadenar una reacción desagradable para el paciente.
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✺ La acción del metronidazol requiere condiciones anaeróbicas
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La rifampicina se une a la subunidad β de la RNA polimerasa dependiente de DNA, lo cual evita el inicio de la síntesis de RNA. Este fármaco es activo contra casi todas las bacterias grampositivas y microorganismos gramnegativos seleccionados, entre ellos Neisseria y Haemophilus, pero no contra miembros de las Enterobacteriaceas. La propiedad más útil en clínica de la rifampicina es su actividad contra micobacterias, que incluye Mycobacterium tuberculosis y las otras especies que infectan más comúnmente a seres humanos. Dado que ocurre fácilmente resistencia por mutación de la polimerasa, la rifampicina se combina con otros fármacos en el tratamiento de infecciones activas. Se usa solo para quimioprofilaxis de infección por N. meningitidis y H. influenzae en contactos cercanos de pacientes infectados, y en el tratamiento de tuberculosis latente. Cuando se administra durante periodos prolongados, la rifampicina puede alterar radicalmente el metabolismo de otros medicamentos mediante inducción de la expresión de enzima citocromo hepática. Un fármaco relacionado, la rifaximina, no se absorbe cuando se toma por vía oral, lo que hace que sea ideal para el tratamiento y la prevención de ciertos casos de diarrea bacteriana.
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El bloqueo de la síntesis de RNA ocurre mediante unión a polimerasa
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CONCLUSIONES CLAVE
Los bloqueadores de la síntesis de ácidos nucleicos constituyen un grupo diverso de medicamentos con diversos espectros.
Las diferencias entre los aparatos de síntesis microbiana y humana permiten características de toxicidad aceptables; sin embargo, quizá se generen efectos secundarios con cualquiera de estos medicamentos y deben usarse con prudencia.
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Antimicrobianos que actúan sobre las membranas externa y citoplásmica
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La daptomicina es un lipopéptido antimicrobiano; su estructura molecular imita la de la bicapa de fosfolípidos de la membrana externa bacteriana; se inserta en esta membrana y forma poros que permiten la salida de iones, matando así a la célula. Su espectro se limita a microorganismos grampositivos, que incluyen cepas de Enterococcus y S. aureus resistentes a múltiples fármacos. Las moléculas de surfactante (tensoactivo) en el pulmón se unen a esta molécula, lo que la hace poco confiable para el tratamiento de la neumonía.
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La daptomicina tiene un espectro grampositivo muy amplio
La daptomicina tiene una eficacia reducida en infecciones pulmonares
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Los fármacos antimicrobianos polipeptídicos polimixina B y colistina tienen un efecto tipo detergente catiónico. Se unen a las membranas celulares de bacterias gramnegativas sensibles y alteran su permeabilidad, lo cual da por resultado la pérdida de componentes citoplasmáticos esenciales y muerte bacteriana; estos fármacos reaccionan en menor grado con las membranas celulares del hospedero, lo cual da por resultado nefrotoxicidad y neurotoxicidad. Su espectro es en esencia gramnegativo; actúan contra P. aeruginosa y otros bacilos gramnegativos. Si bien en el pasado estos antimicrobianos se usaron para tratamiento sistémico, su uso después quedó limitado a aplicaciones tópicas debido a su toxicidad; con el aumento de la resistencia de microorganismos gramnegativos a fármacos de primera línea, estos medicamentos se están usando de nuevo más por vía intravenosa. Plantean una ventaja: rara vez aparece resistencia a ellos.
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✺ Los fármacos antimicrobianos polipeptídicos se unen a la membrana citoplasmática
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Hay toxicidad importante cuando se administra por vía sistémica
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Otros antimicrobianos eficaces se encuentran en uso de manera casi exclusiva para un microorganismo infeccioso único, o para tipos de infecciones como tuberculosis, infecciones del tracto urinario e infecciones por anaerobios. Cuando sea apropiado, estos fármacos se comentan en el capítulo pertinente. Proporcionar cobertura integral de todos los fármacos disponibles está más allá del alcance y de la intención de este libro.