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Descripción general
Treponema pallidum es una espiroqueta con forma de sacacorchos altamente móvil que contiene un mínimo de proteínas y no contiene lipopolisacáridos (LPS); no se ha aislado en cultivo. La enfermedad que provoca, la sífilis, se adquiere típicamente por contacto directo de las membranas mucosas durante las relaciones sexuales. La enfermedad comienza con una lesión en el punto de entrada, por lo general una úlcera genital. Después de que la úlcera sana, los microorganismos se diseminan sistémicamente y el padecimiento puede regresar semanas después como una erupción maculopapular generalizada llamada sífilis secundaria. La enfermedad entonces entra en una segunda fase de eclipse llamada latencia. La infección latente en ocasiones es eliminada por el sistema inmunitario o quizá reaparezca como sífilis terciaria años o décadas después. La sífilis terciaria se caracteriza por lesiones focales cuya localización determina la lesión. Los focos aislados en el hueso o el hígado quizá pasen desapercibidos, pero la infección del sistema cardiovascular o nervioso quizá sea devastadora. La demencia progresiva o la rotura de un aneurisma aórtico son dos de los muchos resultados fatales de la sífilis no tratada.
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Treponema pallidum es el agente causal de la sífilis, enfermedad en que se reconoció por primera vez en el siglo XVI y que se diseminó con rapidez a toda Europa asociada con campañas de urbanización y militares. Su evolución prolongada y sus notables variaciones clínicas a menudo resaltan en sus manifestaciones clínicas (úlcera genital, ataxia, demencia, rotura de la aorta) por un estado de parasitismo desequilibrado que dura décadas. La causa de la sífilis es en realidad una subespecie (T. pallidum, subespecie pallidum) que tiene relación estrecha con otros agentes que causan trepanomatosis no venéreas. Treponema pallidum se utiliza para indicar la subespecie pallidum.
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La sífilis constituye una extensión del equilibrio de parasitismo y enfermedad
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Treponema pallidum es una espiroqueta delgada, de 5 a 15 μm de longitud, con espirales regulares cuya amplitud le brinda un aspecto similar al de un sacacorchos (figura 37–2). El microorganismo se observa con facilidad con técnicas de inmunofluorescencia, microscopia de campo oscuro o técnicas histológicas con impregnación de plata. Las células vivas muestran un movimiento de rotación lento con flexión súbita a 90°, dando la impresión de “un caballero que flexiona el cuerpo con rapidez desde la cintura”. Treponema pallidum es extremadamente susceptible a cualquier desviación de las condiciones fisiológicas; muere con rapidez por desecación y se destruye con facilidad al emplear una amplia gama de detergentes y desinfectantes.
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Espirales en forma de sacacorchos que giran y se flexionan
El calor, la desecación y los desinfectantes destruyen con rapidez a la bacteria
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Más allá de estas observaciones, el estudio de la biología y patogénesis de T. pallidum se ven gravemente obstaculizados por la incapacidad para hacer crecer el microorganismo en cultivo. Se multiplica solo en unas pocas generaciones en cultivos celulares y es difícil de subcultivar; se logra crecimiento sostenido solo en animales (testículos de conejo), que son la única fuente de bacterias para reactivos de diagnóstico y estudio científico. El genoma de T. pallidum es susceptible de estudio, y gran parte de la información que se presenta a continuación se basa en extrapolaciones que comparan las secuencias genómicas que se encuentran allí con las de otras bacterias patógenas. El genoma de T. pallidum, sin embargo, se encuentra entre los más pequeños conocidos, para sobrevivir, depende de que su anfitrión le suministre los nutrientes y metabolitos más básicos. La imagen de la espiroqueta de la sífilis es la de un patógeno minimalista, que crece muy lentamente y produce pocas estructuras o productos definitivos.
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✺ El crecimiento prolongado de T. pallidum sólo se logra en animales
[Nota para el lector: con el símbolo ✺ se ponen de relieve los conceptos que es probable se incluyan en las preguntas USMLE paso 1].
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Los genes se han comparado con los de otros patógenos
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El crecimiento lento de T. pallidum (tiempo promedio para producir una generación, más de 30 h) parece ser consecuencia de la falta de enzimas que destoxifican moléculas de oxígeno reactivo (catalasa, oxidasas) y la ausencia de una vía eficiente para la producción de energía (ATP), como el ciclo de los ácidos tricarboxílicos y la cadena de transporte de electrones. Treponema pallidum comparte un estilo estructural de bacteria gramnegativa con otras espiroquetas, pero su membrana externa carece de LPS y contiene pocas proteínas.
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Los nutrientes comunes son suministrados por el anfitrión
Sin LPS y con pocas proteínas en la membrana externa
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Bajo condiciones naturales, Treponema pallidum es un patógeno exclusivo de los humanos. En la mayoría de los casos, la infección se adquiere por contacto sexual directo con una persona que tenga lesiones sifilíticas primarias o secundarias activas (figura 37–3). Los estudios de notificación a la pareja sexual sugieren que ocurre la transmisión en más de 50% de los contactos sexuales en los cuales existe una lesión. Con menos frecuencia, la enfermedad puede diseminarse por contacto no genital con las lesiones (p. ej., con el labio), por compartir agujas en usuarios de drogas intravenosas o por transmisión trasplacentaria al feto en los primeros tres meses de infección materna; la enfermedad tardía no es infecciosa. Los procedimientos actuales de detección, en esencia, han eliminado la infección por transfusión como fuente de la enfermedad. La incidencia de nuevos casos de sífilis primaria y secundaria en países desarrollados disminuyó hasta las cifras más bajas alcanzadas a finales del siglo XX; desde entonces se ha incrementado en más de 10%. En todo el mundo, la sífilis continúa como un problema importante de salud pública; se calcula que cada año aparecen 12 millones de nuevos casos. Hay evidencia de que las lesiones sifilíticas son un sitio de entrada para la transmisión de la infección por HIV.
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✺ La transmisión es por contacto con mucosas o sangre
✺ La infección congénita ocurre por vía trasplacentaria
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La sífilis terciaria no es infecciosa
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La espiroqueta llega a los tejidos subepiteliales a través de roturas no evidentes en la piel o posiblemente por el paso entre las células epiteliales de las membranas mucosas con la ayuda de al menos una adhesina que se une a la fibronectina y elementos de la matriz extracelular. Más allá de unas pocas proteínas candidatas a la adherencia o digestivas, hay poco que explique la invasividad del microorganismo más allá de la motilidad propulsora generada por su estructura en sacacorchos. En la submucosa, se multiplica con lentitud estimulando una pequeña reacción tisular inicial; esto probablemente se deba a la relativa escasez de antígenos en la membrana externa de T. pallidum que podría estar expuesta al sistema inmunitario. En infecciones experimentales, el microorganismo se disemina desde el sitio primario al torrente sanguíneo en unos cuantos minutos y se establece en tejidos distantes en horas; se desarrollan lesiones cuyo dato histopatológico básico es una endarteritis. Las arteriolas de pequeño calibre muestran edema y proliferación de células endoteliales; esto reduce u obstruye la irrigación local, lo que tal vez explique la ulceración necrótica de las lesiones primarias y la destrucción subsiguiente en otros sitios (figura 37–4 A–C). Los vasos sanguíneos son rodeados por acumulaciones densas de linfocitos, monocitos y células plasmáticas. No existe evidencia de que esta lesión se deba a toxinas u otros factores de virulencia clásica producidos por T. pallidum. La lesión primaria cicatriza de manera espontánea, pero las bacterias ya se han diseminado a otros órganos, ya sea hacia los ganglios linfáticos locales o al torrente sanguíneo.
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La diseminación a partir de lesiones de la mucosa hacia la sangre ocurre con rapidez
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✺ La multiplicación lenta produce endarteritis y granulomas
✺ Las úlceras cicatrizan pero las espiroquetas se diseminan
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La enfermedad es asintomática hasta la etapa secundaria diseminada y más tarde puede permanecer asintomática, en un periodo de latencia. Es evidente que ocurre elevación de los sistemas de defensa del hospedero, pero se desconocen los mecanismos involucrados. Cepas de T. pallidum encontradas en lesiones secundarias no han demostrado diferencias antigénicas con las que se observan en el chancro primario. Quizá sea la combinación del bajo contenido de antígenos de su membrana externa, con la tasa de multiplicación extremadamente baja, lo que permite que el microorganismo permanezca por debajo de la masa antigénica crítica necesaria para desencadenar una respuesta inmunitaria eficaz.
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Desencadena mínima respuesta inmunitaria
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Las observaciones clínicas sugieren una respuesta inmunitaria lenta e imperfecta en la sífilis. La inmunidad a la reinfección no aparece hasta la etapa latente temprana; al menos en una tercera parte de los individuos infectados, la respuesta subsiguiente del hospedero tiene éxito para eliminar la mayoría de los treponemas ―aunque no todos.
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Se desarrolla inmunidad con lentitud y en forma incompleta
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Los mecanismos inmunitarios relacionados no eliminan a la bacteria, pero parece que involucran la respuesta celular y humoral. La resistencia a la reinfección se relaciona con la aparición de anticuerpos contra Treponema, que son capaces de inmovilizar y destruir a los microorganismos. Las proteínas de la membrana externa (OMP, outer membrane proteins) de los treponemas son el objetivo más probable para estos anticuerpos. La respuesta celular parece predominar en las lesiones sifilíticas, con presencia de linfocitos T (CD4+ y CD8+) y macrófagos como los principales tipos celulares. Los macrófagos activados participan en la eliminación de T. pallidum de las lesiones sifilíticas tempranas. La evolución recurrente de la sífilis primaria y secundaria puede reflejar las modificaciones en el equilibrio entre la inmunidad celular en desarrollo y la supresión de los linfocitos T. La sífilis en individuos con inmunodepresión, como en aquellos con síndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida), puede manifestarse con agresividad poco común en cuanto a las manifestaciones clínicas.
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Los anticuerpos contra las proteínas de la membrana externa (OMP) se relacionan con resistencia a la reinfección
La supresión variable de la actividad de los linfocitos T puede vincularse con las distintas etapas de la enfermedad
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SÍFILIS: ASPECTOS CLÍNICOS
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La lesión sifilítica primaria es una pápula que evoluciona a úlcera en el sitio de la infección; esto ocurre por lo común en genitales externos o en el cuello uterino, aunque también se le encuentra en la región anal o bucal, dependiendo de la naturaleza del contacto sexual. Las lesiones se induran y ulceran, pero permanecen indoloras aunque poco sensibles al tacto. Una úlcera completamente desarrollada con base firme y bordes elevados se denomina chancro (figura 37–4A). El aumento de tamaño de los ganglios linfáticos regionales, que son indoloros, no supurativos y de consistencia firme, por lo común aparece una semana después de las lesiones primarias y puede persistir por meses. El periodo de incubación en promedio desde el contacto hasta la aparición de la lesión primaria es de casi tres semanas (intervalo de 3–90 días), la lesión cicatriza de manera espontánea después de 4 a 6 semanas.
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✺ La enfermedad inicia con una úlcera indolora, indurada (chancro)
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La úlcera cicatriza de manera espontánea después de unas cuantas semanas
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En alrededor de un tercio de los pacientes con sífilis primaria, se desarrolla sífilis secundaria o diseminada de 2 a 8 semanas después de la aparición de un chancro. La lesión primaria por lo común cicatriza, pero en ocasiones está presente en forma simultánea. La forma más exuberante de sífilis se caracteriza por exantema maculopapular simétrico, mucocutáneo y adenomegalias generalizadas no dolorosas, fiebre, malestar general y otras manifestaciones de infección sistémica. Las lesiones se distribuyen en el tronco y extremidades, a menudo incluyendo también las palmas de las manos (figura 37–4B), plantas de los pies y cara, y en ocasiones simula diversas erupciones cutáneas infecciosas y no infecciosas. Algunos pacientes desarrollan erosiones verrugosas indoloras conocidas como condiloma plano, que por lo común aparecen en sitios húmedos y calientes, como los genitales y el perineo. Todas las lesiones de sífilis secundaria tienen abundantes cantidades de espiroquetas y son muy infecciosas. Se resuelven de manera espontánea después de unos cuantos días a varias semanas, pero la infección misma se resuelve sólo en una tercera parte de los pacientes y en las dos terceras partes restantes la enfermedad entra en un estado de latencia.
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✺ Hay linfadenopatía y exantema maculopapular generalizados
✺ Hay abundantes espiroquetas
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Las lesiones se resuelven, pero la enfermedad continúa en una tercera parte de los pacientes
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Por definición, la sífilis latente es una etapa en la cual no hay manifestaciones clínicas, pero la actividad de la infección se hace evidente por pruebas serológicas. En los primeros años, la latencia puede ser interrumpida por recaídas progresivamente menos intensas de sífilis secundaria. En la sífilis latente tardía (más de cuatro años) desaparecen las recaídas y el paciente se torna resistente a la reinfección. Es posible que ocurra transmisión a otras personas a partir de lesiones secundarias recidivantes y por transfusión u otro tipo de contacto con productos de la sangre. Las madres pueden transmitir T. pallidum a sus fetos a lo largo de todo el periodo de latencia. Alrededor de una tercera parte de los casos sin tratamiento no presenta ninguna manifestación de la enfermedad más allá de esta etapa.
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Las recaídas secundarias interrumpen la latencia
Continúa el riesgo de transmisión a través de la sangre
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Casi una tercera parte de los pacientes con sífilis no tratada desarrollan sífilis terciaria. Las manifestaciones pueden aparecer desde los primeros cinco años después de la infección, pero por lo común ocurren después de 15 a 20 años. Las manifestaciones dependen de los sitios corporales afectados, de los cuales los más importantes incluyen el sistema nervioso central y el aparato cardiovascular.
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La neurosífilis se debe al daño producido por una mezcla de cambios de meningovasculitis y cambios degenerativos del parénquima y, por tanto, de prácticamente cualquier parte del sistema nervioso. La entidad más común es la meningitis crónica que se caracteriza por fiebre, cefaleas, manifestaciones neurológicas focales y aumento en el número de células y concentración de proteínas en el líquido cefalorraquídeo (CSF; cerebrospinal fluid). La degeneración cortical del encéfalo produce cambios mentales que varían desde disminución de la memoria hasta alucinaciones o psicosis franca. En la médula espinal, la desmielinización de las columnas posteriores, de las raíces dorsales y de los ganglios de la raíz dorsal produce un síndrome conocido como tabes dorsal (figura 37–5), que se manifiesta por ataxia, marcha de base ancha, inestabilidad de la marcha y pérdida de la sensibilidad. Los datos de la enfermedad más avanzada del sistema nervioso central (CNS; central nervous system) incluyen una combinación de déficits neurológicos y trastornos conductuales denominados paresia, que se caracteriza por diversos cambios, entre los que se incluyen cambios en personalidad, afecto, reflejos, estado sensorial, estado intelectual, lenguaje y ojos.
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✺ La meningitis crónica conduce a cambios degenerativos y psicosis
✺ La desmielinización causa neuropatías periféricas
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La paresia sifilítica tiene muchos signos
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La sífilis cardiovascular se debe a la arteritis que afecta los vasos vasculares de la aorta y que causa necrosis de la media y pérdida de fibras elásticas. El resultado habitual es la dilatación de la aorta y del anillo valvular aórtico lo que, a su vez, produce aneurismas de la aorta ascendente y del segmento transverso de la aorta con o sin insuficiencia de la válvula aórtica. El aneurisma en expansión llega a producir necrosis por presión de las estructuras adyacentes o incluso perforación. Una reacción localizada, granulomatosa, a la infección por T. pallidum se denomina goma (figura 37–4C) y puede encontrarse en la piel, huesos, articulaciones u otros órganos. Las manifestaciones clínicas se relacionan con destrucción local y otras lesiones con efecto de masa, como tumores.
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✺ La aortitis produce aneurismas
✺ Las gomas son granulomas localizados, destructivos
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Los fetos son susceptibles a la sífilis sólo después del cuarto mes de gestación; el tratamiento adecuado de la madre infectada antes de dicho periodo evita el daño fetal. La infección sifilítica activa es devastadora en recién nacidos; por tanto, se realizan pruebas serológicas habituales en etapas tempranas del embarazo, las cuales deben repetirse en el último trimestre en mujeres con alto riesgo para adquirir la enfermedad. La infección materna no tratada puede ocasionar pérdida fetal o sífilis congénita, que es análoga a la sífilis secundaria en el adulto. Aunque probablemente no se observen manifestaciones físicas, las más comunes son la rinitis y un exantema maculopapular. La afección ósea produce cambios característicos en la estructura del esqueleto (nariz en silla de montar, tibias en sable). La anemia, trombocitopenia e insuficiencia hepática son eventos terminales.
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✺ Las manifestaciones comunes son rinitis, exantema y cambios óseos
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Las pruebas serológicas de detección y el tratamiento son medidas preventivas
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Es posible observar T. pallidum en la microscopia de campo oscuro en las lesiones primarias y secundarias, pero este procedimiento requiere experiencia y atención a los detalles. El laboratorista debe observar la morfología en sacacorchos y la motilidad característica a fin de establecer el diagnóstico (figura 37–2). Un resultado negativo en el estudio no descarta la sífilis; para que se observen con facilidad, el líquido debe contener miles de treponemas por mililitro. No se recomienda la microscopia de campo oscuro para lesiones bucales y anales por el riesgo de confusión con otras espiroquetas que se encuentran presentes en la microbiota normal.
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El análisis en campo oscuro requiere experiencia y obtener líquido proveniente de la profundidad de las lesiones
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¿Funcionaría un examen de campo oscuro durante la sífilis secundaria?
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Los métodos que emplean anticuerpos fluorescentes directos son una opción, pero están disponibles sólo en ciertos centros hospitalarios.
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✺ El análisis en campo oscuro quizá resulte negativo a causa del bajo número de treponemas
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La mayor parte de los casos de sífilis se diagnostica con estudios serológicos que detectan anticuerpos dirigidos a los lípidos o a antígenos treponémicos específicos. Las primeras se conocen como pruebas no treponémicas y las últimas como pruebas treponémicas; su uso en la detección, diagnóstico y valoración terapéutica de la sífilis se han refinado a lo largo de varias décadas (figura 37–6).
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Las pruebas pueden utilizar o no porciones de treponemas
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Pruebas no treponémicas
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Las pruebas no treponémicas miden anticuerpos contra la cardiolipina, un lípido complejo que recibe su nombre porque uno de sus componentes se extrajo originalmente del corazón de la res. Los anticuerpos contra cardiolipina se conocen como reaginas, y las pruebas que los detectan dependen de la floculación inmunitaria de la cardiolipina en presencia de otros lípidos. Las pruebas no treponémicas más comunes son la reagina plasmática rápida (RPR, rapid plasma reagin) y el Venereal Disease Research Laboratory (VDRL). El resultado se vuelve positivo en etapas iniciales de la lesión primaria y, con la posible excepción de algunos pacientes con infección avanzada por el HIV, son invariablemente positivos durante la etapa secundaria. Disminuyen con lentitud en etapas avanzadas de la enfermedad. En la neurosífilis, los resultados de la prueba de VDRL en CSF pueden ser positivos cuando el resultado de VDRL en suero se vuelve negativo. Las pruebas no treponémicas son inespecíficas y llegan a generar falsos positivos en diversas enfermedades autoinmunitarias o bien en trastornos que involucran destrucción sustancial de tejidos o del hígado, como en el lupus eritematoso, hepatitis viral, mononucleosis infecciosa y paludismo. Los resultados falsos positivos llegan a ocurrir en ocasiones en el embarazo y en individuos con infección por HIV.
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✺ Los anticuerpos de reagina reaccionan con cardiolipina, un lípido complejo
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Los anticuerpos alcanzan sus máximas concentraciones en la sífilis secundaria
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✺ Las reacciones inespecíficas se relacionan con enfermedad autoinmunitaria
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La sensibilidad y bajo costo de las pruebas no treponémicas las hacen el estudio preferido para detección, pero los resultados positivos deben confirmarse con una prueba treponémica más específica descrita a continuación. Las pruebas también son útiles para la vigilancia del tratamiento porque altas concentraciones de títulos de anticuerpos tienen relación directa con la actividad de la enfermedad. Cuando la antibioticoterapia tiene éxito, las pruebas serológicas no treponémicas poco a poco se vuelven negativas.
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✺ Los títulos se utilizan para vigilar el tratamiento
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Piense ➱ Aplique 37–1. Aunque no es tan fácil obtener muestras de pápulas cutáneas, el examen de campo oscuro debe ser positivo porque las lesiones de la erupción están repletas de espiroquetas de T. pallidum. Las pruebas serológicas también son positivas.
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Las pruebas treponémicas detectan anticuerpos específicos de T. pallidum. La prueba de microhemaglutinación para T. pallidum (MHA-TP, microhemagglutinaion for T pallidum) utiliza antígenos adheridos a la superficie de los eritrocitos, que luego se aglutinan en presencia de un anticuerpo específico. Una variedad de procedimientos de inmunoensayo enzimático (EIA, enzyme immunoassay) también detectan anticuerpos específicos.
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✺ T. pallidum se utiliza como antígeno
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Las pruebas treponémicas son más específicas que las no treponémicas basadas en cardiolipina; su utilidad principal en el diagnóstico es confirmar un resultado positivo en las pruebas de VDRL y RPR en pacientes estudiados por sospecha de sífilis o bien en programas de detección. Estas pruebas no son útiles para la detección o después del tratamiento porque una vez que son positivas, por lo común permanecen así de por vida, excepto en individuos con inmunodepresión; el método básico es un proceso de dos pasos. La detección inicial se efectúa con una prueba no treponémica y, si resulta positiva, el resultado se confirma con una prueba treponémica. En la figura 37–6 se ilustra la evolución temporal de las pruebas serológicas en las diversas etapas de la sífilis.
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✺ El resultado treponémico positivo confirma reagina plasmática rápida (RPR, rapid plasma reagin) y el Venereal Disease Research Laboratory (VDRL).
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Permanecen positivas de por vida
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El uso de pruebas serológicas en el diagnóstico de sífilis congénita se complica por la presencia de anticuerpos IgG en lactantes, quienes la adquieren por vía transplacentaria a partir de la madre. Si se encuentran disponibles, las pruebas de IgM contra Treponema son útiles para establecer la presencia de infección aguda en lactantes.
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Se utiliza IgM para el diagnóstico de sífilis congénita
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TRATAMIENTO Y PREVENCIÓN
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Treponema pallidum es muy sensible a la penicilina, que es el tratamiento preferido en todas las etapas. En personas con sífilis primaria, secundaria o latente hipersensibles a la penicilina, es factible dar tratamiento con doxiciclina o tetraciclina. No se ha establecido la eficacia de otros fármacos diferentes a la penicilina en casos de sífilis terciaria o congénita. Se recomienda que las personas hipersensibles a la penicilina y con neurosífilis o sífilis congénita sean sometidas a desensibilización en lugar de utilizar un antimicrobiano alternativo. Las prácticas de sexo seguro son tan eficaces para la prevención de la sífilis como para otras enfermedades de transmisión sexual. Para el desarrollo de vacunas aún se espera que se logre una mayor comprensión de la patogenia e inmunidad en el caso de esta enfermedad.
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✺ Se prefiere el tratamiento con penicilina
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El sexo seguro bloquea la transmisión