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El Haemophilus que cumple con los requisitos de H. influenzae puede tener una cápsula o no tenerla. Aquellos que sí la poseen se dividen en seis serotipos (a hasta f) con base en el antígeno capsular de polisacárido. La cápsula del tipo b está formada por un polímero de ribosa, ribitol y fosfato, denominado fosfato de polirribitol (PRP, polyribitol phosphate). Tales polisacáridos de la superficie están sumamente relacionados con la virulencia, en particular en H. influenzae tipo b (Hib). La superficie de H. influenzae incluye pelos y una membrana externa similar a la estructura de otras bacterias gramnegativas. La membrana externa incluye proteínas (HMW1, HMW2), lipopolisacáridos (LPS) y lipooligosacáridos (LOS). El H. influenzae no encapsulado y, por ende, sin posibilidad de tipificación (NTHi, nontypable, H influenzae), puede clasificarse a través de diversos esquemas de determinación del tipo basados en las proteínas de la membrana externa y otros factores. H. influenzae no produce exotoxinas conocidas.
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Seis serotipos de Haemophilus se basan en el polisacárido capsular
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✺ La cápsula del Hib es de fosfato de polirribitol (PRP)
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ENFERMEDAD POR H. INFLUENZAE
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Haemophilus influenzae es un patógeno estrictamente humano y no tiene fuentes animales o ambientales conocidas. Se le encuentra en la microbiota nasofaríngea normal de 20 a 80% de las personas sanas, dependiendo de la edad, temporada del año y otros factores. La mayoría de estos bacilos son NTHi, pero las cepas encapsuladas, incluyendo el Hib, no son raras. El contagio ocurre por gotas respiratorias, al igual que con el estreptococo. Antes de la introducción de vacunas eficaces, aproximadamente 1 de cada 200 niños desarrollaba enfermedad invasiva para la edad de cinco años. La meningitis es la forma invasiva más común y ataca con más frecuencia a niños menores de dos años. Los casos de epiglotitis y neumonía tienden a alcanzar un máximo en el grupo etario de 2–5 años; más de 90% de estos casos se deben a un solo serotipo, el Hib.
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✺ La colonización nasofaríngea es común
✺ La meningitis ocurre en niños menores de dos años
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La introducción de la inmunización universal con la vacuna conjugada de proteína Hib (véase Prevención) redujo las tasas de enfermedades invasivas en 99%. La mayoría de los casos en poblaciones inmunizadas ahora es causada por serotipos distintos de b o cepas no encapsuladas. La evidencia sugiere aumento constante de infecciones en todo el mundo debido a cepas no encapsuladas, dirigidas principalmente a lactantes perinatales, niños pequeños y ancianos. Y como antes, en países y poblaciones que no pueden pagar la vacuna, la enfermedad por Hib continúa.
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✺ La inmunización (donde se ha implementado) ha reducido en forma notable la enfermedad
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En algún tiempo se creyó que la meningitis provocada por H. influenzae era una infección endógena aislada, pero los informes de brotes en poblaciones cerradas y los estudios epidemiológicos concienzudos sobre contagio secundario en familias han cambiado este punto de vista. El riesgo de infección grave para los niños no inmunizados menores de cuatro años que viven con un caso índice es más de 500 veces mayor que para los niños no expuestos; este riesgo indica la necesidad de protección de los contactos susceptibles (véase el apartado de Prevención).
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La profilaxis limita la propagación de persona a persona
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Debido a razones que se desconocen, las cepas de H. influenzae encontradas comúnmente en la microbiota normal de la nasofaringe invaden en forma ocasional los tejidos profundos. Entonces, la bacteriemia conduce a propagación al sistema nervioso central y a infecciones metastásicas a sitios distantes, como huesos y articulaciones (figura 31–2), tales sucesos parecen ocurrir en un periodo muy corto (menos de tres días) después de enfrentar una nueva cepa virulenta. La propagación sistémica es típica sólo de las cepas encapsuladas de H. influenzae y más de 90% de las cepas invasivas exhiben una cápsula tipo b. Incluso entre las cepas de Hib existen distintas clonas que representan cerca de 80% de toda la enfermedad invasiva en todo el mundo.
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✺ Las cepas encapsuladas son más invasivas que las no encapsuladas
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Ciertas clonas explican la mayoría de los casos de enfermedad
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La adhesión a las células del epitelio respiratorio está mediada por los pelos y las proteínas de la membrana externa. Ciertas evidencias sugieren que ésta es una compleja cascada reguladora que coordina la biosíntesis capsular y los factores de adherencia, los cuales actúan en colaboración para establecer al microbio dentro de los hospedadores susceptibles. Es posible observar que H. influenzae invade el espacio entre las células del epitelio respiratorio (figura 31–3) y vive por algún tiempo entre y debajo de ellas. Una vez que atraviesa la barrera mucosa, la cápsula antifagocítica confiere resistencia a los depósitos de C3b del mismo modo que ocurre con otras bacterias encapsuladas. Como sucede con Neisseria patógena, existe evidencia de que el LOS de H. influenzae proporcionan un efecto antifagocítico al enlazarse con componentes del hospedador, como el ácido siálico. La endotoxina de LOS en la pared celular es tóxica para las células respiratorias ciliadas y cuando circula por el torrente sanguíneo produce todas las características de la endotoxemia.
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✺ La cápsula previene la fagocitosis
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Los pelos (pili) y otras adhesinas se fijan a las células epiteliales
La invasión va entre las células
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Enfermedad localizada
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Los NTHi producen enfermedad en circunstancias en las que quedan atrapadas en un sitio luminal adyacente a la microbiota respiratoria normal, como el oído medio, senos paranasales o bronquios (figura 31–2), lo que se relaciona por lo general con algún compromiso de los mecanismos de limpieza normales, como el causado por una infección viral o daño estructural. Los NTHi se adhieren a las células epiteliales bronquiales y a la laminina mediante pili, OMP y otras proteínas. De acuerdo con su prevalencia relativa en el aparato respiratorio, los NTHi representan más de 90% de la enfermedad localizada por H influenzae, particularmente otitis media, sinusitis y exacerbaciones de bronquitis crónica.
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Los NTHi atrapados en el oído medio, senos paranasales y bronquios producen infecciones localizadas
La adherencia es a través de pelos, OMP y otras proteínas
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La inmunidad a las infecciones por Hib se ha asociado desde hace largo tiempo con la presencia de anticuerpos anticapsulares (PRP), que son bactericidas en presencia del complemento. En general, el lactante está protegido de manera pasiva por los anticuerpos que adquiere de la madre en los primeros meses de vida. Posteriormente, el anticuerpo adquirido en forma activa aumenta con la edad; para los 10 años de edad está presente en el suero de la mayoría de los niños. El nivel máximo de incidencia de infecciones por Hib en poblaciones no inmunizadas ocurre entre los 6 y 18 meses de vida, cuando es probable que no exista anticuerpo en el suero; esta relación inversa entre infección y anticuerpo sérico es similar a la de Neisseria meningitidis (figura 30–4). La principal diferencia es que el anticuerpo dirigido contra un solo serotipo (Hib) proporciona protección inmunitaria sustancial en lugar de los múltiples tipos de otras bacterias encapsuladas, como N. meningitidis y S. pneumoniae; por tanto, las infecciones sistémicas por H. influenzae (meningitis, epiglotitis, celulitis) son raras en adultos, pero cuando se desarrollan, el déficit inmunológico suele ser el mismo que el de los meningococos: falta de anticuerpos circulantes específicos.
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✺ El anticuerpo anticapsular es bactericida y protector
✺ Las infecciones por Hib ocurren a edades en las que el anticuerpo está ausente
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Al igual que otros polisacáridos, el Hib PRP se comporta como un antígeno independiente de células T y las respuestas de los anticuerpos a la inmunización son deficientes en los niños menores de 18 meses. No se obtienen respuestas secundarias significativas de los refuerzos. La conjugación de PRP con proteína mejoró de manera significativa la inmunogenicidad al provocar respuestas dependientes de células T mientras se conserva la especificidad para PRP, y esta maniobra representó un avance significativo en la inmunología de las vacunas en la década de 1980–1989.
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✺ Las respuestas independientes de linfocitos T para el PRP son deficientes a edades menores a los 18 meses
✺ La vacuna conjugada con proteínas provocan respuestas protectoras de linfocitos T en los lactantes
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ENFERMEDAD POR HAEMOPHILUS INFLUENZAE: ASPECTOS CLÍNICOS
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De las principales infecciones agudas por Hib, la meningitis representa un poco más de 50% de los casos; los restantes involucran neumonía, epiglotitis, septicemia, celulitis y artritis séptica. Las cepas encapsuladas, incluyendo Hib, pueden causar infecciones localizadas, pero la mayoría de éstas se deben a NTHi.
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La meningitis por Hib sigue el mismo patrón que otras causas de meningitis bacteriana purulenta aguda. Los signos y síntomas iniciales en ocasiones son como los de una infección respiratoria superior, como faringitis, sinusitis u otitis media. Se desconoce si estas infecciones representan una infección viral predisponente o una invasión inicial del microorganismo. Con la misma frecuencia la meningitis está precedida de malestar leve, letargo, irritabilidad y fiebre. La mortalidad es de 3 a 6%, a pesar de tratamiento apropiado, y cerca de un tercio de todos los sobrevivientes tienen secuelas neurológicas importantes.
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La meningitis purulenta aguda puede ocurrir después de sinusitis u otitis media
La mortalidad y las secuelas neurológicas son significativas
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La epiglotitis aguda es una infección muy grave en la que la epiglotis inflamada y los tejidos circundantes obstruyen las vías respiratorias. Hib es una de varias causas. El inicio es repentino, con fiebre, dolor de garganta, ronquera, tos a menudo amortiguada y progresión rápida a postración en 24 horas. Los niños afectados muestran necesidad de inspirar más aire, estridor inspiratorio y retracción de los tejidos blandos del tórax con cada inspiración. El sello distintivo de la enfermedad es la epiglotis de color rojo cereza inflamada e hinchada que protruye hacia las vías respiratorias (figura 31–4), lo que se visualiza en la toma lateral de los rayos X. Al igual que con la meningitis, esta infección debe tratarse como una urgencia médica, con énfasis principal en el mantenimiento e instalación de una vía respiratoria (traqueotomía o intubación endotraqueal) y tratamiento antimicrobiano. Las maniobras clínicas como el examen directo o intentar tomar un frotis de la garganta pueden desencadenar obstrucción aguda y laringoespasmo mortal.
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✺ La epiglotis inflamada, de color rojo cereza, y presencia de estridor son sus sellos distintivos
✺ Es fundamental la atención al mantenimiento de las vías respiratorias
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La presentación habitual de la celulitis por Hib es una zona de hinchazón dolorosa de color azul rojizo en las mejillas o en las áreas periorbitarias. Este cuadro puede aparecer después de infección de las vías respiratorias superiores u otitis media; suele haber fiebre y un estado moderadamente tóxico. La infección articular comienza con fiebre, irritabilidad y signos locales de inflamación, a menudo en una sola articulación grande. La artritis por Haemophilus es ocasionalmente la causa de un conjunto de hallazgos más sutiles, en los que aparece fiebre sin evidencia clínica clara de afectación articular. La bacteriemia suele estar presente tanto en la celulitis como en la artritis.
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✺ En general la celulitis es facial
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Se ven involucradas las articulaciones grandes
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Haemophilus influenzae es una causa importante de conjuntivitis, otitis media y sinusitis aguda y crónica. También es uno de los varios organismos respiratorios comunes que pueden causar o exacerbar una bronquitis crónica. La mayoría de las infecciones se deben a las cepas NTHi y permanecen localizadas sin bacteriemia. La enfermedad puede ser aguda o crónica, dependiendo del sitio anatómico y de la patología subyacente; por ejemplo, la otitis media es aguda y dolorosa debido al espacio estrecho y cerrado que está afectado, pero después del tratamiento con antimicrobianos y la reapertura de la trompa de Eustaquio, el padecimiento suele sanar sin dejar secuelas.
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¿Es la otitis media por Haemophilus el evento que precede a infecciones sistémicas como la meningitis?
Piense ➱ Aplique 31–1. Si fuera así, esto solo sucedería con cepas encapsuladas, que son la minoría en la otitis media. Aunque es probable debido a la alta prevalencia de otitis media, no existe evidencia epidemiológica específica para establecer dicha conexión.
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La asociación de H. influenzae con la bronquitis crónica es más compleja. Existe evidencia de que este microorganismo y otras bacterias están implicadas en las exacerbaciones inflamatorias, pero ha sido difícil probar una relación directa de causa y efecto. La causa subyacente de la bronquitis se relaciona por lo general con daño crónico causado por factores como el tabaquismo. Es posible que la neumonía por Haemophilus sea consecuencia de organismos encapsulados o no encapsulados. Se ha observado que las cepas encapsuladas producen una enfermedad muy similar a la neumonía por neumococo; sin embargo, las cepas NTHi también llegan a causar neumonía, sobre todo en pacientes con bronquitis crónica. La H. parainfluenzae estrechamente relacionada pertenece al grupo llamado HACEK de bacterias gramnegativas difíciles de diagnosticar y tratar (Haemophilus, Aggregatibacter, Cardiobacterium, Eikenella, Kingella kingae) que se sabe producen hasta 3% de todos los casos de endocarditis infecciosa, típicamente en pacientes con válvulas protésicas o enfermedad cardiaca subyacente.
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✺ Las cepas no encapsuladas son comunes en la otitis media, sinusitis y bronquitis
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La neumonía se relaciona con daño subyacente
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La combinación de datos clínicos y de un frotis típico con tinción de Gram es suficiente en general para hacer un diagnóstico presuntivo de infección por Haemophilus. Las diminutas células tienen por lo común una apariencia uniforme, excepto en el líquido cefalorraquídeo, donde algunas pueden tener una longitud bastante mayor (figura 31–1). El diagnóstico por lo general se confirma mediante aislamiento del organismo en el sitio de infección o en sangre. Los cultivos sanguíneos son de particular utilidad en infecciones sistémicas por H. influenzae porque a menudo es difícil obtener directamente una muestra adecuada en el sitio de infección. En términos bacteriológicos, los cocobacilos gramnegativos pequeños que crecen en agar chocolate, pero no en agar sangre, son una fuerte indicación de Haemophilus. La confirmación y determinación de la especie dependen de la demostración del requerimiento de hematina (factor X), NAD (factor V), pruebas bioquímicas, o todos los anteriores. La determinación del serotipo es innecesaria para los propósitos clínicos, pero es importante en estudios epidemiológicos y sobre vacunas.
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✺ Demostrar que los requisitos X y V definen las especies
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Los hemocultivos son útiles en infecciones sistémicas
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Todas las formas de la enfermedad por H. influenzae se trataron eficazmente con ampicilina hasta la década de 1970–1970, cuando surgió la resistencia, en un patrón similar al de Neisseria gonorrhoeae (véase el capítulo 30). El mecanismo principal es la producción de una β lactamasa idéntica a la que se encuentra en Escherichia coli. La frecuencia de cepas productoras de β lactamasa varía entre 5 y 50% en diferentes áreas geográficas, con tasas de 20 a 30% que aparecen en colecciones recientes de aislamientos en América del Norte. Más recientemente, surgió resistencia a la ampicilina en cepas β lactamasa negativas debido a alteraciones en el sitio de la transpeptidasa de la proteína de unión a penicilina, PBP3. La práctica actual consiste en iniciar tratamiento empírico con una cefalosporina de tercera generación (p. ej., ceftriaxona, cefotaxima), que puede cambiarse por ampicilina si las pruebas de susceptibilidad indican que la cepa infectante es susceptible.
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✺ Las cepas productoras de β lactamasa son resistentes a la ampicilina
✺ Las cefalosporinas de tercera generación son el tratamiento inicial
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Las vacunas con PRP purificado aparecieron en 1985; no obstante, debido a la respuesta inmunitaria típicamente deficiente de los lactantes a los antígenos polisacáridos, su uso se limitó a niños de 24 meses de edad en adelante. Debido a que la inmunización a esta edad pasa por alto al grupo más susceptible a la enfermedad invasiva por Hib, se necesitó de una nueva estrategia de vacunación para incluir una mejoría en la estimulación de las respuestas inmunitarias dependientes de linfocitos T en los lactantes. A fin de lograrlo, se desarrollaron las primeras vacunas conjugadas con proteína al enlazar el PRP con proteínas derivadas de bacterias (toxoide diftérico, proteína de la membrana externa de N. meningitidis). Las primeras vacunas conjugadas de PRP-proteína obtuvieron autorización en 1989; para finales de 1990 se les recomendaba para la inmunización universal en niños desde los dos meses de edad. Como se ilustra en la figura 31–5, el impacto ha sido notable y se ha mantenido a través del tiempo; esta reducción de 99% en lo que alguna vez fue una de las enfermedades más temibles de la infancia es uno de los mayores logros en la historia médica. Por fortuna, la reducción en la infección por Hib no se ha acompañado de una elevación compensatoria en los números de casos por Haemophilus de otros tipos o en las otras causas de meningitis aguda purulenta. Un hallazgo concomitante inesperado ha sido un descenso notable en las tasas de colonización por H. influenzae en poblaciones inmunizadas. Bajo la dirección de la Organización Mundial de la Salud, se han emprendido esfuerzos gubernamentales y filantrópicos, como los realizados por la Fundación Bill and Melinda Gates, para implementar la inmunización con Hib en niños de todo el mundo.
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✺ La vacuna de PRP pasaba por alto la edad en la que existe un máximo de casos
✺ Las vacunas que conjugan PRP con proteínas bacterianas estimulan la participación de las células T
✺ La drástica reducción en los casos de enfermedad por Hib se ha sostenido
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Como ocurre con N. meningitidis, la quimioprofilaxis con rifampicina está indicada para los contactos cercanos no inmunizados. Esto incluye a niños y adultos cuando hay en la familia un niño que no ha recibido un esquema completo de vacuna conjugada de Hib.
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Está indicada la profilaxis con rifampicina