CAPÍTULO 32: Vibrio, Campylobacter y Helicobacter

El presente capítulo considera los siguientes microorganismos:

• Vibrio cholerae

• Campylobacter jejuni

• Helicobacter pylori

Este grupo de los bacilos gramnegativos curvos incluye Vibrio cholerae, el causante del cólera y una de las primeras enfermedades infecciosas comprobadas, junto con Campylobacter jejuni y Helicobacter pylori, que fueron clasificados como patógenos a fines del siglo XX (cuadro 32–1). El cólera ha experimentado un resurgimiento en las últimas décadas y ahora se ha extendido desde sus raíces históricas en el sur de Asia hasta África y América, incluyendo la línea costera de Estados Unidos. Campylobacter jejuni es una de las causas más comunes de diarrea en prácticamente todo el planeta. La enfermedad de la úlcera péptica que ahora se sabe que es causada por H. pylori se había aceptado durante mucho tiempo que se debía al estrés y la secreción alterada de ácido gástrico.

Los Vibrio son bacilos gramnegativos curvados (figura 32–1) que comúnmente se encuentran en el agua de mar. Las células pueden conectarse extremo a extremo, generando formas en S y espirales. Son extremadamente móviles y tienen un solo flagelo polar, no forman esporas, son oxidasa-positivas y pueden desarrollarse bajo condiciones aerobias o anaerobias. La estructura de la envoltura celular es similar a la de otras bacterias gramnegativas. Vibrio cholerae es el prototipo que ocasiona una diarrea con pérdida de agua conocida como cólera. Otras especies que causan diarrea, infecciones en heridas y, rara vez, infecciones sistémicas, se listan en el cuadro 32–2.

BACTERIOLOGÍA

DESARROLLO Y ESTRUCTURA

Vibrio cholerae tiene una baja tolerancia al ácido, pero crece con facilidad bajo condiciones alcalinas (pH 8.0 a 9.5) que inhiben a muchas otras bacterias gramnegativas. Se distingue de los demás Vibrio por sus reacciones bioquímicas, estructura antigénica lipopolisacárida (LPS) O y por su producción de la toxina del cólera (CT, cholera toxin). Existen más de 200 serotipos antigénicos O, sólo dos de los cuales (O1 y O139) causan el cólera. El biogrupo El Tor de V. cholerae, una variante de O1, es un biotipo de la cepa clásica. Las cepas O139 se asemejan fenotípicamente a las cepas El Tor O1, pero también producen una cápsula de polisacárido. Vibrio cholerae posee pelos (pilis) largos filamentosos que forman haces sobre la superficie bacteriana y que pertenecen a una familia de pilis cuya estructura química es similar a las de los gonococos y de numerosos otros patógenos bacterianos. Todas las cepas capaces de causar el cólera producen un factor de colonización denominado pelo corregulado por toxina (TCP, toxin-coregulated pilus) a causa de que su expresión se regula junto con la de la CT. En ambientes acuáticos, V. cholerae produce biopelículas de polisacáridos, que contienen porciones carbohidrato que median la adhesión célula-célula y la fijación a superficies.

TOXINA DEL CÓLERA

La estructura y mecanismo de acción de la CT se han estudiado de manera exhaustiva (figura 32–2). La CT es una toxina ADP-ribosilante tipo A-B. Su molécula es un agregado de múltiples cadenas de polipéptidos organizadas en dos subunidades tóxicas (A1, A2) y cinco unidades de fijación (B, binding). Las unidades B se fijan al receptor GM1-gangliósido que se encuentra sobre la superficie de muchos tipos de células. Una vez fijada, la subunidad A1 se libera de la molécula de toxina mediante la reducción del enlace disulfúrico que la une a la subunidad A2 e ingresa en la célula por translocación. Dentro de la célula, ejerce su efecto sobre el sistema adenilciclasa asociado con la membrana sobre la superficie de la membrana basolateral. El blanco de la subunidad tóxica A1 es una proteína nucleótida de guanina (G), Gsα, que regula la activación del sistema adenilciclasa. La CT cataliza la ADP ribosilación (figura 21–16) de la proteína G, con lo que la hace incapaz de disociarse del complejo activo de la adenilciclasa. Esto ocasiona la activación persistente de la adenilciclasa intracelular que, a su vez, estimula la conversión del trifosfato de adenosina en 3′, 5′ monofosfato de adenosina cíclico (cAMP, cyclic adenosine 3′,5′-monophosphate). El efecto neto es una acumulación excesiva de cAMP en la membrana celular, lo que ocasiona una hipersecreción de cloro, potasio, bicarbonato y moléculas de agua asociadas hacia el exterior de la célula. Las cepas de V. cholerae distintas a los dos serotipos epidémicos en ocasiones producen CT.

CÓLERA

EPIDEMIOLOGÍA

El cólera epidémico se propaga primordialmente a través de agua contaminada bajo condiciones deficientes de higiene, en especial cuando el tratamiento de las aguas residuales es inexistente o deficiente. Aunque la portación convaleciente humana es breve, si los numerosos Vibrio purgados de los intestinos de aquellos infectados con cólera llegan al suministro principal de agua, quedan establecidas las condiciones para el contagio. El corto periodo de incubación (dos días) permite que los organismos ingeridos por otros ingresen al ciclo epidémico con rapidez. Aún así, las capacidades modernas de transporte posibilitan los casos importados de cólera; por ejemplo, un paciente varón presentó diarrea en Florida después de comer ceviche (pescado crudo marinado) justo antes de partir de un aeropuerto en Ecuador.

El cólera es endémico en el subcontinente indio y ahora en África. Durante los últimos dos siglos, el cólera se ha extendido periódicamente más allá de su ubicación histórica a otras partes de Asia, Indonesia e incluso Europa en el siglo XIX durante las sucesivas pandemias, cada una de las cuales duró de 5 a 25 años. La actual trajo el cólera al hemisferio occidental por primera vez desde 1911. Los casos esporádicos del cólera en Estados Unidos aparecieron por primera vez a principios de la década de 1970–1979 y se atribuyeron al consumo de cangrejos y camarones mal cocidos capturados en la costa del Golfo de Luisiana y Texas. En 1991, América Latina se vio afectada por una epidemia de cólera y se notificaron casos en 21 países, desde Perú hasta el norte de México. Una epidemia masiva de cólera siguió al devastador terremoto de 2010 en Haití. Actualmente, hay una epidemia de cólera en curso en Tanzania y las naciones africanas circundantes que comenzó entre 2015 y 2016 y está causada por V. cholerae 01, biotipo El Tor, serotipo Ogawa. La enfermedad es ahora endémica con decenas de miles de casos y miles de muertes reportadas hasta ahora.

La cepa dominante del siglo XX fue el biotipo El Tor, aislado por primera vez de los peregrinos a La Meca en el campo de cuarentena de El Tor en Egipto en 1905 por Koch. Esta cepa sobrevive un poco más en la Naturaleza y es más probable que produzca casos subclínicos de cólera que facilitaron su diseminación. En 1992 se detectaron los primeros casos de cólera debidos a un serotipo distinto del O1 en India y Bangladesh. El serotipo nuevo (O139 Bengala) es completamente virulento, con la amenaza adicional de una capacidad aumentada de producir la enfermedad en personas cuya inmunidad se debía a la exposición al serotipo anterior. El análisis genómico de las cepas epidémicas haitianas clonales mostró que son casi idénticas a las cepas variantes de V. cholerae El Tor O1 aisladas en Bangladesh en 2002 y 2008, probablemente introducidas en Haití desde el sur de Asia por miembros de fuerzas de paz de la Organización de las Naciones Unidas asintomáticos, y difieren bastante de aislados peruanos anteriores. Estas realidades ilustran el potencial de propagación mundial del cólera y los desafíos para las estrategias de vacunación diseñadas para prevenirlo.

El potencial epidémico de V. cholerae depende de su capacidad para sobrevivir tanto en ambientes acuáticos como en hospederos humanos. En el ambiente externo persiste en un estado latente en asociación con mariscos y plancton al unirse a su exoesqueleto quitinoso en las biopelículas formadas en el estado de agua de mar latente, pero no durante la infección. Esta vida dual se facilita por una proteína superficial capaz de fijarse a un constituyente de la quitina así como a las glucoproteínas y lípidos que se encuentran en el epitelio intestinal. El rastreo satelital ha vinculado los cambios climáticos periódicos (calentamiento del agua de mar), los aumentos en plancton y las epidemias de cólera a lo largo de las costas de América del Sur. Por lo demás, el microorganismo es frágil y sólo sobrevive unos cuantos días en el ambiente fuera de sus hospederos humanos o crustáceos.

PATOGENIA

A fin de producir el cólera, V. cholerae debe llegar al intestino delgado, nadar al interior de las criptas intestinales, multiplicarse y producir factores de virulencia. En las personas sanas se requiere de la ingesta de grandes cantidades de bacterias para superar la barrera de ácido en el estómago. La colonización del tracto intestinal completo desde el yeyuno al colon por V. cholerae requiere de la adherencia a la superficie epitelial por medio de la proteína antes mencionada y los pelos (pili) de su superficie. Las bacterias recién transmitidas desde casos de cólera son hiperinfecciosas en virtud de la motilidad quimiotáctica que facilita la colonización del intestino delgado. La característica sobresaliente de patogenicidad de V. cholerae es la capacidad de las cepas virulentas para secretar CT, de la cual depende la enfermedad del cólera. El paso de agua y electrolitos desde la célula hacia la luz intestinal es la causa fundamental de la diarrea acuosa propia del cólera. Las cepas no O1, no O139 se han aislado esporádicamente a partir de casos de gastroenteritis pero no producen CT y, así, no provocan la enfermedad del cólera.

Pérdida de líquidos

La pérdida de líquidos que se produce por la estimulación de la célula con adenilciclasa depende del equilibrio entre la cantidad de crecimiento bacteriano, producción de toxina, secreción y absorción de líquidos en la totalidad del tracto intestinal. La salida de líquidos y electrolitos es máxima en el intestino delgado, donde la capacidad de secreción es elevada y la capacidad de absorción es baja. El líquido diarreico puede llegar a muchos litros por día, con un contenido de NaCl aproximadamente igual al del plasma, pero con concentraciones significativas de potasio y bicarbonato. El resultado es la deshidratación (pérdida de líquido isotónico), hipopotasemia (pérdida de potasio) y acidosis metabólica (pérdida de bicarbonato). La mucosa intestinal permanece inalterada a excepción de cierta hiperemia, dado que V. cholerae no invade ni daña al enterocito de otras maneras.

Regulación genética de la virulencia

La expresión de los diversos factores de virulencia de V. cholerae se controla por medio de un sistema coordinado de dos componentes que involucra sensores ambientales y hasta 20 genes cromosómicos divididos entre una isla de patogenicidad (PAI, pathogenicity island) que contiene la CT y otra que contiene TCP. El regulador principal es una proteína transmembranal (ToxR) que “detecta” los cambios ambientales en pH, osmolaridad y temperatura, que la convierten en una forma activa. En el estado activo, ToxR puede encender los genes de CT de manera directa además de activar la transcripción de una segunda proteína reguladora, ToxT. ToxT, cuyo efector natural podría ser la bilis, activa la transcripción de los genes de virulencia que se encuentran en ambas PAI, incluyendo TCP y CT. Otro conjunto de detectores ambientales cambia V. cholerae desde formas que nadan libremente hacia el estado sésil, formador de biopelícula, asociado con persistencia ambiental en crustáceos. Sistemas detectores de quórum despliegan la expresión de estos genes de virulencia en un momento en el cual hay una masa crítica de V. cholerae para sostenerla.

INMUNIDAD

Las defensas no específicas como la acidez gástrica, la motilidad y la mucosa intestinales son importantes en la prevención de la colonización por V. cholerae. Por ejemplo, en las personas que carecen de acidez gástrica (gastrectomía o aclorhidria por desnutrición), la tasa de ataque del cólera es más elevada. El estado inmunitario se ha asociado más fuertemente con sIgA dirigida contra LPS antígeno O, CT (subunidad B) y TCP. Aún no se han establecido los mecanismos protectores precisos.

CÓLERA: ASPECTOS CLÍNICOS

MANIFESTACIONES

El cólera típico tiene un inicio rápido que empieza con sensación de plenitud e incomodidad abdominal, accesos de peristalsis y evacuaciones sueltas. También es posible que se presenten vómitos. Rápidamente, las heces se vuelven acuosas, voluminosas, casi inodoras y hay presencia de moco; se denominan heces de agua de arroz. No hay presencia de eritrocitos ni leucocitos en las heces y el paciente no exhibe fiebre. Las características clínicas del cólera son el resultado de la extrema pérdida de líquidos y desequilibrio de electrolitos, lo que propicia deshidratación extrema, hipotensión y muerte en cuestión de horas si no se trata. Ninguna otra enfermedad produce deshidratación con tanta rapidez como el cólera.

DIAGNÓSTICO

La sospecha inicial de cólera depende de reconocer las características clínicas típicas dentro de un entorno epidemiológico adecuado. Un diagnóstico bacteriológico se lleva a cabo mediante el aislamiento de V. cholerae a partir de las heces. El organismo se desarrolla en medios de laboratorio comunes como agar sangre y agar McConkey, pero su aislamiento se mejora con un medio selectivo (agar de tiosulfato-citrato-sales biliares-sucrosa). Una vez aislado, el organismo se identifica fácilmente por sus reacciones bioquímicas. Fuera de las áreas endémicas del cólera, los laboratorios no utilizan el medio selectivo para cultivos de heces en forma rutinaria, de modo que se debe alertar al laboratorio clínico de la sospecha de cólera.

TRATAMIENTO

El desenlace del cólera depende de equilibrar el líquido diarreico y las pérdidas iónicas con un adecuado reemplazo de líquidos y electrolitos. Esto se logra mediante la administración oral, intravenosa, o ambas, con soluciones de glucosa con concentraciones fisiológicas de sodio, cloro y concentraciones mayores a las fisiológicas de potasio y bicarbonato. Hay disponibilidad de las formulaciones exactas en forma de paquetes secos a los que se añade un volumen especificado de agua. El reemplazo oral, en especial si se inicia de manera puntual, es suficiente para todos los casos, a excepción de los más graves, y ha reducido la mortalidad del cólera en forma sustancial. La terapia antimicrobiana desempeña un papel secundario al reemplazo de líquido al acortar la duración de la diarrea y la magnitud de la pérdida de líquido. Una dosis única de azitromicina proporciona terapia antimicrobiana óptima, pero la doxiciclina, una fluoroquinolona o el trimetoprim-sulfametoxazol, también son fármacos eficaces.

PREVENCIÓN

El cólera epidémico, enfermedad relacionada con la higiene deficiente, no persiste donde el tratamiento y desecho de residuos humanos son adecuados. Debido a que en gran parte del mundo se carece de las condiciones de higiene adecuadas, es necesario adoptar medidas secundarias locales, como hervir y clorar el agua durante las epidemias. El cólera asociado con la ingesta de cangrejo y camarones se previene mediante realizar una cocción adecuada (10 minutos) y evitar la recontaminación por contenedores y superficies. Las vacunas preparadas a partir de células completas, lipopolisacáridos y subunidades B de la CT han resultado decepcionantes y ofrecen una protección poco duradera. El interés actual se ha centrado en vacunas con cepas vivas atenuadas a causa de su potencial para estimular una respuesta inmune local de sIgA.

Las especies de Vibrio que no son V. cholerae aún pueden producir enfermedad, pero son poco comunes, y en forma típica están restringidas a costas. Vibrio parahaemolyticus produce una enfermedad diarreica después del consumo de pescados o mariscos crudos o inadecuadamente cocidos, debido a la producción de un par de sus propias enterotoxinas. Para virulencia Vibrio vulnificus sobresale porque puede producir una celulitis rápidamente progresiva en heridas sufridas en agua de mar, así como infección bacteriémica mortal después de ingestión de pescados o mariscos crudos. Esto ha sucedido en Florida de manera lo bastante común como para amenazar el comercio local de ostiones. También se observaron casos en el área devastada por el huracán Katrina. Vibrio vulnificus también es un impresionante secuestrador de las reservas de hierro y produce una enfermedad particularmente fulminante en personas con estados de sobrecarga de hierro (p. ej., talasemia y hemocromatosis) y personas con cirrosis hepática. Las características de estos y otros vibriones menos comunes se incluyen en el cuadro 32–2.

Campylobacter son bacilos curvados, movibles, gramnegativos, oxidasa-positivos similares en morfología a los vibriones. Las células cuentan con flagelos polares y a menudo se encuentran unidos en sus extremos, dando a los pares una apariencia en forma de “S” o de “gaviota”. Más de una docena de especies de Campylobacter se han asociado con enfermedades humanas. De éstos, C. jejuni es, con mucho, el más común y se considera aquí como prototípico para las enfermedades intestinales. Las características de otras especies se resumen en el cuadro 32–2.

BACTERIOLOGÍA: CAMPYLOBACTER JEJUNI

Antes de 1973, Campylobacter jejuni no se reconocía como causante de enfermedades humanas. No fue hasta después de que se desarrollaron métodos selectivos para su aislamiento cuando se le reconoció como una de las causas más comunes de diarreas infecciosas. Al igual que otros Campylobacter, C. jejuni se desarrolla bien sólo en medios enriquecidos a 42 ⁰C bajo condiciones microaerófilas, es decir, requiere oxígeno a tensiones reducidas (5–10%), presuntamente a causa de la vulnerabilidad de algunos de sus sistemas enzimáticos a los superóxidos. Por lo normal se requieren de 2–4 días para su crecimiento y, en ocasiones, hasta una semana. Campylobacter jejuni tiene los componentes estructurales que se encuentran en otras bacterias gramnegativas (p. ej., membrana externa, LPS y LOS). Las células son activamente móviles por medio de la acción de un flagelo polar. En contraste con los vibriones, C. jejuni no desintegra carbohidratos, sino que usa aminoácidos e intermediarios metabólicos para obtener energía. Es uno de varios microorganismos patógenos que producen una proteína unida a membrana llamada toxina distensora citoletal (CDT, cytolethal-distending toxin). La CDT tiene una estructura de toxina A/B en la cual la subunidad A es capaz de causar paro del ciclo celular.

ENTERITIS POR CAMPYLOBACTER

EPIDEMIOLOGÍA

Resulta difícil de aceptar que un patógeno tan común como C. jejuni haya pasado inadvertido por décadas. Las tasas de campilobacteriosis varían ampliamente alrededor del mundo, pero al ser responsable de 4 a 30% de las heces diarreicas, resulta ser la causa principal de infecciones gastrointestinales en el mundo desarrollado. En Estados Unidos, se presentan más de dos millones de casos por año, tasa que aproximadamente duplica la del segundo patógeno entérico más común, Salmonella; esa alta tasa de infección se facilita por la baja dosis infectante de C. jejuni, sólo unos cuantos cientos de células.

El reservorio principal se encuentra en los animales, y las bacterias se transmiten a los humanos por la ingesta de alimentos contaminados o mediante el contacto directo con mascotas. Campylobacter se encuentra comúnmente en la microbiota gastrointestinal y genitourinaria normal de los animales homeotermos, incluyendo ovejas, ganado, pollos, aves silvestres y muchos otros. Los animales domésticos, como los perros, también son portadores del organismo y es probable que representen un papel importante en la transmisión a los humanos. La fuente más común de infección humana es la carne mal cocida de aves de corral, pero se han provocado brotes a partir de fuentes rurales de agua contaminada y de leche no pasteurizada que a menudo se consume como alimento “natural”. En ocasiones es posible hacer una asociación directa con alguna mascota, en especial un nuevo cachorro recién traído a casa de un criadero de perros.

PATOGENIA

La infección se establece por ingestión oral, seguida por colonización de la mucosa intestinal. La adherencia a enterocitos es facilitada por la acción del flagelo, seguida por entrada a las células en vacuolas endocitóticas. Una vez en el interior, se mueven en asociación con la estructura de microtúbulos de la célula más que con los microfilamentos de actina asociados con algunas otras bacterias invasivas. Los posibles mecanismos de lesión comprenden la CDT citotóxica y la acción de lipooligosacáridos (LOS) liberados en vesículas de la membrana externa. La patología intestinal es la de un microorganismo patógeno invasivo con inflamación aguda, abscesos de criptas y siembra ocasional del torrente sanguíneo.

Hay una asociación entre infección por C. jejuni y síndrome de Guillain-Barré, una neuropatía desmielinizante aguda que suele ir precedida por una infección. Si bien C. jejuni no es el único antecedente para este síndrome, es el más común de las causas identificables. Hasta 40% de los pacientes tiene evidencia mediante cultivo o serológica de infección por Campylobacter en el momento en que sobrevienen síntomas neurológicos. El mecanismo es una hipersensibilidad tipo II que comprende anticuerpos cuya producción es desencadenada por epítopos en los LOS de la membrana externa de C. jejuni que muestran reacción cruzada con gangliósidos de la mielina de nervios periféricos del hospedero. Estos anticuerpos contra gangliósido se encuentran en el suero de pacientes con neuropatías motoras como síndrome de Guillain-Barré; ese mimetismo molecular es similar al mecanismo de la fiebre reumática por estreptococos del grupo A.

INMUNIDAD

Se ha demostrado la inmunidad adquirida posterior a una infección natural por C. jejuni en estudios con voluntarios, pero se desconocen los mecanismos involucrados; se forma IgA secretora y sérica en las semanas después de la infección, pero disminuye con el tiempo. Las altas tasas de infección por Campylobacter en pacientes con síndrome de inmunodeficiencia adquirida insinúan la importancia de los mecanismos inmunes celulares.

CAMPILOBACTERIOSIS: ASPECTOS CLÍNICOS

MANIFESTACIONES Y DIAGNÓSTICO

En forma característica, la enfermedad se inicia de 1 a 7 días posteriores a la ingesta, con fiebre y dolores abdominales que llegan a ser lo bastante graves como para imitar una apendicitis aguda; tras los síntomas iniciales sigue, en cuestión de horas, la presencia de heces disentéricas que por lo general contienen sangre y pus. Por lo común, la enfermedad es autolimitante después de 3–5 días, pero en ocasiones dura de 1–2 semanas. El diagnóstico se confirma mediante el aislamiento del organismo a partir de una muestra de heces; esto requiere de un medio especial selectivo para Campylobacter en que se incluyen antimicrobianos que inhiben a la flora facultativa normal de los intestinos. Las cajas deben incubarse en una atmósfera microaerófila que ahora puede generarse convenientemente en un frasco sellado por hidratación de paquetes comerciales similares a los que se utilizan para los microorganismos anaerobios.

TRATAMIENTO

Dado que menos de 50% de los pacientes se benefician claramente de una terapia antimicrobiana, los casos de infección por Campylobacter normalmente no se tratan a menos que la enfermedad sea grave o prolongada (duración mayor a una semana). Típicamente, C. jejuni es susceptible a macrólidos y fluoroquinolonas, pero resistente a los β lactámicos. La eritromicina y la azitromicina se han considerado el tratamiento de elección, pero deben administrarse al inicio de la enfermedad para efectos máximos. Las fluoroquinolonas también son eficaces, pero la resistencia se está haciendo más común, especialmente en pacientes con infección por HIV que tienen dificultad para eliminar el microorganismo a pesar de tratamiento.

En 1983, un par de microbiólogos australianos (Warren y Marshall) sugirieron que la gastritis y las úlceras pépticas eran enfermedades infecciosas, de hecho, más tarde se hicieron acreedores al Premio Nobel de Medicina por contradecir creencias arraigadas sobre su epidemiología, patogenia y tratamiento. Ese mismo año, la 10.^a edición de Harrison. Principios de Medicina Interna, describió a las úlceras pépticas como el resultado de un desequilibrio desfavorable entre la secreción ácida gástrica de pepsina y la resistencia de la mucosa gástrica o duodenal. Las causas subyacentes citadas incluían genética y estilo de vida (tabaquismo), así como factores psicológicos (ansiedad, estrés). El tratamiento con sales de bismuto, antiácidos e inhibidores de la secreción de ácidos proporcionaba alivio, pero no una cura. Los pacientes con recidivas (50 a 80%) se sometían a tratamientos quirúrgicos (vagotomía, gastrectomía parcial) que implicaban su propia serie de complicaciones (reflujo, síndrome de asa ciega aferente, síndrome de vaciamiento rápido). Todo esto resultaba lógico y estaba sustentado por observaciones clínicas y estudios de investigación, pero sencillamente no era correcto. Las bacterias ahora denominadas Helicobacter se habían observado, pero descartado, por ser tan comunes, y su ureasa se había considerado un producto secretor del estómago mismo. Los estudios ganadores del Premio Nobel que estimularon la revocación de este dogma han conducido a curas que utilizan antimicrobianos y a nuevas ideas que vinculan a los Helicobacter con el cáncer. Esta experiencia también ha dejado con la certeza de que nunca es posible estar del todo confiados acerca de lo que “ya se sabe” en Medicina.

BACTERIOLOGÍA: HELICOBACTER PYLORI

En cuanto a morfología y desarrollo, Helicobacter pylori se asemeja a los Campylobacter, con los cuales se le clasificó de inicio. Las células son bacilos delgados y curvados con flagelos polares. La estructura de la pared celular es típica de otras bacterias gramnegativas, su desarrollo requiere de una atmósfera microaerófila y es lento (3–5 días). Las células poseen una rápida motilidad debido a la acción de múltiples flagelos polares.

Se han encontrado diversas características bacteriológicas en H. pylori. Las más distintivas son una ureasa cuya acción le permite al microorganismo persistir en ambientes con un pH reducido mediante la generación de amoniaco. La ureasa se produce en cantidades tan grandes (6% de la proteína bacteriana) que es factible demostrar su acción a pocos minutos de colocar a H. pylori en presencia de urea. Otra proteína secretada denominada citotoxina vacuolante (VacA, vacuolating cytotoxin) causa la apoptosis en las células eucariotas en las que ingresa generando una multitud de grandes vacuolas citoplásmicas (figura 32–3). Se cree que las vacuolas se generan por la formación que la toxina hace de canales en las membranas lisosómica y endosómica. Otra proteína, la CagA, induce cambios en múltiples proteínas celulares y tiene una fuerte asociación con virulencia. Tanto VacA como CagA son suministradas a células mediante sistemas de secreción de inyección (Tipo IV). Los genes que codifican para CagA y los componentes de su sistema de secreción están situados en una PAI grande.

GASTRITIS POR HELICOBACTER

EPIDEMIOLOGÍA

La infección por H. pylori ocasiona lo que probablemente es la enfermedad de mayor incidencia en el mundo. Este microorganismo se encuentra en los estómagos de 30 a 50% de los adultos en países desarrollados y es casi universal en los países en vías de desarrollo. Se desconoce el modo exacto de transmisión, pero se asume que es de persona a persona por la ruta fecal-oral o por el contacto que de alguna manera ocurre con las secreciones gástricas. La colonización aumenta de manera progresiva con la edad y se cree que los niños son los principales amplificadores de H. pylori en las poblaciones humanas. Un descenso en la prevalencia en los países desarrollados podría deberse a la decreciente transmisión a causa del menor hacinamiento y mayor exposición a los agentes antimicrobianos.

Una vez establecida, la misma cepa persiste durante años, décadas o, incluso, de por vida. El análisis epidemiológico molecular indica que las cepas mismas tienen fuertes conexiones a los orígenes étnicos que es posible rastrear a los patrones de migración humana más primitivos de los que se tenga conocimiento. Se ha dicho que H. pylori es un “turista accidental” que se estableció en los estómagos de los humanos hace miles de años y que permaneció unido a la población original a medida que se dispersó de un continente a otro.

Helicobacter pylori es el precursor más común de los casos de gastritis, úlcera gástrica y úlcera duodenal que no se deben a los medicamentos. Además, se reconoce que la gastritis por Helicobacter provocada por cepas Cag⁺ es un antecedente del adenocarcinoma gástrico, una de las causas de muerte por cáncer más comunes en el mundo. También se ha vinculado con un linfoma del tejido linfoide asociado con la mucosa (MALT, mucosa-associated lymphoid tissue), que es menos común, pero que muestra la notable propiedad de presentar regresiones por medio de la terapia antimicrobiana. H. pylori obtuvo la dudosa distinción de ser la primera bacteria declarada como carcinógeno clase I por la Organización Mundial de la Salud.

Helicobacter pylori es exclusivo de los humanos, pero se han encontrado otras especies en los estómagos de una amplia variedad de animales, donde también se asocian con la gastritis, aunque es difícil imaginar que las viejas teorías de “úlcera por estrés” sobrevivieran al descubrimiento de un guepardo con gastritis por Helicobacter. Aún no se ha confirmado la especulación de que los animales domésticos tal vez sirvan como reservorio para la infección humana.

PATOGENIA

A fin de persistir en el ambiente agresivo del estómago, H. pylori utiliza varios mecanismos para adherirse a la mucosa gástrica y sobrevivir al medio ácido del estómago (figura 32–4). La movilidad que le ofrecen sus flagelos permite que el organismo nade a la localización de pH menos ácido debajo de la mucosa gástrica, donde la ureasa crea un microambiente aún más neutral mediante la producción de amoniaco. La producción de ureasa es regulada en respuesta a cambios de la acidez gástrica, como aumentos a un pH de hasta 6.0 después del efecto amortiguador de las comidas. En la mucosa, la adherencia está mediada por múltiples proteínas de la membrana externa que se unen a la superficie de células epiteliales gástricas y ciertos antígenos de eritrocitos (Lewis b).

La colonización de H. pylori casi siempre se acompaña de un infiltrado celular que va desde una infiltración mononuclear mínima de la lámina propia a una extensa inflamación con neutrófilos, linfocitos y formación de microabscesos. Tanto la gastritis como las úlceras duodenales se asocian más fuertemente con colonización del área del antro gástrico. Es posible que esta inflamación se deba a los efectos tóxicos de la ureasa o a la VacA transportada al interior de las células epiteliales gástricas por el sistema de secreción. Dentro de la célula, la VacA provoca la vacuolización del compartimiento endosómico y tiene otros efectos, incluyendo la alteración de la función de los linfocitos T. El sistema de secreción inyecta la proteína Cag al interior de la célula epitelial gástrica, donde desencadena múltiples reacciones enzimáticas, incluyendo aquellas que causan la reorganización del citoesqueleto de actina y la estimulación de citocinas. Variaciones en los genes contenidos en la PAI generan una población mixta de células de H. pylori, particularmente en relación con las múltiples propiedades de la CagA. Añadidas junto con ureasa, la CagA y la VacA proporcionan una explicación amplia para la gastritis que es universal en la infección por H. pylori; esa respuesta inflamatoria prolongada y agresiva podría llevar a muerte de células epiteliales y úlceras. Queda por explicar la progresión desde gastritis hacia úlceras, aunque se ha identificado un gen promotor de úlcera duodenal.

Parece lógico que décadas de inflamación y agresión por los factores de virulencia ya descritos podrían causar metaplasia, y finalmente cáncer, pero sólo recientemente se han explorado los mecanismos específicos de la carcinogénesis. Así, por ejemplo, se ha mostrado que CagA desencadena una cascada de interacciones que llevan a señales oncogénicas promotoras de crecimiento. Los linfomas gástricos quizá representen transformación neoplásica de clonas de linfocitos B que proliferan en respuesta a estimulación antigénica crónica. El descubrimiento de que la colonización por H. pylori puede afectar las hormonas involucradas en la homeostasis de la glucosa ha llevado otras hipótesis que comprenden diabetes tipo 2.

INMUNIDAD

Es obvio que existe poca evidencia de inmunidad natural en una infección que de manera típica dura muchos años. Es posible que los efectos inmunosupresores de los factores de virulencia como VacA sean los responsables, en combinación con otros mecanismos aún por descubrir.

ENFERMEDAD POR HELICOBACTER: ASPECTOS CLÍNICOS

MANIFESTACIONES

La infección primaria por Helicobacter puede ser silenciosa o, de lo contrario, ocasiona una enfermedad con náuseas y dolor abdominal superior que en ocasiones dura hasta dos semanas. Años después, los datos de la enfermedad por gastritis y úlcera péptica incluyen náuseas, anorexia, vómitos, dolor epigástrico e, incluso, síntomas menos específicos como eructos. Muchos pacientes permanecen asintomáticos por años, incluso hasta el momento de la perforación de una úlcera. La perforación propicia sangrados extensos y peritonitis a causa de la filtración del contenido gástrico a la cavidad peritoneal.

DIAGNÓSTICO

El medio más sensible de diagnóstico es una exploración endoscópica con biopsias y cultivos de la mucosa gástrica. La ureasa de H. pylori es tan potente que su actividad se puede demostrar de manera directa en las biopsias en menos de una hora. Los métodos no invasivos incluyen serología y una prueba de urea en aliento; en el caso de la prueba de aliento, el paciente ingiere urea marcada con ¹³C o ¹⁴C, a partir de la cual la ureasa en el estómago elabora productos que aparecen como CO₂ marcado en el aliento. En la actualidad hay cierto número de métodos para la detección del anticuerpo dirigido en contra de H. pylori. Debido a que la IgG o la IgA permanecen elevadas siempre que persista la infección, estas pruebas son valiosas tanto para la detección como para la evaluación terapéutica. La ventaja de la detección directa del microorganismo es que el cultivo es el indicador más sensible de curación después del tratamiento. La prueba de detección del antígeno en heces también es un indicador sensible de colonización.

TRATAMIENTO Y PREVENCIÓN

Helicobacter pylori es susceptible a una amplia variedad de fármacos antimicrobianos. Las sales de bismuto (p. ej., Pepto-Bismol®), que en el pasado se creía actuaban al recubrir el interior del estómago, también tienen actividad antimicrobiana. Se han alcanzado tasas de curación que se aproximan a 90% con diversas combinaciones de sales de bismuto o un inhibidor de bomba de proteína más dos antibióticos. La claritromicina más amoxicilina o metronidazol, y el metronidazol más tetraciclina, han sido eficaces. Las tasas de recaída son bajas, en particular cuando también se controla la secreción de ácidos mediante el uso de un inhibidor de la bomba de protones; estos regímenes de combinación deben continuarse al menos dos semanas y pueden resultar difíciles de tolerar para algunos pacientes. Aún se requiere de un mayor conocimiento acerca de la transmisión y los mecanismos inmunológicos para la prevención de la enfermedad por H. pylori. Aún no se recomienda el tratamiento profiláctico de personas asintomáticas colonizadas con H. pylori.