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MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS (MTB) Descripción general
Como otras micobacterias, las células MTB son bacilos con una estructura de pared celular grampositiva que requiere una tinción acidorresistente para su demostración. La tuberculosis es una infección sistémica cuya forma más común es una neumonía crónica con fiebre, tos, esputo con sangre y pérdida de peso. La historia natural sigue una evolución de fiebre crónica y emaciación hasta la muerte, por lo que en el siglo XIX recibió el acertado nombre de “consunción”. La enfermedad fuera del pulmón también ocurre y es particularmente devastadora cuando el MTB llega al sistema nervioso central y causa meninigitis tuberculosa. La mayoría de las personas infectadas nunca genera una enfermedad que manifieste una infección sólo por existir una prueba cutánea u otra evidencia de una respuesta inmunitaria. Si bien la enfermedad puede aparecer inmediatamente después de la infección primaria, en casi todos los casos sigue un periodo de latencia que dura meses, años e incluso décadas. No se sabe que MTB produzca factores de virulencia clásicos, como toxinas. La destrucción del tejido se debe a los efectos destructivos de la hipersensibilidad de tipo tardío incesante en un hospedero cuyas respuestas inmunitarias celulares TH1 no pueden restringir el crecimiento de MTB. Los métodos para el diagnóstico de cultivos son sensibles, pero requieren conocimientos especializados. Hace tiempo que se dispone de un tratamiento antimicrobiano eficaz, pero se requieren varios medicamentos y el curso del tratamiento se prolonga. Juntos, hacen que la tuberculosis sea controlable, aunque únicamente en los países con los recursos económicos para costearlo; esta enfermedad aún es la principal causa de muerte prematura por infección bacteriana en el mundo.
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MTB es un bacilo delgado y con una fuerte acido-alcohol-resistencia. Con frecuencia muestra un aspecto irregular de cuentas de rosario que semejan una serie de gránulos acidorresistentes (figura 27–2). Se cultiva a 37 °C, pero no a temperatura ambiente y requiere un medio enriquecido o complejo para su desarrollo primario. El medio clásico, Löwenstein-Jensen, contiene huevo homogeneizado en una base de nutrientes con tintes para inhibir el crecimiento de contaminantes que no sean micobacterias. Las colonias secas, ásperas y de color beige aparecen en general después de tres a seis semanas de incubación. El crecimiento es más rápido en un medio semisintético y líquido. Las principales pruebas fenotípicas para la identificación se resumen en el cuadro 27–1. De particular importancia es la capacidad de la MTB para producir grandes cantidades de niacina, lo cual es poco común en otras micobacterias.
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El crecimiento de MTB requiere semanas
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✺ La prueba de niacina la distingue de otras micobacterias
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Debido a su superficie lípida hidrofóbica, la MTB es inusualmente resistente al secado, a la mayoría de los desinfectantes y a los ácidos y álcalis. Los bacilos de la tuberculosis son sensibles al calor, incluyendo la pasteurización, y los organismos individuales en los núcleos goticulares son susceptibles a inactivación mediante luz ultravioleta. Como ocurre con otras micobacterias, la estructura de la pared celular en la MTB está dominada por ácidos micólicos y LAM. Su composición de antígenos incluye muchas proteínas y polisacáridos, entre los que el extracto de MTB conocido como tuberculina es el que más se ha estudiado. Consiste en proteínas estables al calor que se liberan en un medio líquido de cultivo. Un derivado proteico purificado (PPD, purified protein derivative) de la tuberculina se emplea para pruebas cutáneas y está estandarizado en unidades de tuberculina según la actividad mostrada en la prueba cutánea.
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Tiene una resistencia poco común ante el secado y desinfectantes, pero no al calor
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✺ La tuberculina PPD es una mezcla de proteínas de MTB
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La tuberculosis es una enfermedad reconocida desde tiempos antiguos que alcanzó proporciones epidémicas en el mundo occidental durante la Revolución Industrial en los siglos XVIII y XIX. Asociada con la urbanización y el hacinamiento, la consunción representó de 20 a 30% de todas las muertes en las ciudades, lo que le ganó el apelativo de “capitana de todos los ejércitos de la muerte”. Las tasas de morbilidad eran mucho más altas. La enfermedad había tenido importantes componentes sociológicos y floreció a causa de la ignorancia, pobreza y falta de higiene, en particular durante periodos de gran alteración social como guerras y depresión económica. En estas condiciones los pobres eran su principal víctima, pero todos los sectores de la sociedad estaban en riesgo. Chopin, Paganini, Rousseau, Goethe, Chéjov, Thoreau, Keats, Elizabeth Barrett Browning y las hermanas Brönte, por nombrar sólo unos cuantos, murieron de tuberculosis en la flor de la vida. Con el descubrimiento de la causa y transmisión de la enfermedad y el desarrollo de sustancias antimicrobianas eficaces, la tuberculosis fue controlándose en los países desarrollados. De manera lamentable, la morbilidad y la mortalidad se mantienen en los niveles del siglo XIX en muchos países en desarrollo. Hoy día, un tercio del mundo está infectado, 30 millones con la enfermedad activa y más de 8 millones de casos nuevos cada año. Hay más de 30 000 muertes por tuberculosis cada semana. Como muestra la figura 27–3, la distribución mundial es desigual en gran parte debido a la disponibilidad relativa de los recursos médicos y de salud pública necesarios para controlar la tuberculosis. Un 80% de los casos activos se encuentra en 22 países con carga alta.
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La tuberculosis tuvo un máximo epidémico en los siglos XVIII y XIX
Las tasas de incidencia se relacionan con los recursos sanitarios
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La mayoría de las infecciones tuberculosas se contrae por inhalación de núcleos de gotitas que transportan el microorganismo causante (figura 27–4). Los seres humanos también pueden infectarse a través del sistema digestivo después de la ingestión de leche generada por vacas tuberculosas (ahora poco común debido a la pasteurización) o, en raras ocasiones, a través de abrasiones de la piel. Si bien varios animales pueden estar infectados, las personas son el principal reservorio de MTB. Se ha estimado que un solo acceso de tos genera hasta 3000 núcleos de gotitas infectados que se secan mientras están en el aire y permanecen suspendidos durante largos periodos. Se estima que menos de 10 bacilos pueden iniciar una infección pulmonar en un individuo susceptible. De este modo, la probabilidad de adquirir la infección se relaciona con la cantidad de organismos en el esputo de lesiones abiertas, la frecuencia y fuerza de los accesos de tos, la cercanía del contacto y la suficiencia de la ventilación en el área de contacto. Los datos epidemiológicos indican que se requieren grandes dosis o exposición prolongada a dosis infecciosas más pequeñas para iniciar la infección. En algunos entornos cerrados, como submarinos o casas de reposo hacinadas, un solo individuo con lesiones abiertas por tuberculosis pulmonar puede infectar a la mayoría de los individuos no inmunizados que comparten habitación. La infección en exteriores es menos probable debido a la ventilación y a la susceptibilidad del MTB a la luz ultravioleta.
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✺ La mayoría de las infecciones se transmiten por la ruta de las gotitas respiratorias
✺ La tos repetida genera una dosis infecciosa que se emite al aire
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La falta de ventilación aumenta el riesgo
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La pandemia de sida y la propagación de cepas de MTB resistentes a múltiples fármacos aumentan el problema que representa la tuberculosis. Se estima que los pacientes con tuberculosis latente multiplican por un factor de 200 a 300 veces su riesgo de reactivación de la enfermedad cuando tienen infección adicional por HIV. Las personas con infección por HIV también tienen riesgo en particular alto de infección primaria incluso durante el primer año cuando sus recuentos de células T CD4+ todavía son altos. Con esta sinergia oscura, la tuberculosis y el sida son las principales causas de muerte prematura en el mundo, y 30% de esas muertes sucede en personas con infección por HIV.
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✺ El sida y la resistencia a los fármacos aumentan el contagio
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Tuberculosis primaria
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MTB es un microorganismo patógeno intracelular facultativo cuya eficacia depende de evitar los mecanismos de destrucción de los fagocitos especializados. La tuberculosis primaria es la infección inicial en la que los núcleos de las gotitas inhaladas que contienen bacilos tuberculosos se depositan en los alvéolos respiratorios periféricos, con mayor frecuencia en las zonas medias pulmonares bien ventiladas de los lóbulos medio e inferior. En las etapas más tempranas, las proteínas de superficie pueden facilitar la unión a laminina en la membrana basal de las células epiteliales alveolares. En los alvéolos, los receptores del complemento de los macrófagos alveolares reconocen a las bacterias y las fagocitan; este hecho inicia una batalla de dos etapas dentro del macrófago, que a veces se resuelve en semanas y en otras ocasiones dura décadas. La primera etapa es la interferencia de MTB con la fusión fagosoma-lisosoma y con los mecanismos digestivos de los macrófagos. En este proceso, MTB tiene la ventaja debido a su capacidad para interferir con la acidificación requerida para la máxima eficiencia de las enzimas lisosómicas. También es importante la producción de antioxidantes, como la superóxido dismutasa, que interfieren en los mecanismos bactericidas del oxígeno reactivo; estas acciones hacen posible que las bacterias se multipliquen libremente en el fagosoma del macrófago no activado (figura 27–4). La segunda etapa es la activación de las respuestas inmunitarias TH1, que comienza con la digestión y la presentación superficial de los componentes micobacterianos y termina con la activación de las citocinas de los macrófagos. Los resultados a corto y largo plazos de la infección dependen de la capacidad del proceso de activación de los macrófagos para revertir el borde intracelular que tiene el MTB como resultado de su capacidad para bloquear los mecanismos bactericidas dentro del fagosoma.
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✺ La MTB se multiplica en los macrófagos alveolares
✺ Acidificación, mecanismos reactivos del oxígeno del fagosoma bloqueados
✺ Se activan las respuestas inmunitarias de TH1
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En las primeras etapas de la infección, los macrófagos cargados de MTB se transportan a través de los vasos linfáticos a los ganglios linfáticos hiliares y mediastínicos que drenan el sitio infectado. A partir de ahí, una bacteriemia leve disemina la bacteria a varios tejidos, incluidos hígado, bazo, riñones, huesos, cerebro, meninges y ápices pulmonares. Si bien el sitio primario de infección y el agrandamiento de los ganglios linfáticos hiliares pueden detectarse mediante radiografías, los sitios distantes casi nunca presentan signos. De hecho, la principal evidencia de su existencia es la reactivación en sitios no pulmonares más adelante en la vida. La meningitis tuberculosa es la más grave de ellas. A pesar de esta diseminación generalizada, menos del 10% de las personas sin anomalías inmunitarias que sufren una infección primaria experimentará la enfermedad en cualquier momento de su vida.
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✺ La MTB se disemina a los ganglios linfáticos y al torrente sanguíneo
✺ Menos del 10% padece alguna vez una enfermedad
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En la lesión primaria, a medida que las células MTB se multiplican, los macrófagos y las células dendríticas liberan citocinas (factor de necrosis tumoral, interleucina 12 [IL-12], interferón gamma [IFN-γ]), que atraen a los linfocitos T y otras células inflamatorias al sitio. Los linfocitos T CD4+ reclutados inician la respuesta inmunitaria de tipo TH1 durante las siguientes 3–9 semanas en las que el IFN-γ es el activador principal de los macrófagos. Esto incluye los linfocitos T citotóxicos CD8+ que reconocen y destruyen macrófagos infectados con MTB. La multiplicación de MTB también genera proteínas micobacterianas que desencadenan una respuesta de hipersensibilidad de tipo tardío (DTH, delayed-type hypersensitivity) con sus fagocitos, líquidos y liberación de enzimas digestivas; esto agrega un componente destructivo al proceso y es la única fuente conocida de lesión en la tuberculosis. La magnitud de la DTH se relaciona directamente con el tamaño de la población de MTB. Si el proceso inmunitario TH1 es eficaz, la fuente antigénica de estimulación DTH disminuye y la enfermedad se resuelve. La estimulación del componente DTH de esta respuesta es la base de la prueba cutánea de tuberculina (ver Diagnóstico).
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✺ Las citocinas atraen a los linfocitos T y a la respuesta inmunitaria TH1
✺ Las proteínas de las MTB también activan DTH y lesión
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La mezcla de las respuestas DTH e inmunitaria TH1 se manifiesta en una estructura microscópica llamada granuloma, que está compuesta por linfocitos, macrófagos, células epitelioides (macrófagos activados), fibroblastos y células gigantes multinucleadas (macrófagos fusionados), todas en un patrón organizado (figura 27–5). A medida que crece el granuloma, la naturaleza destructiva del componente de hipersensibilidad conduce por lo general a necrosis en el centro de la lesión. Esto se denomina necrosis caseosa debido a la apariencia semisólida parecida a queso del material que se encuentra al centro de las grandes lesiones gruesas, pero el término también describe la apariencia lisa y vítrea de los granulomas microscópicos.
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✺ El granuloma incluye macrófagos activados, linfocitos y fibroblastos
✺ La necrosis caseosa se debe a DTH
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Las infecciones primarias se manejan bien una vez que la respuesta inmunitaria de TH1 detiene el crecimiento intracelular de la MTB. Cesa la multiplicación bacteriana, las lesiones sanan por fibrosis y los microorganismos parecen morir lentamente. Esta secuencia ocurre en infecciones por otros muchos organismos infecciosos, donde representa el fin de la historia. En la tuberculosis, algunos de los microorganismos, cuando encaran privación de oxígeno y nutrientes, en lugar de morir entran en un estado latente prolongado llamado latencia. Algunos autores consideran la llegada de células T específicas para MTB 3–4 semanas después de la infección como el inicio de la contención más que de la curación. Se desconocen los factores específicos que facilitan la supervivencia, pero la naturaleza cerosa de la pared celular del MTB debe ayudar porque está en el ambiente. Desde hace mucho tiempo se ha supuesto que estos bacilos latentes se encuentran principalmente en granulomas cicatrizados en los pulmones, pero ahora se sabe que están ampliamente distribuidos con o sin evidencia de inflamación granulomatosa local. Esta subpoblación de MTB sobreviviente en el pulmón y en otros lugares espera la reactivación meses, años o décadas más tarde. Para la mayoría de las personas que padecen una infección primaria esto nunca ocurre, ya sea por la muerte completa de la población original o porque los factores que favorecen la latencia o la reactivación no se materializan.
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✺ Las lesiones primarias sanan una vez que se ha desarrollado inmunidad
✺ Algunas MTB entran en estado de suspensión en lugar de morir
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La hipoxia desencadena la latencia
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Reactivación de la tuberculosis (en adultos)
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Aunque se han identificado factores micobacterianos (factor promotor de resucitación), se sabe poco sobre los mecanismos de reactivación de estos focos latentes. En general se ha atribuido a cierta disminución de la inmunidad. Es común que los nuevos focos se localicen en áreas del cuerpo que tienen una tensión relativamente alta de oxígeno que favorecería el crecimiento de la MTB aerobia. El vértice del pulmón es el sitio más común, con propagación, granulomas coalescentes y grandes áreas de necrosis caseosa que a menudo afectan la pared de un pequeño bronquio desde el cual se emite material necrótico, lo cual produce una cavidad pulmonar y propagación bronquial. Con frecuencia también se erosionan los pequeños vasos sanguíneos. La naturaleza destructiva de estas lesiones no puede atribuirse directamente a cualesquiera productos o componentes estructurales del MTB. El daño se debe al fracaso del hospedero para controlar el crecimiento del MTB y, así, a la carga creciente de proteínas micobacterianas que estimulan la respuesta de DTH autodestructiva.
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✺ La MTB latente se reactiva en sitios aeróbicos
✺ La destrucción mediada por DTH forma cavidades pulmonares
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En general, los humanos tienen una alta inmunidad innata a la aparición de enfermedades; esto se ilustró de manera trágica en el desastre de Lübeck en 1926, en el cual a los lactantes se les administró MTB de tipo natural en lugar de una cepa destinada para vacuna. A pesar de la dosis alta, sólo 76 de 249 murieron y casi todos los demás desarrollaron únicamente lesiones menores. Como se mencionó antes, más del 90% de las personas sin inmunodeficiencia infectadas con MTB nunca genera la enfermedad activa. Existe evidencia epidemiológica e histórica de diferencias en la inmunidad en ciertos grupos de población y entre gemelos idénticos y no idénticos.
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La inmunidad innata es elevada y genéticamente variable
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La inmunidad adaptativa a la tuberculosis se relaciona principalmente con la generación de reacciones mediadas por linfocitos T CD4+ a través de las vías de TH1. La destrucción intracelular de MTB por macrófagos activados por INF-γ y la destrucción de macrófagos infectados mediada por CD8+ son pasos esenciales. Se desconocen los componentes específicos de MTB que son importantes para iniciar estas reacciones. Si bien los anticuerpos se forman en el curso de la enfermedad, no hay evidencia de que desempeñen algún papel en la inmunidad.
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✺ La inmunidad TH1 es la más importante
✺ Es posible que los linfocitos CD8+ citotóxicos tengan una participación
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TUBERCULOSIS: ASPECTOS CLÍNICOS
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Tuberculosis primaria
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La tuberculosis primaria es asintomática o se manifiesta sólo por fiebre y malestar general. Las radiografías quizá muestren infiltraciones en las zonas medias del pulmón (foco de Ghon) e inflamación posterior de los ganglios linfáticos en al área alrededor del hilio. Cuando los ganglios linfáticos se vuelven fibrosos y a veces se calcifican, producen una imagen radiológica característica (complejo de Ghon). En menos de 5% de los pacientes, la enfermedad primaria no se controla y se convierte en el tipo de tuberculosis reactivada o se disemina a muchos otros órganos. Esto último quizá sea el resultado de un tubérculo necrótico dentro de un vaso sanguíneo pequeño.
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✺ Se producen infiltraciones en la zona media del pulmón y adenopatía
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La infección primaria puede progresar a reactivación o diseminación
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Reactivación de la tuberculosis
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Los momentos de la vida en los que las personas infectadas por MTB tienen más probabilidades de desarrollar una enfermedad clínica son la infancia (primaria), la edad adulta joven (primaria o reactivación) o la vejez (reactivación). En países occidentales, la reactivación de lesiones antes latentes ocurre con más frecuencia después de los 50 años y es más común en hombres. La reactivación se asocia con un periodo de inmunosupresión precipitado por desnutrición, alcoholismo, diabetes, vejez y un cambio notable en la vida del individuo, como la pérdida del cónyuge. En áreas en las que la tuberculosis es más común, la reactivación de la tuberculosis se observa con más frecuencia en jóvenes adultos que experimentan la inmunosupresión que acompaña a la pubertad y al embarazo. Recientemente, la reactivación y la tuberculosis primaria progresiva entre adultos jóvenes han aumentado como una complicación del sida.
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La reactivación es más común en varones de mayor edad
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✺ Los factores predisponentes incluyen enfermedad subyacente y sucesos de vida
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¿Cómo puede tomar tanto tiempo para que se desarrolle la enfermedad?
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Piense ➱ Aplique 27–1. Esto se debe a la larga supervivencia de las células que entran en estado de latencia. Mycobacterium tuberculosis permanece inerte, pero “vivo” todo ese tiempo.
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La tos es el síntoma universal de la tuberculosis. De inicio es seca, pero a medida que progresa la enfermedad, se produce esputo que incluso puede mezclarse después con sangre (hemoptisis). La fiebre, malestar general, fatiga, sudoración y pérdida de peso progresan a medida que avanza la enfermedad. En un sentido radiográfico, los infiltrados que aparecen en los vértices del pulmón se juntan para formar cavidades con destrucción progresiva del tejido pulmonar. Con menor frecuencia, la reactivación de la tuberculosis puede ocurrir en otros órganos, como riñones, huesos, ganglios linfáticos, cerebro, meninges, médula ósea e intestino. La enfermedad en estos sitios va desde un granuloma localizado similar a un tumor (tuberculoma) hasta meningitis crónica mortal. Sin tratamiento, la tos, fiebre y pérdida de peso progresivas asociadas con la tuberculosis pulmonar crean una especie de incendio que consume internamente al paciente y que en general toma de 2–5 años para causar la muerte. El curso en el sida y en otros pacientes con compromiso de los linfocitos T es más rápido.
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✺ La tos es el síntoma universal de la tuberculosis
✺ Se forman cavidades en los vértices pulmonares
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Existe compromiso de múltiples órganos
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La prueba cutánea de la tuberculina (figura 27–6) mide la DTH según una preparación de tuberculoproteína de referencia internacional llamada PPD. La prueba implica una inyección intradérmica que se lee 48–72 horas después. Un área de induración de 15 mm o más acompañada de eritema constituye una reacción positiva y la ausencia de induración indica una reacción negativa. Una prueba de PPD positiva indica que el individuo ha generado DTH a través de una infección en algún momento con MTB, pero no implica que la enfermedad esté activa. Las personas que han sido infectadas con otra especie de micobacterias o inmunizadas con la vacuna del bacilo de Calmette-Guérin (BCG, bacillus Calmette-Guérin) también pueden ser reactivas, pero la induración suele estar en el rango de 5–10 mm. Los pacientes con enfermedad diseminada grave, los que utilizan fármacos inmunosupresores o los que padecen enfermedades inmunosupresoras, como el sida, quizá no reaccionen ni produzcan reacciones de 5 a 10 mm debido a la anergia. Una prueba PPD positiva no debe atribuirse a BCG a menos que la vacunación sea reciente.
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✺ La prueba del PPD positiva indica infección pasada o actual
✺ Otras micobacterias o la inmunización con BCG provocan respuestas intermedias
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La afectación inmunitaria reduce la respuesta
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El valor predictivo de la prueba de la tuberculina depende de la prevalencia de la tuberculosis y otras enfermedades micobacterianas en la población y las prácticas de salud pública, en particular el uso de la inmunización con BCG. En Estados Unidos, donde no se usa BCG y la prevalencia de la enfermedad es baja, una prueba positiva es una evidencia muy fuerte de una infección previa por MTB. En los países que utilizan BCG, la prueba cutánea sólo se puede utilizar de forma selectiva. Un nuevo grupo de pruebas detecta la liberación de IFN-γ de los linfocitos T estimulados con proteínas sólo de MTB; estos estudios de liberación de IFN-γ (IGRA, IFN-γ release assays) no son positivos en personas inmunizadas con BCG o infectadas con otras micobacterias, pero no constituyen un mejor indicador de tuberculosis activa que la prueba de la tuberculina. Su uso está limitado por el costo, pero se ha incrementado en poblaciones inmigrantes y como ayuda para tomar decisiones de aislamiento en pacientes hospitalizados.
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✺ El valor predictivo de la prueba de PPD positiva depende de la prevalencia, el estado del BCG
✺ Las pruebas con IFN-γ son más específicas
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Diagnóstico de laboratorio
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Frotis acidorresistente
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La MTB se puede detectar al nivel microscópico en frotis de muestras clínicas utilizando uno de los procedimientos de tinción acidorresistente analizados en el capítulo 4. Debido a que a menudo el número de microorganismos presentes es pequeño, las muestras tomadas de esputo y líquido cefalorraquídeo se concentran por centrifugación antes de teñirlas para mejorar la sensibilidad de la detección. En uno de los procedimientos de acidorresistencia, la tinción es fluorescente, lo cual mejora las probabilidades de que el microscopista pueda encontrar sólo unos cuantos bacilos acidorresistentes (AFB, acid-fast bacilli) en una muestra completa. Incluso con los mejores métodos de concentración y tinción, poco más de la mitad (~ 65%) de los cultivos positivos de muestras de esputo produce frotis positivos. Los resultados en otros sitios son incluso inferiores, en particular con líquido cefalorraquídeo. La presencia de AFB no es específica de la MTB porque otras micobacterias pueden tener morfología similar.
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✺ AFB detectado en 65% de esputo con cultivo positivo
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La contaminación con micobacterias puede producir “falsos” positivos en algunas muestras
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Debe tenerse cuidado adicional en la interpretación de frotis positivos tomados de orina o de dispositivos médicos (broncoscopio, sonda endotraqueal) debido a que es posible la contaminación con AFB ambientales. A pesar de estas dificultades, la búsqueda de un diagnóstico por frotis bien vale la pena el esfuerzo, debido a que permite la toma de decisiones clínicas mientras se esperan los días a semanas que se requieren para obtener los resultados del cultivo.
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Ya sea que el frotis de AFB sea positivo o no, el cultivo de organismos es esencial para la confirmación y para pruebas de susceptibilidad a los antimicrobianos. Las muestras tomadas de LCR, médula ósea y líquido de la pleura pueden sembrarse en forma directa en un medio de cultivo utilizado para aislamiento de MTB. Las muestras de sitios contaminados de manera inevitable con flora normal, como esputo, aspiraciones gástricas (cultivadas cuando no se tiene esputo disponible) y orina por micción, se tratan por medios químicos (álcali, ácido, detergentes) utilizando concentraciones que, según la experiencia, se sabe que eliminan a la mayoría de la flora normal, pero que permiten la supervivencia de micobacterias. Las muestras de esputo también requieren el uso de detergentes para disolver el moco, de modo que pueda concentrarse la muestra por medio de centrifugación o filtración antes de inocularla al medio de cultivo ya descrito.
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El material contaminado con flora normal se somete a tratamiento químico
En el esputo se emplean agentes mucolíticos
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Los cultivos en medios sólidos suelen tardar tres semanas o más en mostrar colonias visibles. El crecimiento es más rápido en medios líquidos en los que el tiempo de detección puede reducirse aún más mediante sistemas indicadores de crecimiento radiométricos, fluorométricos y colorimétricos. Estos sistemas también pueden estar automatizados y se han convertido en el estándar para quienes tienen la posibilidad de costearlo. La identificación de la micobacteria aislada se logra con varias pruebas de cultivo y bioquímicas, incluidas las que se muestran en el cuadro 27–1, pero el proceso lleva más semanas. Los procedimientos de amplificación de ácidos nucleicos (NAA, nucleic acid amplification) dirigidos a secuencias de DNA y RNA ribosómico en muestras clínicas se han perfeccionado y aplicado en todo el mundo con eficacia creciente. Un sistema comercial rápido (menos de dos horas) muestra una alta especificidad para MTB y sensibilidades para muestras de esputo de pacientes con frotis de AFB positivos que se acercan a los del cultivo. El sistema también detecta la resistencia a la rifampicina, un medicamento de primera elección (ver Tratamiento). Incluso con la mejoría de la susceptibilidad, los métodos directos de NAA no pueden sustituir al cultivo debido a la necesidad de bacterias vivas para llevar a cabo las pruebas completas de susceptibilidad a los antimicrobianos.
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✺ Los cultivos clásicos requieren tres o más semanas
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Los indicadores colorimétricos aceleran el proceso
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✺ La NAA es menos sensible que el cultivo
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Las pruebas de susceptibilidad son esenciales
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Antes de que se dispusiera de medicamentos antimicobacterianos eficaces, más de la mitad de los pacientes con tuberculosis pulmonar activa moría a causa de la enfermedad, la mayoría en dos años. La búsqueda de fármacos eficaces se complica por la necesidad de que atraviesen la pared celular micobacteriana rica en lípidos, inusualmente impermeable. Sin embargo, se ha demostrado que varios antimicrobianos son eficaces en el tratamiento de la infección por MTB (cuadro 27–2). El término “primera línea” se utiliza para describir los medicamentos principales de elección (isoniazida, etambutol, rifampicina y pirazinamida), de los cuales se tiene una larga experiencia clínica para respaldar su eficacia y para controlar sus efectos secundarios. Los medicamentos de “segunda línea” se prefieren menos y se reservan para administrarlos cuando hay resistencia a los fármacos de primera línea.
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✺ Los medicamentos deben penetrar la pared celular rica en lípidos
✺ La resistencia a los fármacos de primera línea conduce al uso de medicamentos de segunda línea
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El criterio en los casos nuevos es iniciar el uso de varios medicamentos de primera línea (a menudo los cuatro) mientras se esperan los resultados de las pruebas de susceptibilidad. Cuando se dispone de estos resultados, el régimen se ajusta a dos o tres fármacos que, mediante pruebas de susceptibilidad, han demostrado su actividad contra el aislado obtenido del paciente.
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La isoniazida y la rifampicina tienen actividad contra organismos intracelulares y extracelulares, y la pirazinamida actúa sobre el pH ácido encontrado dentro de las células. El uso de estreptomicina, el primer antibiótico activo contra MTB, ahora es limitado por la resistencia, la toxicidad y el requerimiento de administración parenteral. La MTB también es susceptible a otras sustancias que pueden emplearse para reemplazar las del primer grupo, en caso de que sean inapropiadas debido a resistencia o toxicidad del fármaco. Las fluoroquinolonas, como el ciprofloxacino y el ofloxacino, son activas contra las MTB y penetran bien en las células infectadas; su función en el tratamiento de la tuberculosis es promisorio pero requiere mayor evaluación. La isoniazida y el etambutol actúan sobre los elementos de ácido micólico (isoniazida) y LAM (etambutol) de la síntesis de la pared celular de la micobacteria. Los blancos moleculares de los otros medicamentos aún están por definirse, excepto para las sustancias antibacterianas generales (rifampicina, estreptomicina, fluoroquinolonas) que se analizaron en el capítulo 23.
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Los antimicrobianos actúan dentro y fuera de la célula
La resistencia y la toxicidad pueden limitar el uso de algunos fármacos
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Debido a la elevada carga bacteriana y a la larga duración del tratamiento contra MTB, el surgimiento de resistencia durante el tratamiento constituye una preocupación mayor que con las infecciones bacteriana más agudas. Por tal razón, el uso de múltiples fármacos con diferentes mecanismos de acción constituye la norma. La expresión de resistencia requeriría en teoría de una doble mutación, lo cual tiene baja probabilidad cuando la frecuencia de mutaciones únicas es de 10–7 a 10–10. El porcentaje de nuevas infecciones con cepas resistentes a los fármacos de primera línea varía entre 5 y 15%, pero parece estar aumentando, en particular entre quienes han recibido tratamiento previo. De especial preocupación es el surgimiento en los últimos dos decenios de cepas de tuberculosis resistentes a múltiples medicamentos (MDR-TB), que son resistentes a isoniazida y rifampicina, los pilares del tratamiento primario. Las MDR-TB representan en la actualidad casi 5% de los casos en todo el mundo y más de la mitad de ellos se concentran en tres países, China, India y la Federación Rusa. Aunque siguen siendo poco comunes, en la actualidad se han encontrado cepas con resistencia extendida a una o más sustancias de segunda línea (denominadas tuberculosis con resistencia extendida [XDR-TB]).
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✺ El tratamiento con varios medicamentos disminuye la probabilidad de expresión de resistencia
✺ La MDR-TB es resistente a isoniazida y rifampicina
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Estos avances terapéuticos hacen que curar la tuberculosis sea un objetivo realista para todas las personas con enfermedad activa. El tratamiento eficaz hace que el paciente deje de ser infeccioso en 1 o 2 semanas, lo cual ha hecho que los enfermos tuberculosos salgan del aislamiento en hospitales y sanatorios para enviarlos a casa o a hospitales generales. La duración del tratamiento varía con base en algunos factores clínicos, pero en general es de 6–9 meses. En pacientes cuyas bacterias muestran resistencia a una o más de estas sustancias, y en aquellos con infección por HIV, se utiliza un curso más largo de tratamiento. La quimioterapia para tuberculosis figura entre las más eficaces y costo-eficaces de las intervenciones de salud. El fracaso se debe más a menudo a falta de apego al tratamiento por parte del paciente, la presencia de microorganismos resistentes, o ambos.
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✺ El tratamiento dura de 6–9 meses
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La resistencia y el HIV requieren mayor tiempo
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✺ El apego al tratamiento es uno de los problemas principales
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¿Por qué el mutante no conduce a una nueva subpoblación de MTB resistentes?
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Piense ➱ Aplique 27–2. La célula mutante no puede replicarse porque todavía es susceptible a la acción (en un sitio molecular diferente) de al menos uno de los otros medicamentos del régimen. La expresión requeriría 2 o 3 mutaciones independientes en el genoma de una sola célula.
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Existen varias situaciones en las que se considera que las personas están en un mayor riesgo de tuberculosis, aunque no exista evidencia clínica de la enfermedad (sanos, radiografía de tórax negativa, etc.). La más común de estas situaciones es cuando ha habido exposición cercana a un caso abierto (en particular un niño) y conversión en la prueba de la tuberculina de negativa a positiva. En estas situaciones se administra quimioterapia profiláctica con isoniazida (sola) durante 6–9 meses. En la persona expuesta, la meta es prevenir una infección primaria. La persona con resultado positivo de la prueba con PPD ya ha tenido una infección primaria, por tanto, el objetivo es reducir la posibilidad de reactivación de la tuberculosis al eliminar todos los MTB del cuerpo antes de que entren en el estado latente no replicativo. Esta quimioprofilaxis tiene un valor evidente para las personas recientemente expuestas que demuestren la conversión en la prueba cutánea. Es menos segura para los individuos cuyo tiempo de conversión se desconoce y que podría haber ocurrido muchos años atrás. La isoniazida puede causar una forma de hepatitis en adultos, de modo que su administración conlleva cierto riesgo.
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✺ La exposición y la conversión en el PPD justifican la quimioprofilaxis con isoniazida
✺ El objetivo es la erradicación antes de la latencia
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La vacuna BCG utiliza organismos vivos derivados originalmente de una cepa de M. bovis que se atenúa por medio de subcultivos repetidos. Se administra a través de la dermis a sujetos con resultados negativos en prueba de tuberculina y conduce a la multiplicación local autolimitante de los organismos, con desarrollo de DTH a la tuberculina. Esto último anula al PPD como una herramienta diagnóstica y epidemiológica. El BCG se ha usado para la prevención de tuberculosis en varios países desde 1923, pero su eficacia general todavía es controvertida. Por lo general se reconoce su capacidad para prevenir enfermedad diseminada en recién nacidos y niños, no así para la prevención de enfermedad pulmonar crónica en adultos. La tuberculosis no sería la principal causa de muerte en el mundo si la BCG fuera eficaz para prevenir la enfermedad de reactivación pulmonar. El uso de BCG en cualquier país es una cuestión de política de salud pública que equilibra la protección potencial contra la pérdida de seguimiento de casos a través de la prueba cutánea. La vacuna BCG no se usa en Estados Unidos, pero sí en muchos otros países, en particular aquellos que carecen de la infraestructura para el seguimiento de casos. La vacuna BCG está contraindicada en quienes los mecanismos inmunitarios mediados por linfocitos T están afectados, como los infectados por el HIV. Las estrategias de vacunación actuales se centran en el refuerzo de la inmunogenicidad del BCG mediante la inserción de nuevos genes recombinantes.
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✺ La vacuna viva BCG estimula la DTH a la tuberculina
✺ Efectividad variable en adultos
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Base de BCG recombinante para futuras vacunas