CAPÍTULO 30: Neisseria

El género Neisseria contiene los dos cocos gramnegativos que son microorganismos patógenos establecidos para humanos. El género también contiene muchas especies comensales, la mayoría de las cuales son habitantes inocuos de los tractos respiratorio y alimentario superiores. Las especies patogénicas son Neisseria meningitidis (meningococo), una causa importante de meningitis y bacteriemia, y Neisseria gonorrhoeae (gonococo), la causa de la gonorrea.

Neisseria son cocos gramnegativos que en forma típica aparecen en pares (diplococos) con los lados opuestos achatados, lo que les da una apariencia de “granos de café” (figura 30–1). No tienen movilidad, no forman esporas y no son acidorresistentes. Sus paredes celulares son clásicas de las bacterias gramnegativas, con una capa de peptidoglucano y una membrana externa que contiene polisacáridos complejos con lípido y proteínas. Los elementos estructurales de N. meningitidis y N. gonorrhoeae son los mismos, excepto que el meningococo contiene una cápsula polisacárida externa a la pared celular.

Los gonococos y los meningococos requieren de una atmósfera aerobia y de un medio enriquecido para un crecimiento óptimo. Los gonococos crecen de forma más lenta y son más difíciles de cultivar que los meningococos, que pueden crecer en agar sangre normal. Todas las especies de Neisseria son oxidasa-positivas. Las especies se definen por las características de crecimiento y los patrones de fermentación de carbohidratos. También se dispone de procedimientos para distinguir a N. gonorrhoeae y N. meningitidis de otras Neisseria mediante inmunoanálisis y amplificación de ácidos nucleicos (NAA, nucleic acid amplification).

Ambas especies patogénicas poseen pelos y proteínas de membrana externa (OMP, outer membrane proteins), que varían en su función y composición antigénica. Durante el estudio de las proteínas meningocócicas y gonocócicas, los investigadores asignaron nombres a moléculas que parecen tener funciones similares en la patogénesis. El cuadro 30–1 hace un intento por destacar las semejanzas y diferencias. Debe comprenderse que asignar un mismo nombre (p. ej., PorA) a una proteína que se encuentra en ambas especies no significa que sean idénticas. Lo que sí sugiere es que exhiben semejanzas en cuanto a estructura y función.

La membrana externa de las dos Neisseria patógenas contiene una variante de lipopolisacárido (LPS) que difiere de la de la mayoría de las otras bacterias gramnegativas. La principal diferencia es que las cadenas laterales de los polisacáridos son más cortas y carecen de las unidades de antígeno O variables de la mayoría de las otras bacterias gramnegativas; este polímero de Neisseria de cadena corta se llama lipooligosacárido (LOS). El lípido A y el oligosacárido central son similares desde los puntos de vista estructural y funcional al LPS de otras bacterias gramnegativas y el LOS tiene el mismo poder endotóxico que el LPS. Los pelos (pili), las OMP y el LOS son antigénicos y se han utilizado en esquemas de tipificación.

BACTERIOLOGÍA

Los meningococos producen colonias lisas de tamaño mediano en placas de agar sangre después de incubarse durante la noche. El dióxido de carbono potencia su desarrollo, pero no se requiere. Se han definido 13 serogrupos con base en la especificidad antigénica de su cápsula polisacárida. Los serogrupos productores de enfermedad de mayor importancia son A, B, C, W-135 y Y. Además de los polisacáridos grupales, las cepas individuales de N. meningitidis pueden contener distintas clases de pelos y de OMP, incluyendo porinas y proteínas de adherencia, algunas de las cuales tienen semejanzas estructurales y funcionales a aquellas que se encuentran en los gonococos. La función de otros OMP es desconocida. El genoma de N. meningitidis emplea múltiples mecanismos genéticos para alterar su perfil antigénico, incluso transformación seguida por recombinación homóloga. Cuando estos cambios comprenden el polisacárido capsular, se llama cambio de cápsula, y podría ser un mecanismo para el surgimiento de serogrupos no incluidos en una vacuna.

ENFERMEDAD MENINGOCÓCICA

EPIDEMIOLOGÍA

La combinación entre una enfermedad de progreso veloz y el contagio evidente de persona a persona ha hecho que, durante largo tiempo la enfermedad meningocócica sea una de las infecciones más temidas. De hecho, los meningococos se pueden encontrar en la microbiota nasofaríngea de 3–25% de los individuos sanos. La transmisión se presenta a través de la inhalación de gotas respiratorias atomizadas. El contacto cercano y prolongado, como el que se da entre familiares y poblaciones cerradas, promueve la transmisión. La tasa aproximada de ataque entre miembros de familia que residen con un caso índice es 1000 veces mayor que en la población general; este hecho evidencia la naturaleza contagiosa de la infección meningocócica. Otros factores que fomentan la transmisión son el contacto con una cepa virulenta y la susceptibilidad del hospedador (carencia del anticuerpo protector). Los entornos típicos para los brotes de mayor tamaño son escuelas, dormitorios universitarios y campos de reclutas militares. En estas circunstancias de cercanía, N. meningitidis se propaga con facilidad entre los individuos recién expuestos, pero la enfermedad se desarrolla únicamente en aquellos que carecen del anticuerpo específico del grupo.

La incidencia de la infección meningocócica invasiva varía mucho según la edad, la ubicación geográfica y el serogrupo, en Estados Unidos, las tasas ocurrencia varían entre 0.5 y 1.5 casos por 100 000 habitantes, pero en algunos países se han mantenido tasas de hasta 25 por 100 000 durante algún tiempo. La mayor parte de los casos de la enfermedad se presenta en niños de seis meses a cinco años con un segundo punto máximo entre los 18 y 25 años de edad (figura 30–4). La mayoría de los casos corresponde a brotes esporádicos o a familias pequeñas o a poblaciones cerradas (escuela, guardería). Los serogrupos más frecuentes son B, C, Y y W-135 en los países desarrollados. Las cepas del serogrupo A tienden a surgir cada 10 a 15 años en las grandes epidemias, con tasas de incidencia de hasta 1000 por 100 000. Desde la segunda mitad del siglo XX, las pandemias del serogrupo A se han limitado en gran medida a China, Rusia, Medio Oriente y África.

PATOGENIA

El meningococo es un parásito exclusivamente humano; puede existir como un miembro en apariencia inofensivo de la microbiota residente o quizá produzca una enfermedad aguda. Para la mayoría de los individuos, el estado de portador se asocia con la adquisición de anticuerpos protectores, pero para algunos, la diseminación desde la nasofaringe para producir bacteriemia, endotoxemia y meningitis ocurre con demasiada rapidez para que se desarrolle inmunidad. Los pili meningocócicos (tipo IV) que sobresalen a través de la cápsula son los principales mediadores de la unión inicial a las proteínas de superficie (CD46) en las células no ciliadas del epitelio nasofaríngeo; esto es un preludio de la invasión. En dicho proceso, los pili agregan a las bacterias en las microcolonias que se mueven como una unidad (motilidad de espasmos) en la superficie de las células epiteliales. Esas unidades se unen a las microvellosidades y entran en estas células en vesículas unidas a la membrana. Una vez dentro, los meningococos pasan con rapidez a través del citoplasma, salen a la submucosa y finalmente al torrente sanguíneo (figura 30–2). En el proceso, dañan las células ciliadas, posiblemente por liberación directa de endotoxina.

Una vez que los meningococos obtienen acceso a la submucosa, su capacidad para producir enfermedad se ve potenciada por varios factores que les permiten capturar nutrientes esenciales como el hierro y evadir la respuesta inmune del hospedador. Al igual que con otras bacterias encapsuladas, la cápsula de polisacárido permite que los meningococos se resistan a la actividad bactericida mediada por complemento al unir factor H sérico a su superficie (véase el capítulo 22). Los meningococos también tienen proteínas de superficie que se unen a este regulador descendente del depósito de C3b. Además, las cadenas laterales de LOS son capaces de incorporar ácido siálico, otro aglutinante de factor H, desde sustratos del hospedero. Al igual que la cápsula de los estreptococos del grupo B (véase el capítulo 25), las cápsulas de los meningococos de los grupos B y C también incluyen ácido siálico.

Las manifestaciones más serias de la enfermedad meningocócica se relacionan con su propagación al torrente sanguíneo y con las estructuras que le dan su nombre, las meninges. Aún no queda claro el mecanismo exacto de invasión del CNS, pero es probable que se relacione con el nivel de bacteriemia. Sucede en el plexo coroideo con su tasa excepcionalmente elevada de flujo sanguíneo. Después de la invasión del CNS, se genera una intensa respuesta inflamatoria del espacio subaracnoideo, inducida por la liberación de fragmentos peptidoglucanos de la pared celular, LOS y, posiblemente, otros factores de virulencia que ocasionan la liberación de citocinas inflamatorias. Una característica prominente de la enfermedad meningocócica, con o sin compromiso del CNS, es la actividad endotóxica (véase Manifestaciones). Al desarrollarse por medio de cultivos, N. meningitidis fácilmente libera las flictenas que contienen endotoxinas de su membrana externa a partir de la superficie celular, como se muestra en la figura 30–3. No se sabe si esto sucede in vivo, pero el modelo del meningococo como hiperproductor de endotoxinas ciertamente se ajusta a sus terriblemente graves manifestaciones patológicas.

INMUNIDAD

La inmunidad a las infecciones meningocócicas se relaciona con el anticuerpo antipolisacárido específico del grupo, que es bactericida y facilita la fagocitosis. La actividad bacteriana se debe a la lisis celular mediada por el complemento a través de la vía clásica del mismo. Los individuos con deficiencias en los componentes terminales del complemento tienen un mayor riesgo de enfermedad meningocócica pero no para otros patógenos de cápsula polisacárida, como Haemophilus influenzae tipo b.

Durante los primeros 12 años de vida, la incidencia de meningitis meningocócica es inversamente proporcional al porcentaje de la población con anticuerpos bactericidas (figura 30–4). La incidencia máxima de enfermedad ocurre entre los 6 meses y los 2 años de edad; esto corresponde al punto más bajo en la prevalencia de anticuerpos bactericidas en la población general. Esa es la brecha de tiempo entre la pérdida de anticuerpos transplacentarios maternos y la aparición de anticuerpos adquiridos de manera natural. Hacia la vida adulta, por lo general hay anticuerpos séricos contra uno o más serogrupos meningocócicos, pero persiste un déficit inmunitario para los serogrupos que no se encuentran en la comunidad local. Las infecciones aparecen cuando poblaciones que portan cepas virulentas se mezclan (universidades, campamentos de verano, cuarteles militares), lo que permite que individuos susceptibles adquieran cepas de serogrupos contra los cuales carecen de experiencia inmunitaria.

El anticuerpo protector se estimula a través de la infección y del estado de portación, que produce inmunidad dentro de unas cuantas semanas. La inmunización natural que se muestra en la figura 30–4 quizá no requiera de la colonización con cada serogrupo o, incluso, con N. meningitidis, ya que es posible que el anticuerpo se produzca en respuesta a polisacáridos de reacción cruzada que poseen otras Neisseria o, incluso, otros géneros. Por ejemplo, las cepas de Escherichia coli de un serotipo particular (K1) tienen una cápsula de polisacárido idéntica a la de los meningococos del grupo B; dichas E. coli también tienen un mayor potencial de producir meningitis en neonatos.

Los polisacáridos capsulares purificados son inmunógenos y generan respuestas inmunitarias independientes de los linfocitos T. Como ocurre con otros inmunógenos polisacáridos, estas respuestas no son fuertes, carecen de memoria y maduran con lentitud. En particular, es posible que aún no hayan alcanzado la madurez en la primera infancia, cuando el riesgo de enfermedad meningocócica es mayor. El polisacárido del grupo B difiere del de los otros grupos en que no estimula en absoluto el anticuerpo bactericida. Se cree que esto se debe a la similitud de su polímero de ácido siálico con las moléculas de adhesión de células nerviosas humanas, es decir, se reconoce como uno mismo.

ENFERMEDAD MENINGOCÓCICA: ASPECTOS CLÍNICOS

MANIFESTACIONES

La forma más común de enfermedad meningocócica es la meningitis purulenta aguda, que tiene características clínicas y de laboratorio similares a las de las meningitis por otras causas. Un rasgo prominente de la meningitis meningocócica es la aparición de petequias cutáneas dispersas que pueden convertirse en equimosis o en una erupción petequial difusa (figura 30–5); estas manifestaciones cutáneas son signos del síndrome de coagulación intravascular diseminada (DIC, disseminated intravascular coagulation), que forma parte del choque endotóxico provocado por la bacteriemia meningocócica (meningococemia). En ocasiones, la meningococemia se presenta sin meningitis y llega a progresar a un DIC y choque fulminantes con una destrucción hemorrágica bilateral de las glándulas suprarrenales (síndrome de Waterhouse-Friderichsen); sin embargo, la enfermedad no siempre es fulminante y algunos pacientes únicamente exhiben febrícula, artritis y lesiones cutáneas que se desarrollan con lentitud a lo largo de un periodo de días a semanas. Los meningococos son causa inusual de otras infecciones como pulmonía, pero es notable que las infecciones localizadas casi nunca se reconocen antes de la enfermedad sistémica.

DIAGNÓSTICO

Los frotis Gram directos de líquido cefalorraquídeo (CSF, cerebrospinal fluid) en la meningitis normalmente demuestran los diplococos gramnegativos en forma de granos de café (figura 30–1). El diagnóstico definitivo se lleva a cabo mediante cultivo de CSF, sangre o lesiones cutáneas. Aunque supuestamente N. meningitidis es algo frágil, no requiere de manejo especial para aislarlo a partir de sitios presumiblemente estériles como sangre y CSF. El desarrollo es adecuado en agar sangre o agar chocolate después de 18 horas de incubación. La diferenciación entre especies se basa en los patrones de fermentación de hidratos de carbono o pruebas inmunológicas. La determinación del serogrupo se puede llevar a cabo mediante métodos de aglutinación en portaobjetos, pero carece de importancia clínica inmediata.

TRATAMIENTO

Desde hace tiempo, la penicilina ha sido el tratamiento de elección para las infecciones meningocócicas debido a su elevada actividad en contra de los meningococos y su buena penetración en el CSF. Aunque se ha informado de resistencia mediada tanto por betalactamasa como por la alteración de las proteínas fijadoras de penicilina (PBP, penicillin-binding proteins), aún es inusual. Las cefalosporinas de tercera generación, como la ceftriaxona y la cefotaxima, también son eficaces y constituyen tratamientos de elección para la meningitis aguda hasta que se pruebe la etiología meningocócica. En países donde la resistencia a la penicilina es importante, las cefalosporinas se convierten en el tratamiento de primera línea. En el caso de quienes manifiestan hipersensibilidad a los β lactámicos, la moxifloxacina y el cloranfenicol son alternativas.

PREVENCIÓN

Hasta el desarrollo y difusión de la resistencia a la sulfonamida en la década de 1960–1969, la quimioprofilaxis con estos fármacos era el medio principal para detener la propagación de las infecciones meningocócicas. En la actualidad, la rifampicina, ceftriaxona o ciprofloxacina son los agentes quimioprofilácticos de elección. En ausencia de resistencia, la penicilina no es efectiva para profilaxis, probablemente por su inadecuada penetración en la mucosa nasofaríngea no inflamada. La selección de casos que han de recibir profilaxis se basa en una evaluación epidemiológica. El riesgo máximo es para los hermanos del caso índice y disminuye al aumentar la edad. La cercanía y duración del contacto con el caso índice también son importantes; por ejemplo, un lactante hermano de una persona con infección meningocócica y que comparte una habitación con la misma se encontraría en el riesgo más elevado. Típicamente, los miembros de la familia reciben tratamiento profiláctico, pero no otros adultos. Las excepciones de sentido común, como compañeros de juego o trabajadores de la salud con contacto muy cercano (p. ej., reanimación de boca a boca), se hacen a discreción del médico o del epidemiólogo. La presencia o ausencia de portación nasofaríngea de N. meningitidis es un factor que no está implicado en esta decisión porque no predice el riesgo de enfermedad de manera precisa.

Las primeras vacunas de polisacárido purificado fueron creadas para estimular la producción de anticuerpos específicos para grupo, y que previenen enfermedad en poblaciones militares y en poblaciones civiles adultas. En Estados Unidos se autorizó una vacuna que contiene polisacáridos A, C, Y y W-135, pero resultó ser poco inmunogénica para lactantes y niños de menos de dos años de edad; lo que representó una enorme decepción, porque los niños de corta edad son el grupo más grande en riesgo (figura 30–4). Ahora se sabe la razón. Las vacunas de polisacárido purificado sólo estimulan respuestas independientes de células T, y éstas sólo se desarrollan plenamente después de los dos años de edad. Al igual que con las vacunas de polisacárido contra neumococos y contra H. influenzae, este problema se superó al conjugar el polisacárido a una proteína portadora (toxoide diftérico). Esta vacuna meningocócica conjugada tetravalente (MCV4, meningococcal conjugate vaccine quadravalent) estimula las respuestas dependientes de los linfocitos T, que son más fuertes y están presentes a una edad más temprana. Su uso ahora está autorizado a partir de los 9 meses de edad y se recomienda de manera universal a partir de los 11 años con refuerzos a los 16 años de edad.

También se recomienda a una edad tan temprana como los nueve meses para cualquier lactante el riesgo alto de enfermedad meningocócica (deficiencia de complemento, asplenia, infección por HIV). Se espera que la experiencia adicional y la solución del problema del grupo B (véase más adelante) impulsarán la aplicación universal de esta protección hasta lactantes menores y mayores, como se hace con la altamente exitosa vacuna contra H. influenzae Hib (véase el capítulo 31).

El enfoque de conjugación proteica se enfrenta a una dificultad única en el caso del meningococo; la deficiencia absoluta de inmunogenicidad del polisacárido del grupo B. Si esto se debe a su semejanza con una molécula de adhesión neuronal humana, como se sospecha, es posible que no se supere sencillamente mediante la conjugación proteica. El grupo B es responsable de hasta un tercio de todas las enfermedades, de modo que ninguna vacuna que lo omita tiene probabilidades de ser exitosa por completo. Por esta razón, se hay otros abordajes en exploración, como el uso de las OMP (p. ej., PorA) o de las proteínas fijadoras del factor sérico H.

BACTERIOLOGÍA

Neisseria gonorrheae crece bien sólo en agar chocolate y en otros medios especializados enriquecidos para asegurar su crecimiento. Requiere complementación con dióxido de carbono. Las colonias pequeñas, lisas y no pigmentadas aparecen después de 18–24 horas y están bien desarrolladas (2–4 mm) después de 48 horas. Los gonococos poseen numerosos pelos (pilis) (tipo IV) cuya estructura semeja a la de los pelos de los meningococos y se extienden más allá de la membrana externa (figura 30–6) (cuadro 30–1). Además de la adherencia de las células intergonocócicas y epiteliales, estas fibras se contraen y provocan la motilidad espasmódica de microcolonias enteras; al mimos tiempo, facilitan la captación directa de DNA (transformación) por parte de los gonococos. La membrana externa gonocócica está compuesta de fosfolípidos, LOS y varias OMP distintas. Las OMP incluyen porinas (Por1BA y Por1BB) y proteínas de adherencia conocidas como Opa. Las proteínas Opa son un conjunto de al menos 12 proteínas que reciben su nombre del aspecto opaco que dan a las colonias como resultado de la adhesión entre células gonocócicas; es factible expresar un número variable de proteínas Opa en cualquier momento. Ciertas Opa se vinculan con la invasión de células epiteliales.

VARIACIÓN ANTIGÉNICA

Neisseria gonorrhoeae y N. meningitidis se encuentran entre los diversos microorganismos conocidos por el cambio antigénico que presentan sus estructuras superficiales de generación en generación durante el desarrollo de una sola cepa. Los mecanismos involucrados se han estudiado de manera más exhaustiva en los gonococos, pero parecen ser similares en ambas especies. Las estructuras gonocócicas principales que se sabe que pasan por una variación antigénica son los pelos, las proteínas Opa y los LOS. Los mecanismos genéticos se consideran más adelante y se ilustran en la figura 22–5.

Los pelos gonocócicos son antigénicamente variables en un grado extraordinario. Existen múltiples mecanismos genéticos, pero el más importante parece ser un intercambio recombinante entre los diversos genes de pilina presentes en el cromosoma de cada cepa. Algunos de estos genes son completos y pueden expresar la pilina (pilE). Otros no lo son a causa de la falta de un promotor efectivo, por lo que son silenciosos (pilS). Cuando la recombinación entre los locus de expresión y silenciosos resulta en la donación de nuevas secuencias a un locus de expresión, la consecuencia quizá sea la expresión de una pilina con cambios en su composición de aminoácidos y, por ende, en su antigenicidad. También es posible que la recombinación involucre DNA exógeno de otra célula o cepa, porque los gonococos naturalmente captan el DNA específico de la especie mediante la transformación. El proceso es complejo e implica a otros genes que están implicados en el ensamblaje de los pelos y de sus características funcionales, como la adhesión celular. Los numerosos resultados posibles incluyen ausencia de subunidades de pilina, subunidades de pilina incapaces de ensamblarse, pelos maduros con características funcionales alteradas y pelos totalmente funcionales con una nueva composición antigénica.

Las diversas proteínas Opa gonocócicas se codifican individualmente por genes separados dispersos en el genoma. Diversas combinaciones de estos genes pueden estar “encendidas” o “apagadas” en cualquier momento dado. El interruptor se fija durante la transcripción de cada gen Opa para la siguiente generación de células. A causa de un proceso denominado deslizamiento replicativo, puede variar el número de repeticiones de una secuencia genética particular. Cuando llega el momento de la traducción, el número de repeticiones determina si el gen se encontrará dentro o fuera del marco de lectura a fin de traducir su proteína Opa. Si se encuentra dentro del marco de lectura, el gen se encuentra “encendido”; de lo contrario, el interruptor se encuentra “apagado”. Se ha observado variación en los LOS gonocócicos en voluntarios con N. gonorrhoeae intrauretral, pero se desconoce el mecanismo genético.

Tales cambios en la superficie gonocócica son sucesos aleatorios que en ocasiones tienen un valor para la supervivencia, según las circunstancias. Durante las primeras etapas de la infección, podría haber una selección positiva para la expresión de los pelos y las Opas que median la adherencia. Si el hospedador tuviese anticuerpos en contra de una o más de estas proteínas, se eliminarían y la población infectante cambiaría a células que expresaran pelos u Opas para los cuales no existiera experiencia inmunológica. Un ejemplo de cómo se podrían seleccionar estas variantes antigénicas se muestra en la figura 30–7. En conjunto, estas variaciones antigénicas multifactoriales de la superficie gonocócica pueden servir para el propósito dual de escapar de la vigilancia inmunológica y de proveer de manera oportuna los ligandos requeridos para adherirse a los receptores celulares humanos.

GONORREA

EPIDEMIOLOGÍA

La gonorrea es uno de los principales problemas de salud pública; se cree que los cientos de miles de casos reportados en Estados Unidos cada año representan menos de 50% de la cifra verdadera; las tasas en adolescentes son elevadas en forma alarmante y aumentan en 10% cada año. Las tasas máximas se presentan en mujeres entre los 15 y 19 años de edad y en varones entre los 20 y 24 años de edad. Aún no se prevé algún método de control verdaderamente eficaz. La capacidad para detener la ola del cambio en las costumbres sexuales aún se ve obstaculizada por la falta de medios efectivos para detectar los casos asintomáticos, la resistencia de N. gonorrhoeae a los antibióticos (véase Tratamiento) y, hasta cierto grado, la falta de valoración de la importancia de la enfermedad. Esto último se evidencia en la resistencia de los pacientes a buscar atención médica y la renuencia a reportar los casos a las autoridades de salud pública por cuestiones de privacidad. En la mente de demasiadas personas, la sífilis es temible y “sucia”, mientras que la gonorrea es una enfermedad menos grave.

La gonorrea se adquiere mediante contacto genital con una persona infectada. El reservorio principal del contagio continuo es el paciente asintomático. Los programas de detección y los estudios de casos de contacto han mostrado que casi 50% de las mujeres infectadas son asintomáticas o, al menos, no presentan los síntomas normalmente asociados con una infección venérea. La mayoría de los varones (95%) exhiben síntomas agudos con la infección. Muchos de quienes no reciben tratamiento se vuelven asintomáticos, pero aún son infecciosos. Los pacientes asintomáticos llegan a permanecer infecciosos durante meses. Se estima que las tasas de incidencia para quienes mantienen relaciones sexuales con una persona infectada son de 20% (de mujer a varón) a más de 50% (de varón a mujer). El microorganismo también puede propagarse por contacto oral-genital o por coito rectal. Cuando todos estos factores operan en una población sexualmente activa, es fácil explicar la elevada incidencia de gonorrea. Aunque el gonococo puede sobrevivir durante periodos breves en los asientos de los excusados, la transmisión no sexual es muy inusual. Virtualmente todos los gonococos aislados de niños pueden rastrearse al abuso sexual por parte de un adulto infectado.

PATOGENIA

Adherencia e invasión

Los gonococos no son habitantes normales de la microbiota respiratoria o genital. Cuando se introducen en una superficie mucosa por contacto sexual con un individuo infectado, los ligandos de adherencia, como los pelos y las proteínas Opa, permiten la unión inicial de las bacterias a los receptores (CD46, CD66, integrinas) en células epiteliales no ciliadas (figura 30–2). La unión inicial de los pelos está mediada por la fuerza activa que generan en el movimiento de sus microcolonias a través de la superficie celular (figura 30–6). A esto le sigue una unión más estrecha debido a las proteínas Opa; esa adherencia estrecha permite que otras PME (Por1BA) desencadenen cascadas de señalización que activan múltiples sistemas enzimáticos dentro de la célula hospedadora. Tales reacciones conducen a la inducción de la fagocitosis de los gonococos en un proceso que involucra los microfilamentos y microtúbulos de la célula invadida. Las microvellosidades rodean a la bacteria y parecen atraerla al interior de la célula hospedadora de la misma manera que los meningococos. Así, después de la fijación inicial, el gonococo parece inducir a la célula hospedadora a que la incorpore en su interior de manera activa (figura 30–2). Una vez adentro, la bacteria realiza la transcitosis de la célula y sale de la misma a través de la membrana basal para ingresar en la submucosa.

Supervivencia en la submucosa

Una vez dentro de la submucosa, la bacteria debe sobrevivir y resistir las defensas innatas del hospedador, así como las respuestas inmunitarias adaptativas que éste podría haber adquirido de una infección anterior. Aunque los gonococos carecen de la cápsula de polisacárido de los meningococos, aún poseen diversos mecanismos que los protegen en contra del complemento y los anticuerpos en el suero. Uno de ellos es la sialilación de LOS en que el gonococo es capaz de incorporar el ácido siálico del hospedador en su propia superficie. Esto proporciona un mecanismo para bloquear el depósito de C3b de superficie mediante unión directa a LOS/ácido siálico de factor H o al facilitar su unión a porinas de superficie.

Aun cuando los fagocitos encuentran a los gonococos, los factores de la superficie, como los pelos y proteínas Opa, interfieren con la fagocitosis efectiva. Los microorganismos también se defienden de la muerte por oxidación dentro del fagocito al estimular la producción de catalasa y de un efectivo sistema de defensa antioxidante. En conjunto, estos factores proporcionan evidencia amplia de que la destrucción por parte de los neutrófilos se retrasa lo suficiente como para permitir la supervivencia prolongada de los gonococos en localizaciones mucosas y submucosas.

Propagación y diseminación

En contraste con los meningococos, las bacterias de N. gonorrhoeae tienden a permanecer localizadas en las estructuras genitales, ocasionando inflamación y daños locales lo que, sin duda, facilita su continua transmisión venérea. La unidad infecciosa principal podría ser la secreción purulenta que contiene agrupaciones “pegajosas” de gonococos unidos por proteínas Opa. Es posible que la infección se disemine a estructuras más profundas mediante la extensión progresiva a las células mucosas y epiteliales glandulares adyacentes; esto incluye la próstata y el epidídimo en los varones y las glándulas paracervicales y las trompas de Falopio en las mujeres (figura 30–8). La diseminación a las trompas de Falopio se ve facilitada por la motilidad espasmódica mediada por los pelos, la unión a los espermatozoides y finalmente a las microvellosidades de las células no ciliadas de las trompas de Falopio. La lesión del epitelio de Falopio está mediada por el efecto local del LOS de la membrana externa. También se sabe que los gonococos traspasan rápidamente su peptidoglucano durante el crecimiento, liberando fragmentos de peptidoglucano que son tóxicos para el epitelio ciliado de la trompa de Falopio.

En una pequeña proporción de infecciones, los organismos llegan al torrente sanguíneo y ocasionan una infección gonocócica diseminada (DGI, disseminated gonococcal infection). Cuando esto sucede, los hallazgos sistémicos tienen un patrón propio (véase Manifestaciones) y rara vez presentan el cuadro de choque endotóxico de la meningococemia. Aunque se han señalado diferencias entre las cepas de N. gonorrhoeae que permanecen localizadas y aquellas que producen DGI, se desconoce su conexión con la patogénesis. Tanto la DGI como la salpingitis tienden a iniciarse durante o poco después del final de la menstruación. Es posible que esto se relacione con los cambios en la mucosa cervical y el reflujo al interior de las trompas de Falopio que se presenta durante la menstruación.

Regulación genética de la virulencia

Durante todas las etapas de la gonorrea, los gonococos utilizan una variedad particularmente amplia de mecanismos genéticos para el despliegue puntual de los factores de virulencia antes descritos. Algunos son respuestas reguladoras ante señales ambientales, como el hierro en relación con las proteínas fijadoras de hierro, mientras que otros implican cambios en el genoma. Se han demostrado cambios antigénicos tanto en los pelos como en las proteínas Opa en la infección humana, incluyendo el aislamiento de variantes antigénicas de distintas localizaciones en un mismo paciente. En teoría, éstos se llevan a cabo mediante los mecanismos de recombinación y traducción descritos antes (véase Variación antigénica), a medida que el organismo se replica dentro del paciente.

INMUNIDAD

Desde hace mucho tiempo, la aparente falta de inmunidad a la infección gonocócica ha permanecido en misterio. Entre las personas sexualmente activas con múltiples parejas, las infecciones repetidas son la regla más que la excepción.

Durante la infección natural se generan anticuerpos tanto séricos como secretorios, pero casi siempre sus niveles son bajos, incluso después de infecciones repetidas. Otro aspecto es que aun cuando se forman anticuerpos, la variación antigénica anula su efectividad y permite que el gonococo escape a la vigilancia inmunitaria. La variación antigénica de los pelos, proteínas Opa y LOS tiene altas probabilidades de ser significativa. Se han rastreado brotes a una sola cepa que demostraba múltiples variaciones de pilina y tipos Opa en aislados repetidos del mismo individuo o parejas sexuales. En los modelos experimentales, la administración pasiva de anticuerpos dirigidos en contra de un tipo de pilina se ha seguido de la emergencia de nuevas variantes de pilina presumiblemente a través de la secuencia que se ilustra en la figura 30–7. Parecería que, aunque hay cierta inmunidad a la infección gonocócica, su efectividad se ve comprometida por la capacidad del organismo para cambiar estructuras clave durante el curso de la infección.

GONORREA: ASPECTOS CLÍNICOS

MANIFESTACIONES

Gonorrea genital

El espectro clínico de la gonorrea difiere de manera sustancial entre varones y mujeres (figura 30–8). En los varones, el sitio primario de infección es la uretra. Los síntomas inician de 2 a 7 días después de la infección y consisten principalmente en secreción uretral y disuria. Aunque es poco común, la extensión local puede conducir a epididimitis o prostatitis. En las mujeres, el endocérvix es el sitio principal y los síntomas incluyen secreción vaginal, frecuencia urinaria, disuria, dolores abdominales y anormalidades en la menstruación. Como ya se mencionó, los síntomas quizá sean leves o estén ausentes en ambos sexos, particularmente en las mujeres.

Otras infecciones locales

La gonorrea rectal se presenta después del coito rectal o, en el caso de las mujeres, después de la contaminación con las secreciones vaginales; este padecimiento suele ser asintomático, pero llega a ocasionar tenesmo, supuración y sangrados rectales. La gonorrea faríngea se transmite a través del sexo oral-genital y, de nuevo, suele ser asintomática; quizá se manifieste irritación faríngea y adenitis cervical. La infección de otras estructuras cercanas a los sitios primarios de infección, como las glándulas de Bartholin en las mujeres, en ocasiones conduce a la formación de abscesos.

La inoculación de gonococos en la conjuntiva produce una conjuntivitis grave, aguda y purulenta. Aunque esta infección llega a ocurrir a cualquier edad, la forma más seria es la oftalmía neonatal gonocócica, enfermedad adquirida por el recién nacido a partir de la madre infectada. Antes, esta enfermedad era causa común de ceguera, pero ahora se previene mediante el uso profiláctico de gotas o ungüentos oftalmológicos tópicos (nitrato de plata, eritromicina o tetraciclina) al momento del nacimiento.

Enfermedad inflamatoria pélvica

El síndrome clínico de la enfermedad inflamatoria pélvica (PID, pelvic inflammatory disease) se desarrolla en 10 a 20% de las mujeres con gonorrea. Los signos incluyen fiebre, dolor del bajo vientre (normalmente bilateral), sensibilidad anexial y leucocitosis con o sin signos de infección local. Tales características son el producto de la propagación del organismo a lo largo de las trompas de Falopio, donde produce salpingitis, y a la cavidad pélvica, donde produce peritonitis y abscesos pélvicos (figura 30–9). También se sabe que la PID se desarrolla cuando otros patógenos genitales ascienden por la misma ruta; dichos microorganismos incluyen anaerobios y Chlamydia trachomatis, que puede aparecer por sí sola o mezclada con gonococos. Las complicaciones más serias de la PID son la infertilidad y el embarazo ectópico secundario a la cicatrización de las trompas de Falopio.

Infección gonocócica diseminada

Cualquiera de las formas locales de gonorrea o sus extensiones, como PID, pueden conducir a una bacteriemia. En la fase bacteriémica de la DGI, las características principales son fiebre; poliartralgia migratoria, y una erupción cutánea petequial, maculopapular o pustular. Algunas de estas características están inmunológicamente mediadas; rara vez se aíslan gonococos a partir de la piel o las articulaciones durante esta etapa a pesar de su presencia en la sangre. La bacteriemia propicia infecciones metastáticas como endocarditis y meningitis, pero la más común es la artritis purulenta. Por lo normal, la artritis sucede a la bacteriemia y compromete a las articulaciones de mayor tamaño, como los codos y las rodillas. Los gonococos se cultivan con facilidad a partir del pus.

DIAGNÓSTICO

Frotis de Gram

La presencia de pares múltiples de diplococos gramnegativos en forma de granos de café dentro de un neutrófilo es característica de la gonorrea cuando el frotis se toma de un sitio genital (figura 30–1). El frotis directo de Gram es más de 95% sensible y específico en varones sintomáticos. Por desgracia, sólo es 50 a 70% sensible en mujeres y su especificidad se ve complicada por la presencia de otras bacterias en la flora genital femenina que pueden tener una morfología similar. Se requiere de experiencia en la interpretación de los frotis, en especial en pacientes femeninas. Un frotis de Gram positivo suele aceptarse como diagnóstico para los varones. No se debería utilizar como fuente única para el diagnóstico en mujeres o cuando los hallazgos tienen implicaciones sociales (divorcio) o legales (violación, abuso infantil).

Cultivo

Se necesita prestar atención a los detalles para el aislamiento del gonococo porque es un organismo frágil que a menudo se mezcla con miembros más resistentes de la microbiota genital. El éxito requiere de la adecuada selección de sitios de cultivo, de la protección de las muestras de la exposición al ambiente, del cultivo en medios apropiados y de una identificación definitiva por parte del laboratorio. En los varones, la mejor muestra es el exudado o el raspado uretrales (obtenido con un asa o hisopo especial). En el caso de las mujeres se prefieren los frotis cervicales a las muestras uretrales o vaginales. El mejor resultado diagnóstico en las mujeres se obtiene a partir de una combinación de cultivos del cuello uterino y del ano, esto se debe a que algunas pacientes con gonorrea rectal arrojan cultivos cervicales negativos. Los cultivos rectales o faríngeos en los varones únicamente se necesitan cuando es pertinente en función de sus prácticas sexuales.

Los frotis pueden sembrarse directamente sobre el medio de cultivo o trasladarse de manera puntual (en menos de cuatro horas) al laboratorio en un medio de transporte adecuado. Las órdenes al laboratorio deben incluir la mención de sospecha de gonorrea a fin de que se empleen los medios que satisfagan las necesidades nutricionales de los gonococos y que inhiban a la microbiota normal que compite con los mismos. El medio selectivo (p. ej., agar Martin-Lewis) es un agar chocolate selectivo enriquecido con antibióticos. La formulación exacta cambia, pero incluye sustancias activas contra bacterias grampositivas (vancomicina), bacterias gramnegativas (colistina, trimetoprima) y hongos (nistatina, anisomicina) en concentraciones que no inhiben a N. gonorrhoeae.

Detección directa

Se han realizado muchos esfuerzos para perfeccionar métodos de inmunoanálisis y amplificación de ácidos nucleicos (NAA, nucleic acid amplification) que detectan gonococos en muestras genitales y de orina sin cultivo. Dichos métodos tienen una importancia particular para la detección de poblaciones en las que el cultivo no es práctico. Después de diversas mejoras, los métodos de NAA ahora se consideran el estándar de diagnóstico. Los resultados de la NAA se consideran diagnósticos de los sitios genitales (incluida la orina), pero es posible que deban confirmarse mediante cultivo de otros sitios. La relación costo-beneficio de las pruebas de NAA se ha mejorado al combinarlas con la detección de clamidia (véase el capítulo 39), que se dirige a la misma población clínica.

Serología

Los intentos por desarrollar una prueba serológica para la gonorrea aún no han logrado la sensibilidad y especificidad necesarias. Una prueba que detectara la enfermedad en pacientes asintomáticos sería de gran utilidad para controlarla.

TRATAMIENTO

La penicilina, que alguna vez fue activa contra todos los gonococos conocidos en concentraciones en extremo bajas (menos de 0.1 µg/mL), ya no se usa debido al desarrollo de múltiples mecanismos de resistencia.

Las cefalosporinas de tercera generación resistentes a las β lactamasas predominantes en los gonococos son ahora de uso generalizado. Además, ahora se recomienda que todos los pacientes tratados por gonorrea también reciban tratamiento para la infección por clamidia. Contra la gonorrea, la ceftriaxona se administra en una sola inyección intramuscular. Para la clamidia, se agrega azitromicina o doxiciclina (ambas por vía oral). Las tasas de resistencia de hasta el 25% han eliminado las fluoroquinolonas.

PREVENCIÓN

Los preservativos brindan amplia protección tanto contra la infección por N. gonorrhoeae como contra la transmisión a una pareja sexual. Los espermicidas y otras espumas y duchas vaginales no son una protección confiable. Los métodos clásicos de salud pública de rastreo y tratamiento de casos y contactos son importantes, pero difíciles debido al tamaño de la población infectada. La disponibilidad de una buena prueba serológica sería de gran ayuda para el control, como lo ha sido para la sífilis. Si bien se continúan estudiando los inmunógenos elegibles, el desarrollo de una vacuna es un objetivo alto pero distante.