CAPÍTULO 31: Haemophilus y Bordetella

El presente capítulo considera los siguientes microorganismos:

• Haemophilus influenzae

• Haemophilus ducreyi

• Bordetella pertussis

Los Haemophilus se encuentran entre las más pequeñas de las bacterias. Los extremos curvos de los bacilos cortos (1.0 a 1.5 μm) hacen que muchos parezcan ser casi circulares; de allí el nombre de cocobacilos (figura 31–1). La pared celular tiene una estructura similar a la de otras bacterias gramnegativas. Las cepas más virulentas de H. influenzae tienen una cápsula de polisacárido, pero las otras especies no están encapsuladas.

El cultivo de especies de Haemophilus (del griego haema, “sangre” y philos, “amante”) requiere el uso de medios de cultivo enriquecidos con sangre o productos sanguíneos para crecimiento óptimo. Ese requisito refleja la necesidad bacteriana de hematina exógena o dinucleótido de nicotinamida y adenina (NAD, nicotinamide adenine dinucleotide). Estos factores de crecimiento, también denominados factor X (hematina) y factor V (NAD), están presentes en los eritrocitos. En los medios de cultivo, las concentraciones óptimas no están disponibles a menos que los glóbulos rojos se lisen con calor suave (agar chocolate) o se agreguen por separado como un suplemento. Aunque los eritrocitos son la única fuente conveniente de hematina, ciertas otras bacterias y levaduras pueden proporcionar cantidades suficientes de NAD, lo que es responsable del “fenómeno satélite, en el que se ha observado que las colonias de Haemophilus crecen sólo en las proximidades de una colonia de Staphylococcus aureus. Las diversas especies de Haemophilus se definen por su requerimiento de hematina o NAD, dependencia de CO₂ y otras características relacionadas con el crecimiento (cuadro 31–1). Ciertas especies de Haemophilus aparte de H influenzae (p. ej., H. parainfluenzae, vinculado con algunos casos de endocarditis) tienen la misma biología que se describe más adelante para las cepas no encapsuladas de H. influenzae.

BACTERIOLOGÍA

El Haemophilus que cumple con los requisitos de H. influenzae puede tener una cápsula o no tenerla. Aquellos que sí la poseen se dividen en seis serotipos (a hasta f) con base en el antígeno capsular de polisacárido. La cápsula del tipo b está formada por un polímero de ribosa, ribitol y fosfato, denominado fosfato de polirribitol (PRP, polyribitol phosphate). Tales polisacáridos de la superficie están sumamente relacionados con la virulencia, en particular en H. influenzae tipo b (Hib). La superficie de H. influenzae incluye pelos y una membrana externa similar a la estructura de otras bacterias gramnegativas. La membrana externa incluye proteínas (HMW1, HMW2), lipopolisacáridos (LPS) y lipooligosacáridos (LOS). El H. influenzae no encapsulado y, por ende, sin posibilidad de tipificación (NTHi, nontypable, H influenzae), puede clasificarse a través de diversos esquemas de determinación del tipo basados en las proteínas de la membrana externa y otros factores. H. influenzae no produce exotoxinas conocidas.

ENFERMEDAD POR H. INFLUENZAE

EPIDEMIOLOGÍA

Haemophilus influenzae es un patógeno estrictamente humano y no tiene fuentes animales o ambientales conocidas. Se le encuentra en la microbiota nasofaríngea normal de 20 a 80% de las personas sanas, dependiendo de la edad, temporada del año y otros factores. La mayoría de estos bacilos son NTHi, pero las cepas encapsuladas, incluyendo el Hib, no son raras. El contagio ocurre por gotas respiratorias, al igual que con el estreptococo. Antes de la introducción de vacunas eficaces, aproximadamente 1 de cada 200 niños desarrollaba enfermedad invasiva para la edad de cinco años. La meningitis es la forma invasiva más común y ataca con más frecuencia a niños menores de dos años. Los casos de epiglotitis y neumonía tienden a alcanzar un máximo en el grupo etario de 2–5 años; más de 90% de estos casos se deben a un solo serotipo, el Hib.

La introducción de la inmunización universal con la vacuna conjugada de proteína Hib (véase Prevención) redujo las tasas de enfermedades invasivas en 99%. La mayoría de los casos en poblaciones inmunizadas ahora es causada por serotipos distintos de b o cepas no encapsuladas. La evidencia sugiere aumento constante de infecciones en todo el mundo debido a cepas no encapsuladas, dirigidas principalmente a lactantes perinatales, niños pequeños y ancianos. Y como antes, en países y poblaciones que no pueden pagar la vacuna, la enfermedad por Hib continúa.

En algún tiempo se creyó que la meningitis provocada por H. influenzae era una infección endógena aislada, pero los informes de brotes en poblaciones cerradas y los estudios epidemiológicos concienzudos sobre contagio secundario en familias han cambiado este punto de vista. El riesgo de infección grave para los niños no inmunizados menores de cuatro años que viven con un caso índice es más de 500 veces mayor que para los niños no expuestos; este riesgo indica la necesidad de protección de los contactos susceptibles (véase el apartado de Prevención).

PATOGENIA

Enfermedad invasiva

Debido a razones que se desconocen, las cepas de H. influenzae encontradas comúnmente en la microbiota normal de la nasofaringe invaden en forma ocasional los tejidos profundos. Entonces, la bacteriemia conduce a propagación al sistema nervioso central y a infecciones metastásicas a sitios distantes, como huesos y articulaciones (figura 31–2), tales sucesos parecen ocurrir en un periodo muy corto (menos de tres días) después de enfrentar una nueva cepa virulenta. La propagación sistémica es típica sólo de las cepas encapsuladas de H. influenzae y más de 90% de las cepas invasivas exhiben una cápsula tipo b. Incluso entre las cepas de Hib existen distintas clonas que representan cerca de 80% de toda la enfermedad invasiva en todo el mundo.

La adhesión a las células del epitelio respiratorio está mediada por los pelos y las proteínas de la membrana externa. Ciertas evidencias sugieren que ésta es una compleja cascada reguladora que coordina la biosíntesis capsular y los factores de adherencia, los cuales actúan en colaboración para establecer al microbio dentro de los hospedadores susceptibles. Es posible observar que H. influenzae invade el espacio entre las células del epitelio respiratorio (figura 31–3) y vive por algún tiempo entre y debajo de ellas. Una vez que atraviesa la barrera mucosa, la cápsula antifagocítica confiere resistencia a los depósitos de C3b del mismo modo que ocurre con otras bacterias encapsuladas. Como sucede con Neisseria patógena, existe evidencia de que el LOS de H. influenzae proporcionan un efecto antifagocítico al enlazarse con componentes del hospedador, como el ácido siálico. La endotoxina de LOS en la pared celular es tóxica para las células respiratorias ciliadas y cuando circula por el torrente sanguíneo produce todas las características de la endotoxemia.

Enfermedad localizada

Los NTHi producen enfermedad en circunstancias en las que quedan atrapadas en un sitio luminal adyacente a la microbiota respiratoria normal, como el oído medio, senos paranasales o bronquios (figura 31–2), lo que se relaciona por lo general con algún compromiso de los mecanismos de limpieza normales, como el causado por una infección viral o daño estructural. Los NTHi se adhieren a las células epiteliales bronquiales y a la laminina mediante pili, OMP y otras proteínas. De acuerdo con su prevalencia relativa en el aparato respiratorio, los NTHi representan más de 90% de la enfermedad localizada por H influenzae, particularmente otitis media, sinusitis y exacerbaciones de bronquitis crónica.

INMUNIDAD

La inmunidad a las infecciones por Hib se ha asociado desde hace largo tiempo con la presencia de anticuerpos anticapsulares (PRP), que son bactericidas en presencia del complemento. En general, el lactante está protegido de manera pasiva por los anticuerpos que adquiere de la madre en los primeros meses de vida. Posteriormente, el anticuerpo adquirido en forma activa aumenta con la edad; para los 10 años de edad está presente en el suero de la mayoría de los niños. El nivel máximo de incidencia de infecciones por Hib en poblaciones no inmunizadas ocurre entre los 6 y 18 meses de vida, cuando es probable que no exista anticuerpo en el suero; esta relación inversa entre infección y anticuerpo sérico es similar a la de Neisseria meningitidis (figura 30–4). La principal diferencia es que el anticuerpo dirigido contra un solo serotipo (Hib) proporciona protección inmunitaria sustancial en lugar de los múltiples tipos de otras bacterias encapsuladas, como N. meningitidis y S. pneumoniae; por tanto, las infecciones sistémicas por H. influenzae (meningitis, epiglotitis, celulitis) son raras en adultos, pero cuando se desarrollan, el déficit inmunológico suele ser el mismo que el de los meningococos: falta de anticuerpos circulantes específicos.

Al igual que otros polisacáridos, el Hib PRP se comporta como un antígeno independiente de células T y las respuestas de los anticuerpos a la inmunización son deficientes en los niños menores de 18 meses. No se obtienen respuestas secundarias significativas de los refuerzos. La conjugación de PRP con proteína mejoró de manera significativa la inmunogenicidad al provocar respuestas dependientes de células T mientras se conserva la especificidad para PRP, y esta maniobra representó un avance significativo en la inmunología de las vacunas en la década de 1980–1989.

ENFERMEDAD POR HAEMOPHILUS INFLUENZAE: ASPECTOS CLÍNICOS

MANIFESTACIONES

De las principales infecciones agudas por Hib, la meningitis representa un poco más de 50% de los casos; los restantes involucran neumonía, epiglotitis, septicemia, celulitis y artritis séptica. Las cepas encapsuladas, incluyendo Hib, pueden causar infecciones localizadas, pero la mayoría de éstas se deben a NTHi.

Meningitis

La meningitis por Hib sigue el mismo patrón que otras causas de meningitis bacteriana purulenta aguda. Los signos y síntomas iniciales en ocasiones son como los de una infección respiratoria superior, como faringitis, sinusitis u otitis media. Se desconoce si estas infecciones representan una infección viral predisponente o una invasión inicial del microorganismo. Con la misma frecuencia la meningitis está precedida de malestar leve, letargo, irritabilidad y fiebre. La mortalidad es de 3 a 6%, a pesar de tratamiento apropiado, y cerca de un tercio de todos los sobrevivientes tienen secuelas neurológicas importantes.

Epiglotitis aguda

La epiglotitis aguda es una infección muy grave en la que la epiglotis inflamada y los tejidos circundantes obstruyen las vías respiratorias. Hib es una de varias causas. El inicio es repentino, con fiebre, dolor de garganta, ronquera, tos a menudo amortiguada y progresión rápida a postración en 24 horas. Los niños afectados muestran necesidad de inspirar más aire, estridor inspiratorio y retracción de los tejidos blandos del tórax con cada inspiración. El sello distintivo de la enfermedad es la epiglotis de color rojo cereza inflamada e hinchada que protruye hacia las vías respiratorias (figura 31–4), lo que se visualiza en la toma lateral de los rayos X. Al igual que con la meningitis, esta infección debe tratarse como una urgencia médica, con énfasis principal en el mantenimiento e instalación de una vía respiratoria (traqueotomía o intubación endotraqueal) y tratamiento antimicrobiano. Las maniobras clínicas como el examen directo o intentar tomar un frotis de la garganta pueden desencadenar obstrucción aguda y laringoespasmo mortal.

Celulitis y artritis

La presentación habitual de la celulitis por Hib es una zona de hinchazón dolorosa de color azul rojizo en las mejillas o en las áreas periorbitarias. Este cuadro puede aparecer después de infección de las vías respiratorias superiores u otitis media; suele haber fiebre y un estado moderadamente tóxico. La infección articular comienza con fiebre, irritabilidad y signos locales de inflamación, a menudo en una sola articulación grande. La artritis por Haemophilus es ocasionalmente la causa de un conjunto de hallazgos más sutiles, en los que aparece fiebre sin evidencia clínica clara de afectación articular. La bacteriemia suele estar presente tanto en la celulitis como en la artritis.

Otras infecciones

Haemophilus influenzae es una causa importante de conjuntivitis, otitis media y sinusitis aguda y crónica. También es uno de los varios organismos respiratorios comunes que pueden causar o exacerbar una bronquitis crónica. La mayoría de las infecciones se deben a las cepas NTHi y permanecen localizadas sin bacteriemia. La enfermedad puede ser aguda o crónica, dependiendo del sitio anatómico y de la patología subyacente; por ejemplo, la otitis media es aguda y dolorosa debido al espacio estrecho y cerrado que está afectado, pero después del tratamiento con antimicrobianos y la reapertura de la trompa de Eustaquio, el padecimiento suele sanar sin dejar secuelas.

La asociación de H. influenzae con la bronquitis crónica es más compleja. Existe evidencia de que este microorganismo y otras bacterias están implicadas en las exacerbaciones inflamatorias, pero ha sido difícil probar una relación directa de causa y efecto. La causa subyacente de la bronquitis se relaciona por lo general con daño crónico causado por factores como el tabaquismo. Es posible que la neumonía por Haemophilus sea consecuencia de organismos encapsulados o no encapsulados. Se ha observado que las cepas encapsuladas producen una enfermedad muy similar a la neumonía por neumococo; sin embargo, las cepas NTHi también llegan a causar neumonía, sobre todo en pacientes con bronquitis crónica. La H. parainfluenzae estrechamente relacionada pertenece al grupo llamado HACEK de bacterias gramnegativas difíciles de diagnosticar y tratar (Haemophilus, Aggregatibacter, Cardiobacterium, Eikenella, Kingella kingae) que se sabe producen hasta 3% de todos los casos de endocarditis infecciosa, típicamente en pacientes con válvulas protésicas o enfermedad cardiaca subyacente.

DIAGNÓSTICO

La combinación de datos clínicos y de un frotis típico con tinción de Gram es suficiente en general para hacer un diagnóstico presuntivo de infección por Haemophilus. Las diminutas células tienen por lo común una apariencia uniforme, excepto en el líquido cefalorraquídeo, donde algunas pueden tener una longitud bastante mayor (figura 31–1). El diagnóstico por lo general se confirma mediante aislamiento del organismo en el sitio de infección o en sangre. Los cultivos sanguíneos son de particular utilidad en infecciones sistémicas por H. influenzae porque a menudo es difícil obtener directamente una muestra adecuada en el sitio de infección. En términos bacteriológicos, los cocobacilos gramnegativos pequeños que crecen en agar chocolate, pero no en agar sangre, son una fuerte indicación de Haemophilus. La confirmación y determinación de la especie dependen de la demostración del requerimiento de hematina (factor X), NAD (factor V), pruebas bioquímicas, o todos los anteriores. La determinación del serotipo es innecesaria para los propósitos clínicos, pero es importante en estudios epidemiológicos y sobre vacunas.

TRATAMIENTO

Todas las formas de la enfermedad por H. influenzae se trataron eficazmente con ampicilina hasta la década de 1970–1970, cuando surgió la resistencia, en un patrón similar al de Neisseria gonorrhoeae (véase el capítulo 30). El mecanismo principal es la producción de una β lactamasa idéntica a la que se encuentra en Escherichia coli. La frecuencia de cepas productoras de β lactamasa varía entre 5 y 50% en diferentes áreas geográficas, con tasas de 20 a 30% que aparecen en colecciones recientes de aislamientos en América del Norte. Más recientemente, surgió resistencia a la ampicilina en cepas β lactamasa negativas debido a alteraciones en el sitio de la transpeptidasa de la proteína de unión a penicilina, PBP3. La práctica actual consiste en iniciar tratamiento empírico con una cefalosporina de tercera generación (p. ej., ceftriaxona, cefotaxima), que puede cambiarse por ampicilina si las pruebas de susceptibilidad indican que la cepa infectante es susceptible.

PREVENCIÓN

Las vacunas con PRP purificado aparecieron en 1985; no obstante, debido a la respuesta inmunitaria típicamente deficiente de los lactantes a los antígenos polisacáridos, su uso se limitó a niños de 24 meses de edad en adelante. Debido a que la inmunización a esta edad pasa por alto al grupo más susceptible a la enfermedad invasiva por Hib, se necesitó de una nueva estrategia de vacunación para incluir una mejoría en la estimulación de las respuestas inmunitarias dependientes de linfocitos T en los lactantes. A fin de lograrlo, se desarrollaron las primeras vacunas conjugadas con proteína al enlazar el PRP con proteínas derivadas de bacterias (toxoide diftérico, proteína de la membrana externa de N. meningitidis). Las primeras vacunas conjugadas de PRP-proteína obtuvieron autorización en 1989; para finales de 1990 se les recomendaba para la inmunización universal en niños desde los dos meses de edad. Como se ilustra en la figura 31–5, el impacto ha sido notable y se ha mantenido a través del tiempo; esta reducción de 99% en lo que alguna vez fue una de las enfermedades más temibles de la infancia es uno de los mayores logros en la historia médica. Por fortuna, la reducción en la infección por Hib no se ha acompañado de una elevación compensatoria en los números de casos por Haemophilus de otros tipos o en las otras causas de meningitis aguda purulenta. Un hallazgo concomitante inesperado ha sido un descenso notable en las tasas de colonización por H. influenzae en poblaciones inmunizadas. Bajo la dirección de la Organización Mundial de la Salud, se han emprendido esfuerzos gubernamentales y filantrópicos, como los realizados por la Fundación Bill and Melinda Gates, para implementar la inmunización con Hib en niños de todo el mundo.

Como ocurre con N. meningitidis, la quimioprofilaxis con rifampicina está indicada para los contactos cercanos no inmunizados. Esto incluye a niños y adultos cuando hay en la familia un niño que no ha recibido un esquema completo de vacuna conjugada de Hib.

Haemophilus ducreyi causa chancroide, una causa común de úlceras genitales en África, Sudeste Asiático, India y América Latina. Los brotes ocasionales en América del Norte se han asociado con más frecuencia al intercambio de sexo por drogas o dinero. La lesión típica es una pápula sensible en los genitales que avanza hasta una úlcera dolorosa con márgenes definidos (figura 31–6). Es posible que se desarrollen lesiones satélite debido a autoinfección y es común la linfadenitis regional. En general, el periodo de incubación es breve (dos a cinco días). La falta de induración alrededor de la úlcera ha causado que la lesión primaria se denomine “chancro suave” para distinguirla del chancro sifilítico primario, que en forma típica está indurado y es indoloro. La presencia de ulceraciones genitales abiertas debido a H. ducreyi aumenta en gran medida el riesgo de transmisión del HIV al brindar un sitio de entrada o por el reclutamiento de células CD4+; este factor probablemente contribuye a la propagación entre la población heterosexual del HIV en el continente africano, donde el chancroide es común. Sin embargo, la práctica generalizada del tratamiento sindrómico de la úlcera genital bacteriana ha evitado la determinación de la verdadera incidencia mundial del chancroide, es decir, el tratamiento empírico con agentes eficaces contra la sífilis y el chancroide. También se identificó recientemente a Haemophilus ducreyi como agente causal de úlceras cutáneas no genitales en niños en regiones tropicales donde el pian es endémico (p. ej., Papua Nueva Guinea, Islas Salomón).

Los factores de virulencia de H ducreyi candidato incluyen pili y una proteína de la membrana externa (DsrA), que median la unión a las células epiteliales y la resistencia a la muerte mediada por el complemento. En la lesión, H. ducreyi se localiza con neutrófilos y macrófagos, pero permanece extracelular. Existe evidencia que sugiere que el microorganismo obtiene ventaja al secretar proteínas antifagocíticas y resistir péptidos antimicrobianos que son parte de la respuesta inmunitaria innata. La inmunidad del hospedador puede verse atenuada por la acción de la toxina citoletal de distensión en las células T.

Es difícil establecer el diagnóstico específico de la infección por H. ducreyi. Aunque el microorganismo crece en agar chocolate, lo hace lentamente, y otros organismos de la microbiota genital tienden a crecer demasiado en las placas. La incorporación de antibióticos (por lo general vancomicina) en el agar supera este problema, pero pocos laboratorios en Estados Unidos tienen este medio a mano. Los tratamientos preferidos para el chancroide incluyen dosis únicas de azitromicina o ceftriaxona; Los agentes alternativos incluyen regímenes de dosis múltiples de ciprofloxacina o eritromicina. Los condones (preservativos) son eficaces para bloquear la transmisión.

El género Bordetella contiene varias especies y B. pertussis es, con mucho, la más importante debido a que es la causa de la clásica tos ferina. La homología del ácido nucleico y otros análisis indican que B. parapertussis y B. bronchiseptica tienen suficientes semejanzas con B. pertussis como para considerarlas variantes de la misma especie. En ocasiones, B. parapertussis causa un padecimiento similar a la tos ferina, pero más leve y ha aparecido en brotes junto con B. pertussis; esto probablemente se debe a que no produce toxina tosferínica aunque tenga una copia inactiva del gen de la toxina. Lo que resta de esta sección se dedica en forma exclusiva a B. pertussis.

BACTERIOLOGÍA

CRECIMIENTO Y ESTRUCTURA

Bordetella pertussis es diminuta (0.5 a 1.0 μm). Este cocobacilo gramnegativo es morfológicamente muy parecido a Haemophilus. Su cultivo requiere de un medio especial con suplementos nutritivos (nicotinamida), aditivos (carbón vegetal) para neutralizar el efecto inhibidor de los compuestos en los medios bacteriológicos estándar, y antibióticos para inhibir otra flora respiratoria. En las mejores condiciones, el desarrollo sigue siendo lento, ya que requiere de tres a siete días para su aislamiento. Asimismo, este microorganismo es muy susceptible a los cambios ambientales y sólo sobrevive de manera breve fuera de las vías respiratorias humanas.

La pared celular de B. pertussis tiene la estructura típica de las bacterias gramnegativas, aunque el lipopolisacárido de la membrana externa difiere en forma significativa en cuanto a estructura y actividad biológica con respecto al de las enterobacterias. La superficie exhibe una proteína tipo bastón llamada hemaglutinina filamentosa (FHA, filamentous hemagglutinin) debido a su capacidad para unirse con los eritrocitos y aglutinarlos. La FHA tiene fuertes cualidades de adherencia debido a dominios en su estructura que interactúan con la secuencia de aminoácidos presente en las integrinas, células epiteliales y macrófagos del hospedador. Además de sus funciones en la adherencia, la FHA también estimula la liberación de citocinas e interfiere con las respuestas inmunitarias T_H1. La superficie de la bacteria también contiene otras estructuras adhesivas que incluyen pelos (pili) y una proteína de la membrana externa llamada pertactina.

PRODUCTOS EXTRACELULARES

Toxina tosferínica

La toxina tosferínica (PT, pertussis toxin) es el principal factor de virulencia de B. pertussis. Es una toxina A-B producida a partir de un solo operón como una subunidad enzimática y cinco subunidades de fijación que se ensamblan en la toxina completa sobre la superficie de la bacteria. Las subunidades fijadoras median la unión de la toxina con las fracciones de carbohidratos en la superficie de la célula hospedadora. Entonces, la subunidad enzimática se internaliza y modifica la proteína G por ribosilación de ADP, con lo cual se afecta la actividad de la adenilato ciclasa. A diferencia de la toxina del cólera, que mantiene “encendida” la actividad de la ciclasa, la toxina tosferínica congela el lado contrario del circuito regulador e inutiliza la capacidad de la célula hospedadora para desactivar la acción de la ciclasa. Con esta modificación de la proteína G se alteran múltiples vías de señalización intracelular. Entre los resultados de esta acción están la linfocitosis, insulinemia y sensibilización a la histamina

Otras toxinas

Otra potente toxina, una adenilato ciclasa (AC) formadora de poros, ingresa en las células del hospedador y cataliza la conversión del ATP celular en AMP cíclico a niveles muy por encima de lo que se logra mediante los mecanismos normales. Esta actividad interfiere con la señalización celular, quimiotaxis, generación de superóxido y función de las células efectoras inmunitarias, incluyendo PMN, linfocitos, macrófagos y células dendríticas. La AC también puede inducir muerte celular programada (apoptosis). La citotoxina traqueal (TCT, tracheal cytotoxin) es un monómero de peptidoglucano de B. pertussis generado durante la síntesis de la pared celular. Los fragmentos se liberan al ambiente debido a la multiplicación de las células bacterianas, ya que B. pertussis carece de los mecanismos—presentes en otras bacterias—para reciclar estos monómeros. La citotoxina traqueal es directamente tóxica para las células ciliadas del epitelio de la tráquea, lo cual provoca su extrusión de la mucosa y finalmente su muerte; esto tiene poco o ningún efecto sobre las células no ciliadas.

TOS FERINA (TOS CONVULSA)

EPIDEMIOLOGÍA

La tos ferina es un problema de salud importante en todo el mundo; se estima que cada año hay unos 50 millones de casos y 300 000 muertes. Más de 90% de los casos ocurre en países en desarrollo y casi todas las muertes suceden entre lactantes. Bordetella pertussis se propaga por medio de núcleos goticulares aerotransportados y se ubica en el árbol traqueobronquial. Es muy contagiosa e infecta a más de 90% de las personas susceptibles expuestas. El contagio secundario en familias, escuelas y hospitales es rápido. En forma esporádica ocurren epidemias, pero no existe un fuerte patrón estacional. B. pertussis es un patógeno estrictamente humano, no se le encuentra en animales y sobrevive con dificultades en el ambiente. Los portadores asintomáticos son poco comunes, excepto en situaciones de brotes. La introducción de la inmunización en el decenio de 1940–1949 redujo en forma notable la enfermedad, pero los brotes persisten en ciclos de 3 a 5 años. En las poblaciones en las que disminuyeron las tasas de inmunización como resultado de preocupación sobre reacciones febriles hacia la vacuna original contra la tos ferina ocurrieron grandes brotes.

La inmunización también produjo un cambio en la distribución por edad de los casos residuales. Cuando antes era una enfermedad de infantes y niños pequeños, la tos ferina comenzó a presentarse en lactantes y adultos a partir del final de la adolescencia. Se considera que esto se debe a la duración relativamente breve (10 a 12 años) de la inmunidad que confiere la vacuna. Dichos adultos son susceptibles si se exponen, pero en general presentan formas más leves de la enfermedad, que a menudo no se reconocen como tos ferina. Estos adultos desconocedores de que tienen la enfermedad son la principal fuente de brotes en poblaciones muy susceptibles, como los lactantes. En la era previa a la inmunización, por lo general se protegía a los recién nacidos mediante IgG transplacentaria materna estimulada por la exposición casi universal a B. pertussis en la población general. En una población inmunizada con inmunidad en decremento, este anticuerpo frecuentemente caía por debajo de cifras protectoras hacia los años de procreación. En un cruel giro, los lactantes tienen la forma más grave de la enfermedad. Más de 70% de los casos mortales ocurre en menores de un año. Estos problemas parecen empeorar con el cambio a una vacuna acelular cuya protección tiene una duración aún más breve (véase el apartado Prevención).

PATOGENIA

Cuando se introduce en las vías respiratorias, B. pertussis tiene un tropismo notable por el epitelio bronquial ciliado y se adhiere a los cilios mismos. Esta adherencia está mediada por FHA, pelos, pertactina y las subunidades de enlace de la PT. Una vez fijada, la bacteria inmoviliza los cilios y comienza una secuencia en la que las células ciliadas se destruyen y sobresalen en forma progresiva del borde epitelial (figuras 31–7 y 31–8); este daño local es producido principalmente por la acción de la citotoxina traqueal. Esa toxicidad con el tiempo produce un epitelio desprovisto de la cubierta ciliar que es necesaria para eliminar la materia extraña de las vías aéreas inferiores. La tos persistente es el correlato clínico de este déficit ciliar. Aunque en los bronquios se produce una considerable inflamación y exudado locales, B. pertussis no invade en forma directa las células de las vías respiratorias o se propaga a los tejidos profundos.

Factores de virulencia

Además de los efectos locales sobre el epitelio bronquial, otros factores de virulencia de B. pertussis contribuyen de diversos modos a la enfermedad. La acción combinada de PT y AC sobre los neutrófilos, macrófagos y linfocitos crea parálisis e incluso la muerte de estas células efectoras cruciales del sistema inmunitario. Muchas de las manifestaciones sistémicas de la enfermedad, como linfocitosis, sensibilización a la histamina y secreción de insulina, se deben a la acción de la PT circulante que se absorbe en el sitio principal de infección. El efecto biológico específico depende de cuánta de la alteración causada por la PT sobre la regulación de la proteína G se manifiesta en el tipo de célula del hospedador al que llega la toxina. La tos ferina es el resultado del envío bien organizado de toxinas y factores adhesivos que lleva B. pertussis a las células del hospedador en sitios locales y distantes para producir una enfermedad que persiste por varias semanas.

Regulación genética de la patogenicidad

La manera en que B. pertussis despliega su repertorio de genes de virulencia es un modelo del control de la patogenicidad bacteriana. B. pertussis regula la síntesis de PT, AC, FHA, pelos y muchos otros genes a través de loci genéticos que controlan la expresión de, cuando menos, 20 genes cromosómicos no relacionados al nivel transcripcional. La expresión se modula en un sistema bicompartimental de acuerdo con los cambios en parámetros ambientales específicos, incluyendo temperatura. La introducción de factores de virulencia en B. pertussis es secuencial, donde la expresión de adhesina (FHA y pelos) antecede a la expresión de los factores implicados en el daño tisular (PT, AC). Se piensa que las respuestas finamente perfeccionadas de los factores de virulencia de esta bacteria ante los cambios en temperatura y condiciones iónicas tienen una función en la patogénesis de la infección y ayudan al microorganismo a adaptarse de un modo gradual a las diversas condiciones a través de las vías respiratorias humanas. Los detalles sobre los mecanismos genéticos implicados se analizan en el capítulo 22 y se ilustran en la figura 22–8.

INMUNIDAD

Aunque se producen anticuerpos de IgG contra la PT, pelos y pertactina durante el curso de la infección natural y derivados de la inmunización, no tiene larga duración y aún no se entiende bien su función en la inmunidad. La inmunidad adquirida en forma natural no dura toda la vida, aunque los segundos ataques, cuando se reconocen, tienden a ser leves.

TOS FERINA: ASPECTOS CLÍNICOS

MANIFESTACIONES

Después de un periodo de incubación de 7–10 días, la tos ferina sigue un curso prolongado consistente en tres etapas superpuestas: 1) catarral, 2) paroxística y 3) convaleciente. En la etapa catarral, la principal característica es una rinorrea profusa y mucoide que persiste por 1–2 semanas. También es posible que se presenten síntomas inespecíficos como fiebre, malestar, estornudos y anorexia. La enfermedad está en su fase más comunicable en esta etapa, debido a los grandes números de organismos presentes en la nasofaringe y en las secreciones mucoides.

La aparición de tos persistente señala la transición de la etapa catarral a la de tos paroxística. En ese momento, los episodios de paroxismos de tos ocurren hasta 50 veces diarias durante 2–4 semanas. Después de una serie de accesos se presenta el aullido inspiratorio característico a medida que el aire ingresa con rapidez a través de una epiglotis reducida y a menudo después de ese aullido ocurre vómito. La combinación de secreciones mucoides, tos convulsiva y vómito producen un niño abatido y agotado que apenas es capaz de respirar. Es posible que después de tales episodios ocurra apnea, sobre todo en los lactantes. La linfocitosis notable alcanza su nivel máximo en esta etapa, con conteo absoluto de linfocitos de hasta 40 000/mm³.

Durante la fase de convalecencia, que dura de 3–4 semanas, la frecuencia e intensidad de la tos paroxística y de otros aspectos de la enfermedad se desvanecen en forma gradual. Las personas con inmunidad parcial y los lactantes menores de seis meses quizá no muestren todas las características típicas de la tos ferina. En general se observa cierta evolución que sigue las tres etapas, pero quizá no ocurran la tos paroxística y la linfocitosis.

La complicación más común de la tos ferina es la neumonía causada por una sobreinfección por un organismo adicional como Streptococcus pneumoniae. También es común la atelectasia que quizá sólo se reconozca por medio de examen radiológico. Otras complicaciones, incluyendo convulsiones y hemorragia subconjuntival o cerebral, se relacionan con los efectos de presión venosa de la tos paroxística y por la anoxia provocada por problemas de respiración y crisis de apnea.

DIAGNÓSTICO

El diagnóstico de tos ferina debe confirmarse mediante detectar B. pertussis de secreciones o frotis nasofaríngeos. Los frotis tomados de la laringe no son adecuados debido a que los cilios a los que se adhiere el microorganismo no se encuentran allí. Las muestras obtenidas al inicio en el curso de la enfermedad (durante la etapa catarral o al principio de la etapa paroxística) tienen la mayor probabilidad de aislamiento exitoso. Por desgracia, con frecuencia no se considera el diagnóstico hasta que la tos paroxística ha estado presente durante algún tiempo y el número de bacterias ha disminuido en forma considerable. A menudo, las muestras nasofaríngeas se colocan en un medio especial de agar sangre y carbón vegetal que se vuelve selectivo al añadir una cefalosporina. Lo anterior permite aislar esta bacteria de lento crecimiento en presencia de los miembros de más rápido desarrollo que pertenecen a la microbiota normal del aparato respiratorio superior. Las colonias características aparecen después de 3–7 días de incubación y se asemejan más a diminutas gotas de mercurio. Se requieren métodos inmunológicos (aglutinación, inmunofluorescencia) para la identificación específica.

Una técnica de anticuerpos inmunofluorescentes directos (DFA, direct immunofluorescent antibody) se ha aplicado exitosamente a frotis nasofaríngeos para el diagnóstico rápido de tos ferina. Los DFA son en particular útiles en el diagnóstico de tos ferina debido a los muchos días que se requieren para que estén disponibles los resultados del cultivo. Las pruebas de amplificación de ácido nucleico (NAA, nucleic acid amplification) cada vez se practican más en remplazo del cultivo y de los DFA, porque han resultado ser más oportunas y sensibles que los métodos clásicos. No obstante, debe obtenerse confirmación con cultivo antes de declarar una epidemia. Las pruebas serológicas se usan ampliamente para estudios epidemiológicos, pero no para el diagnóstico de casos clínicos individuales.

TRATAMIENTO

Una vez que se ha alcanzado la etapa de tos paroxística, el tratamiento de la tos ferina es principalmente de sostén. La terapia antimicrobiana es útil en las etapas más tempranas, y para limitar la propagación a otros individuos susceptibles. De varios fármacos antimicrobianos activos in vitro contra B. pertussis, los macrólidos se prefieren tanto para tratamiento como para profilaxis. Hay mayor experiencia clínica con la eritromicina, pero la azitromicina y la claritromicina son igual de eficaces.

PREVENCIÓN

La inmunización activa es el método de prevención primario para la tos ferina. La vacuna original, que produjo una reducción notoria de la enfermedad, se preparaba a partir de suspensiones de células enteras inactivadas, y se administraba junto con los toxoides diftérico y tetánico, como difteria/tétanos/tos ferina (DTP, diphtheria/tetanus/pertussis). Una tasa alta de efectos secundarios debidos a la naturaleza bruta de la preparación de células enteras tuvo repercusiones negativas sobre la indudable eficacia de esta vacuna. Los efectos secundarios incluían inflamación local, fiebre y, rara vez, crisis convulsivas febriles. Aunque las secuelas neurológicas permanentes nunca se relacionaron de manera convincente con la inmunización contra la tos ferina, algunos argumentaron que la vacuna era peor que la enfermedad, lo que condujo al desarrollo de vacunas acelulares que contienen factores de virulencia purificados a partir de preparaciones de células enteras inactivadas. El impacto de estas vacunas se muestra en la figura 31–9.

Los múltiples productos de vacuna acelular tienen diferentes combinaciones de factores de virulencia. Todos contienen PT y FHA, y en algunos se añaden pertactina o pelos (los fabricantes de vacunas usan el término fimbrias). En combinación con los toxoides diftérico y tetánico, la vacuna acelular ahora ha reemplazado a la DTP de células enteras como DTaP (“a” significa acelular). Esta vacuna ahora se recomienda para la inmunización primaria completa (a los dos, cuatro y seis meses) y para refuerzos (a los 15 a 18 meses, y los 4–6 años). La seguridad y la eficacia de estas vacunas ahora se han evaluado extensamente. Todas generan efectos secundarios con frecuencia notoriamente menor en comparación con las preparaciones de células enteras, pero su eficacia se cuestiona cada vez más. En Estados Unidos, brotes importantes de tos ferina en 2005, 2010 y 2012 se han rastreado a fracasos de la vacuna en adolescentes, e incluso niños preadolescentes, que habían recibido inmunización completa. Es evidente que la vacuna acelular no proporciona inmunidad durante tanto tiempo como el producto que la reemplazó (figura 31–10). La preocupación de transmisión a recién nacidos ha llevado a una estrategia en la cual todos los miembros de la familia reciben inmunización nueva o un refuerzo antes de que el lactante llegue al hogar. No parece que vaya a haber un regreso a la vacuna de células enteras, pero es inminente que se realicen ajustes de los programas de refuerzo y de la formulación de la vacuna.