CAPÍTULO 37: Espiroquetas

El presente capítulo considera los siguientes microorganismos:

• Treponema pallidum

• Leptospira interrogans

• Borrelia recurrentis

• Borrelia hermsii

• Borrelia burgdorferi

Las espiroquetas son bacterias con morfología espiral que varía desde aquellas con giros poco evidentes a formas rígidas con aspecto de sacacorchos. Los tres géneros de importancia médica incluyen los que causan la sífilis ―el antiguo flagelo tras las indiscreciones sexuales― y la enfermedad de Lyme ―una consecuencia descubierta de modo más reciente de una inocente caminata en el bosque.

BACTERIOLOGÍA

MORFOLOGÍA Y ESTRUCTURA

La morfología espiral de las espiroquetas (figura 37–1) es consecuencia de una pared celular flexible de peptidoglucanos alrededor de la cual se encuentran varias fibrillas axiles. La pared celular y las fibrillas axiles están completamente cubiertas por una membrana laminar externa similar a la membrana externa de otras bacterias gramnegativas. En algunas especies se forma una capa adherente de ácido hialurónico alrededor del microorganismo, lo que probablemente contribuye a su virulencia. Las espiroquetas son móviles, muestran movimiento rotatorio y flexión, y se cree que dicha motilidad es consecuencia del movimiento de los filamentos axiles, aunque el mecanismo no es claro.

Muchas espiroquetas son difíciles de observar en la microscopia habitual. Aunque son bacterias gramnegativas, se tiñen mal o son demasiado delgadas como para ser observadas con la potencia de resolución de la microscopia de luz. La microscopia de campo oscuro (figura 37–2), las técnicas de inmunofluorescencia o técnicas de tinción especiales permiten demostrar la presencia de estas espiroquetas. Otras espiroquetas como Borrelia son más anchas y visibles en preparaciones teñidas, incluso en frotis rutinarios de sangre.

CRECIMIENTO Y CLASIFICACIÓN

Las espiroquetas parasitarias crecen con mayor lentitud in vitro, en comparación con la mayor parte de otras bacterias que causan enfermedad. Algunas especies, incluyendo la bacteria causal de la sífilis, no crecen más allá de unas cuantas generaciones en cultivo celular. Algunas son anaerobios estrictos, en tanto que otras requieren bajas concentraciones de oxígeno y otras más son aerobias. Comparadas con otros grupos bacterianos, la taxonomía de las espiroquetas no está desarrollada por completo debido a que muchas espiroquetas son difíciles de cultivar y estudiar, y se encuentran relativamente pocas propiedades fenotípicas con base en las cuales realizar la clasificación. Los géneros de importancia médica como Treponema, Leptospira y Borrelia se han diferenciado principalmente con base en características morfológicas como la naturaleza de su forma espiral y la disposición de los flagelos.

ESPIROQUETOSIS

Algunas espiroquetas son de vida libre y otras pertenecen a la microbiota residente de humanos y animales. La cavidad bucal, en particular las grietas dentales, posee una gran cantidad de especies no patógenas de Treponema y Borrelia como parte de su microbiota (cuadro 37–1). Bajo condiciones poco habituales, estas espiroquetas, en conjunto con los anaerobios de la microbiota, propician infección ulcerosa necrosante de las encías, cavidad bucal, o faringe (infección de Vincent, “boca de las trincheras”).

Las principales enfermedades por espiroquetas son causadas por especies específicas de tres géneros que no se encuentran en la microbiota residente, Treponema (T. pallidum), Leptospira (L. interrogans) y Borrelia (B. recurrentis, B. hermsii y B. burgdorferi). La mayor parte de las infecciones por Borrelia y Leptospira son zoonosis transmitidas a partir de animales salvajes y domésticos. T. pallidum es un patógeno estricto de humanos que se transmite por contacto sexual. En el apéndice 37–1 se resumen algunas enfermedades no venéreas producidas por treponemas.

Treponema pallidum es el agente causal de la sífilis, enfermedad en que se reconoció por primera vez en el siglo XVI y que se diseminó con rapidez a toda Europa asociada con campañas de urbanización y militares. Su evolución prolongada y sus notables variaciones clínicas a menudo resaltan en sus manifestaciones clínicas (úlcera genital, ataxia, demencia, rotura de la aorta) por un estado de parasitismo desequilibrado que dura décadas. La causa de la sífilis es en realidad una subespecie (T. pallidum, subespecie pallidum) que tiene relación estrecha con otros agentes que causan trepanomatosis no venéreas. Treponema pallidum se utiliza para indicar la subespecie pallidum.

BACTERIOLOGÍA

Treponema pallidum es una espiroqueta delgada, de 5 a 15 μm de longitud, con espirales regulares cuya amplitud le brinda un aspecto similar al de un sacacorchos (figura 37–2). El microorganismo se observa con facilidad con técnicas de inmunofluorescencia, microscopia de campo oscuro o técnicas histológicas con impregnación de plata. Las células vivas muestran un movimiento de rotación lento con flexión súbita a 90°, dando la impresión de “un caballero que flexiona el cuerpo con rapidez desde la cintura”. Treponema pallidum es extremadamente susceptible a cualquier desviación de las condiciones fisiológicas; muere con rapidez por desecación y se destruye con facilidad al emplear una amplia gama de detergentes y desinfectantes.

Más allá de estas observaciones, el estudio de la biología y patogénesis de T. pallidum se ven gravemente obstaculizados por la incapacidad para hacer crecer el microorganismo en cultivo. Se multiplica solo en unas pocas generaciones en cultivos celulares y es difícil de subcultivar; se logra crecimiento sostenido solo en animales (testículos de conejo), que son la única fuente de bacterias para reactivos de diagnóstico y estudio científico. El genoma de T. pallidum es susceptible de estudio, y gran parte de la información que se presenta a continuación se basa en extrapolaciones que comparan las secuencias genómicas que se encuentran allí con las de otras bacterias patógenas. El genoma de T. pallidum, sin embargo, se encuentra entre los más pequeños conocidos, para sobrevivir, depende de que su anfitrión le suministre los nutrientes y metabolitos más básicos. La imagen de la espiroqueta de la sífilis es la de un patógeno minimalista, que crece muy lentamente y produce pocas estructuras o productos definitivos.

El crecimiento lento de T. pallidum (tiempo promedio para producir una generación, más de 30 h) parece ser consecuencia de la falta de enzimas que destoxifican moléculas de oxígeno reactivo (catalasa, oxidasas) y la ausencia de una vía eficiente para la producción de energía (ATP), como el ciclo de los ácidos tricarboxílicos y la cadena de transporte de electrones. Treponema pallidum comparte un estilo estructural de bacteria gramnegativa con otras espiroquetas, pero su membrana externa carece de LPS y contiene pocas proteínas.

SÍFILIS

EPIDEMIOLOGÍA

Bajo condiciones naturales, Treponema pallidum es un patógeno exclusivo de los humanos. En la mayoría de los casos, la infección se adquiere por contacto sexual directo con una persona que tenga lesiones sifilíticas primarias o secundarias activas (figura 37–3). Los estudios de notificación a la pareja sexual sugieren que ocurre la transmisión en más de 50% de los contactos sexuales en los cuales existe una lesión. Con menos frecuencia, la enfermedad puede diseminarse por contacto no genital con las lesiones (p. ej., con el labio), por compartir agujas en usuarios de drogas intravenosas o por transmisión trasplacentaria al feto en los primeros tres meses de infección materna; la enfermedad tardía no es infecciosa. Los procedimientos actuales de detección, en esencia, han eliminado la infección por transfusión como fuente de la enfermedad. La incidencia de nuevos casos de sífilis primaria y secundaria en países desarrollados disminuyó hasta las cifras más bajas alcanzadas a finales del siglo XX; desde entonces se ha incrementado en más de 10%. En todo el mundo, la sífilis continúa como un problema importante de salud pública; se calcula que cada año aparecen 12 millones de nuevos casos. Hay evidencia de que las lesiones sifilíticas son un sitio de entrada para la transmisión de la infección por HIV.

PATOGENIA

La espiroqueta llega a los tejidos subepiteliales a través de roturas no evidentes en la piel o posiblemente por el paso entre las células epiteliales de las membranas mucosas con la ayuda de al menos una adhesina que se une a la fibronectina y elementos de la matriz extracelular. Más allá de unas pocas proteínas candidatas a la adherencia o digestivas, hay poco que explique la invasividad del microorganismo más allá de la motilidad propulsora generada por su estructura en sacacorchos. En la submucosa, se multiplica con lentitud estimulando una pequeña reacción tisular inicial; esto probablemente se deba a la relativa escasez de antígenos en la membrana externa de T. pallidum que podría estar expuesta al sistema inmunitario. En infecciones experimentales, el microorganismo se disemina desde el sitio primario al torrente sanguíneo en unos cuantos minutos y se establece en tejidos distantes en horas; se desarrollan lesiones cuyo dato histopatológico básico es una endarteritis. Las arteriolas de pequeño calibre muestran edema y proliferación de células endoteliales; esto reduce u obstruye la irrigación local, lo que tal vez explique la ulceración necrótica de las lesiones primarias y la destrucción subsiguiente en otros sitios (figura 37–4 A–C). Los vasos sanguíneos son rodeados por acumulaciones densas de linfocitos, monocitos y células plasmáticas. No existe evidencia de que esta lesión se deba a toxinas u otros factores de virulencia clásica producidos por T. pallidum. La lesión primaria cicatriza de manera espontánea, pero las bacterias ya se han diseminado a otros órganos, ya sea hacia los ganglios linfáticos locales o al torrente sanguíneo.

La enfermedad es asintomática hasta la etapa secundaria diseminada y más tarde puede permanecer asintomática, en un periodo de latencia. Es evidente que ocurre elevación de los sistemas de defensa del hospedero, pero se desconocen los mecanismos involucrados. Cepas de T. pallidum encontradas en lesiones secundarias no han demostrado diferencias antigénicas con las que se observan en el chancro primario. Quizá sea la combinación del bajo contenido de antígenos de su membrana externa, con la tasa de multiplicación extremadamente baja, lo que permite que el microorganismo permanezca por debajo de la masa antigénica crítica necesaria para desencadenar una respuesta inmunitaria eficaz.

INMUNIDAD

Las observaciones clínicas sugieren una respuesta inmunitaria lenta e imperfecta en la sífilis. La inmunidad a la reinfección no aparece hasta la etapa latente temprana; al menos en una tercera parte de los individuos infectados, la respuesta subsiguiente del hospedero tiene éxito para eliminar la mayoría de los treponemas ―aunque no todos.

Los mecanismos inmunitarios relacionados no eliminan a la bacteria, pero parece que involucran la respuesta celular y humoral. La resistencia a la reinfección se relaciona con la aparición de anticuerpos contra Treponema, que son capaces de inmovilizar y destruir a los microorganismos. Las proteínas de la membrana externa (OMP, outer membrane proteins) de los treponemas son el objetivo más probable para estos anticuerpos. La respuesta celular parece predominar en las lesiones sifilíticas, con presencia de linfocitos T (CD4+ y CD8+) y macrófagos como los principales tipos celulares. Los macrófagos activados participan en la eliminación de T. pallidum de las lesiones sifilíticas tempranas. La evolución recurrente de la sífilis primaria y secundaria puede reflejar las modificaciones en el equilibrio entre la inmunidad celular en desarrollo y la supresión de los linfocitos T. La sífilis en individuos con inmunodepresión, como en aquellos con síndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida), puede manifestarse con agresividad poco común en cuanto a las manifestaciones clínicas.

SÍFILIS: ASPECTOS CLÍNICOS

MANIFESTACIONES

Sífilis primaria

La lesión sifilítica primaria es una pápula que evoluciona a úlcera en el sitio de la infección; esto ocurre por lo común en genitales externos o en el cuello uterino, aunque también se le encuentra en la región anal o bucal, dependiendo de la naturaleza del contacto sexual. Las lesiones se induran y ulceran, pero permanecen indoloras aunque poco sensibles al tacto. Una úlcera completamente desarrollada con base firme y bordes elevados se denomina chancro (figura 37–4A). El aumento de tamaño de los ganglios linfáticos regionales, que son indoloros, no supurativos y de consistencia firme, por lo común aparece una semana después de las lesiones primarias y puede persistir por meses. El periodo de incubación en promedio desde el contacto hasta la aparición de la lesión primaria es de casi tres semanas (intervalo de 3–90 días), la lesión cicatriza de manera espontánea después de 4 a 6 semanas.

Sífilis secundaria

En alrededor de un tercio de los pacientes con sífilis primaria, se desarrolla sífilis secundaria o diseminada de 2 a 8 semanas después de la aparición de un chancro. La lesión primaria por lo común cicatriza, pero en ocasiones está presente en forma simultánea. La forma más exuberante de sífilis se caracteriza por exantema maculopapular simétrico, mucocutáneo y adenomegalias generalizadas no dolorosas, fiebre, malestar general y otras manifestaciones de infección sistémica. Las lesiones se distribuyen en el tronco y extremidades, a menudo incluyendo también las palmas de las manos (figura 37–4B), plantas de los pies y cara, y en ocasiones simula diversas erupciones cutáneas infecciosas y no infecciosas. Algunos pacientes desarrollan erosiones verrugosas indoloras conocidas como condiloma plano, que por lo común aparecen en sitios húmedos y calientes, como los genitales y el perineo. Todas las lesiones de sífilis secundaria tienen abundantes cantidades de espiroquetas y son muy infecciosas. Se resuelven de manera espontánea después de unos cuantos días a varias semanas, pero la infección misma se resuelve sólo en una tercera parte de los pacientes y en las dos terceras partes restantes la enfermedad entra en un estado de latencia.

Sífilis latente

Por definición, la sífilis latente es una etapa en la cual no hay manifestaciones clínicas, pero la actividad de la infección se hace evidente por pruebas serológicas. En los primeros años, la latencia puede ser interrumpida por recaídas progresivamente menos intensas de sífilis secundaria. En la sífilis latente tardía (más de cuatro años) desaparecen las recaídas y el paciente se torna resistente a la reinfección. Es posible que ocurra transmisión a otras personas a partir de lesiones secundarias recidivantes y por transfusión u otro tipo de contacto con productos de la sangre. Las madres pueden transmitir T. pallidum a sus fetos a lo largo de todo el periodo de latencia. Alrededor de una tercera parte de los casos sin tratamiento no presenta ninguna manifestación de la enfermedad más allá de esta etapa.

Sífilis terciaria

Casi una tercera parte de los pacientes con sífilis no tratada desarrollan sífilis terciaria. Las manifestaciones pueden aparecer desde los primeros cinco años después de la infección, pero por lo común ocurren después de 15 a 20 años. Las manifestaciones dependen de los sitios corporales afectados, de los cuales los más importantes incluyen el sistema nervioso central y el aparato cardiovascular.

La neurosífilis se debe al daño producido por una mezcla de cambios de meningovasculitis y cambios degenerativos del parénquima y, por tanto, de prácticamente cualquier parte del sistema nervioso. La entidad más común es la meningitis crónica que se caracteriza por fiebre, cefaleas, manifestaciones neurológicas focales y aumento en el número de células y concentración de proteínas en el líquido cefalorraquídeo (CSF; cerebrospinal fluid). La degeneración cortical del encéfalo produce cambios mentales que varían desde disminución de la memoria hasta alucinaciones o psicosis franca. En la médula espinal, la desmielinización de las columnas posteriores, de las raíces dorsales y de los ganglios de la raíz dorsal produce un síndrome conocido como tabes dorsal (figura 37–5), que se manifiesta por ataxia, marcha de base ancha, inestabilidad de la marcha y pérdida de la sensibilidad. Los datos de la enfermedad más avanzada del sistema nervioso central (CNS; central nervous system) incluyen una combinación de déficits neurológicos y trastornos conductuales denominados paresia, que se caracteriza por diversos cambios, entre los que se incluyen cambios en personalidad, afecto, reflejos, estado sensorial, estado intelectual, lenguaje y ojos.

La sífilis cardiovascular se debe a la arteritis que afecta los vasos vasculares de la aorta y que causa necrosis de la media y pérdida de fibras elásticas. El resultado habitual es la dilatación de la aorta y del anillo valvular aórtico lo que, a su vez, produce aneurismas de la aorta ascendente y del segmento transverso de la aorta con o sin insuficiencia de la válvula aórtica. El aneurisma en expansión llega a producir necrosis por presión de las estructuras adyacentes o incluso perforación. Una reacción localizada, granulomatosa, a la infección por T. pallidum se denomina goma (figura 37–4C) y puede encontrarse en la piel, huesos, articulaciones u otros órganos. Las manifestaciones clínicas se relacionan con destrucción local y otras lesiones con efecto de masa, como tumores.

Sífilis congénita

Los fetos son susceptibles a la sífilis sólo después del cuarto mes de gestación; el tratamiento adecuado de la madre infectada antes de dicho periodo evita el daño fetal. La infección sifilítica activa es devastadora en recién nacidos; por tanto, se realizan pruebas serológicas habituales en etapas tempranas del embarazo, las cuales deben repetirse en el último trimestre en mujeres con alto riesgo para adquirir la enfermedad. La infección materna no tratada puede ocasionar pérdida fetal o sífilis congénita, que es análoga a la sífilis secundaria en el adulto. Aunque probablemente no se observen manifestaciones físicas, las más comunes son la rinitis y un exantema maculopapular. La afección ósea produce cambios característicos en la estructura del esqueleto (nariz en silla de montar, tibias en sable). La anemia, trombocitopenia e insuficiencia hepática son eventos terminales.

DIAGNÓSTICO

Microscopia

Es posible observar T. pallidum en la microscopia de campo oscuro en las lesiones primarias y secundarias, pero este procedimiento requiere experiencia y atención a los detalles. El laboratorista debe observar la morfología en sacacorchos y la motilidad característica a fin de establecer el diagnóstico (figura 37–2). Un resultado negativo en el estudio no descarta la sífilis; para que se observen con facilidad, el líquido debe contener miles de treponemas por mililitro. No se recomienda la microscopia de campo oscuro para lesiones bucales y anales por el riesgo de confusión con otras espiroquetas que se encuentran presentes en la microbiota normal.

Los métodos que emplean anticuerpos fluorescentes directos son una opción, pero están disponibles sólo en ciertos centros hospitalarios.

Pruebas serológicas

La mayor parte de los casos de sífilis se diagnostica con estudios serológicos que detectan anticuerpos dirigidos a los lípidos o a antígenos treponémicos específicos. Las primeras se conocen como pruebas no treponémicas y las últimas como pruebas treponémicas; su uso en la detección, diagnóstico y valoración terapéutica de la sífilis se han refinado a lo largo de varias décadas (figura 37–6).

Pruebas no treponémicas

Las pruebas no treponémicas miden anticuerpos contra la cardiolipina, un lípido complejo que recibe su nombre porque uno de sus componentes se extrajo originalmente del corazón de la res. Los anticuerpos contra cardiolipina se conocen como reaginas, y las pruebas que los detectan dependen de la floculación inmunitaria de la cardiolipina en presencia de otros lípidos. Las pruebas no treponémicas más comunes son la reagina plasmática rápida (RPR, rapid plasma reagin) y el Venereal Disease Research Laboratory (VDRL). El resultado se vuelve positivo en etapas iniciales de la lesión primaria y, con la posible excepción de algunos pacientes con infección avanzada por el HIV, son invariablemente positivos durante la etapa secundaria. Disminuyen con lentitud en etapas avanzadas de la enfermedad. En la neurosífilis, los resultados de la prueba de VDRL en CSF pueden ser positivos cuando el resultado de VDRL en suero se vuelve negativo. Las pruebas no treponémicas son inespecíficas y llegan a generar falsos positivos en diversas enfermedades autoinmunitarias o bien en trastornos que involucran destrucción sustancial de tejidos o del hígado, como en el lupus eritematoso, hepatitis viral, mononucleosis infecciosa y paludismo. Los resultados falsos positivos llegan a ocurrir en ocasiones en el embarazo y en individuos con infección por HIV.

La sensibilidad y bajo costo de las pruebas no treponémicas las hacen el estudio preferido para detección, pero los resultados positivos deben confirmarse con una prueba treponémica más específica descrita a continuación. Las pruebas también son útiles para la vigilancia del tratamiento porque altas concentraciones de títulos de anticuerpos tienen relación directa con la actividad de la enfermedad. Cuando la antibioticoterapia tiene éxito, las pruebas serológicas no treponémicas poco a poco se vuelven negativas.

Pruebas treponémicas

Las pruebas treponémicas detectan anticuerpos específicos de T. pallidum. La prueba de microhemaglutinación para T. pallidum (MHA-TP, microhemagglutinaion for T pallidum) utiliza antígenos adheridos a la superficie de los eritrocitos, que luego se aglutinan en presencia de un anticuerpo específico. Una variedad de procedimientos de inmunoensayo enzimático (EIA, enzyme immunoassay) también detectan anticuerpos específicos.

Las pruebas treponémicas son más específicas que las no treponémicas basadas en cardiolipina; su utilidad principal en el diagnóstico es confirmar un resultado positivo en las pruebas de VDRL y RPR en pacientes estudiados por sospecha de sífilis o bien en programas de detección. Estas pruebas no son útiles para la detección o después del tratamiento porque una vez que son positivas, por lo común permanecen así de por vida, excepto en individuos con inmunodepresión; el método básico es un proceso de dos pasos. La detección inicial se efectúa con una prueba no treponémica y, si resulta positiva, el resultado se confirma con una prueba treponémica. En la figura 37–6 se ilustra la evolución temporal de las pruebas serológicas en las diversas etapas de la sífilis.

El uso de pruebas serológicas en el diagnóstico de sífilis congénita se complica por la presencia de anticuerpos IgG en lactantes, quienes la adquieren por vía transplacentaria a partir de la madre. Si se encuentran disponibles, las pruebas de IgM contra Treponema son útiles para establecer la presencia de infección aguda en lactantes.

TRATAMIENTO Y PREVENCIÓN

Treponema pallidum es muy sensible a la penicilina, que es el tratamiento preferido en todas las etapas. En personas con sífilis primaria, secundaria o latente hipersensibles a la penicilina, es factible dar tratamiento con doxiciclina o tetraciclina. No se ha establecido la eficacia de otros fármacos diferentes a la penicilina en casos de sífilis terciaria o congénita. Se recomienda que las personas hipersensibles a la penicilina y con neurosífilis o sífilis congénita sean sometidas a desensibilización en lugar de utilizar un antimicrobiano alternativo. Las prácticas de sexo seguro son tan eficaces para la prevención de la sífilis como para otras enfermedades de transmisión sexual. Para el desarrollo de vacunas aún se espera que se logre una mayor comprensión de la patogenia e inmunidad en el caso de esta enfermedad.

BACTERIOLOGÍA

L. interrogans pertenece al género Leptospira, que es patógena para humanos y animales; existen otras especies de Leptospira de vida libre. Las bacterias de este género son espiroquetas delgadas que miden 5 a 15 μm de longitud con un filamento axil único, son espirales cerradas y poseen extremos en forma de gancho (figura 37–7). No se observan con los procedimientos de tinción habituales, sino con microscopia de campo oscuro; es posible cultivarlo en medios aerobios utilizando ciertos medios de cultivo semisólidos enriquecidos. La membrana externa contiene LPS y OMP con propiedades adhesivas o factor H de unión.

L. interrogans tiene más de 200 serotipos, muchos de los cuales se establecieron con base en características de la especie (p. ej., L. icterohaemorrhagiae, L. canicola, L. pomona), geográficas, diferencias en las especies de hospederos y síndromes clínicos asociados. La distinción entre serotipos es de importancia epidemiológica y epizoológica, pero no clínica. L. interrogans puede sobrevivir días o semanas en algunas aguas del medio ambiente con pH por arriba de 7.0. Un pH ácido, como el que se observa en la orina, destruye con rapidez al microorganismo; es muy sensible a la desecación y a una amplia gama de desinfectantes.

LEPTOSPIROSIS

EPIDEMIOLOGÍA

La leptospirosis es una enfermedad con distribución mundial en diversos animales silvestres y domésticos, en particular roedores, ganado y perros; por lo común se transmite a los humanos a través de agua contaminada con orina de animal. Rara vez ocurre la transmisión secundaria de persona a persona. Los individuos que están expuestos a animales (p. ej., granjeros, veterinarios, empleados de rastros) se encuentran en mayor riesgo, aunque la mayor parte de los casos clínicos se relacionan con exposición recreativa a aguas contaminadas (p. ej., sistemas de irrigación o agua de drenaje para granjas). En regiones tropicales la leptospirosis puede explicar hasta 10% de las hospitalizaciones, en particular después de lluvias o inundaciones.

PATOGENIA E INMUNIDAD

El microorganismo penetra en los tejidos a través de heridas cutáneas pequeñas, conjuntiva o, más a menudo, a través de la ingestión y de la mucosa del tubo digestivo alto. La motilidad activa del extremo en forma de gancho proviene de flagelos periplásmicos que permiten que el microorganismo se fije a los tejidos. Unos cuantos OMP median la adherencia en una forma muy similar a la que se observa con las enterobacterias invasoras; además, las propiedades de fijación del factor H interfieren con la destrucción mediada por el complemento. El microorganismo se disemina ampliamente a través del torrente sanguíneo a todo el cuerpo, incluyendo el CSF. En animales hay colonización de los túbulos renales proximales a partir de los cuales se diseminan hacia la orina, lo que facilita la transmisión a nuevos hospedadores. El riñón también es un sitio afectado en la enfermedad en humanos, ocasionando infección tubular y nefritis intersticial.

La eliminación de la bacteriemia se relaciona con la aparición de anticuerpos circulantes, pero poco se sabe respecto a si participan mecanismos inmunitarios. Los anticuerpos también se incrementan durante la segunda fase de la enfermedad, lo que sugiere un componente inmunitario en su patogenia; esto se apoya en la ausencia de respuesta a los antimicrobianos cuando se administran en esta etapa y la incapacidad típica para recuperar el microorganismo en el CSF en el caso de meningitis por Leptospira.

LEPTOSPIROSIS: ASPECTOS CLÍNICOS

MANIFESTACIONES

La mayor parte de las infecciones son subclínicas y se detectan sólo con pruebas serológicas. Después de un periodo de incubación de 7 a 13 días, las personas desarrollan síndrome pseudogripal con fiebre, escalofríos, cefalea, congestión conjuntival y mialgias; la enfermedad se asocia con bacteriemia. La Leptospira también se encuentra en CSF en esta etapa, pero sin evidencia clínica o citológica de meningitis. La fiebre a menudo cede después de una semana, de manera simultánea con la desaparición del microorganismo de la sangre, pero puede recurrir con diversas manifestaciones clínicas, lo que depende en parte del serogrupo involucrado. La segunda fase de la enfermedad por lo común dura tres o más semanas, y en ocasiones se manifiesta como meningitis aséptica en forma muy similar a la meningitis viral o con enfermedad más generalizada con dolor muscular, cefalea, exantema, lesiones eritematosas pretibiales, evidencia bioquímica de afección hepática y renal o con todas éstas. En su forma más grave (enfermedad de Weil) hay vasculitis extensa, ictericia, daño renal y en ocasiones exantema hemorrágico. La tasa de mortalidad en tales casos puede ser hasta de 10%.

DIAGNÓSTICO

El diagnóstico de leptospirosis es principalmente serológico. Aunque en teoría pueden detectarse las espiroquetas, no se recomienda el examen de líquidos corporales en microscopia de campo oscuro. Los resultados son muy bajos y la posibilidad de confusión con fibrina y detritos es significativa. De la misma forma, es factible aislar Leptospira de sangre, CSF u orina, pero rara vez se intenta el cultivo porque el microorganismo tarda semanas en crecer en medios especiales, con los que cuentan pocos laboratorios. Las pruebas serológicas estándar (aglutinación microscópica) también se ven limitadas a laboratorios de referencia. Hay dos kits de pruebas serológicas aprobados por la FDA, que pueden estar disponibles en sitios donde la enfermedad es común.

TRATAMIENTO Y PREVENCIÓN

La penicilina es el tratamiento primario para todas las formas de leptospirosis. La doxiciclina y ceftriaxona son fármacos alternativos; se recomienda la doxiciclina como quimioprofilaxis para individuos que participan en actividades de alto riesgo, como nado en ríos en la jungla o actividades de kayak en países en vías de desarrollo. Otras medidas incluyen control de roedores, drenaje de aguas contaminadas y atención a aquellos sujetos con exposición ocupacional con el fin de evitar la ingestión o contaminación con L. interrogans. Las vacunas se utilizan en el ganado y en mascotas domésticas para prevenir la enfermedad, lo que ha reducido su aparición en personas.

Más de 15 especies de Borrelia se han asociado con enfermedad en humanos, y otras especies causan enfermedades similares en animales. B. burgdorferi es la causa de la enfermedad de Lyme. Otros miembros del género causan fiebre recurrente, trastorno que se caracteriza por fiebres intermitentes y pocas manifestaciones adicionales. La fiebre recurrente difiere en cuanto al vector específico y distribución geográfica. El piojo del cuerpo humano es vector para B. recurrentis, pero el resto de las fiebres recurrentes está relacionada con varias garrapatas y bacterias del género Borrelia; éstas se revisan en conjunto con B. hermsii, la causa más común de fiebre recurrente en Norteamérica.

Las bacterias del género Borrelia son espiroquetas delgadas, largas (10 a 30 μm) y contienen múltiples flagelos axiles (7 a 20). A diferencia de Treponema y Leptospira, tienen una disposición especial laxa, con ondas irregulares. La estructura organizacional básica de la célula y de su motilidad es similar a la de otras espiroquetas gramnegativas, pero a diferencia de las otras, las bacterias del género Borrelia se observan fácilmente con métodos de tinción habituales como las tinciones de Giemsa o Wright. Las bacterias del género Borrelia son microhidrofílicas y han crecido con éxito en medios enriquecidos (N-acetilglucosamina, ácidos grasos), ya sea líquidos o semisólidos. Los microorganismos por lo general carecen de genes para la síntesis de muchos nutrientes esenciales (aminoácidos, ácidos grasos, ácidos nucleicos) y, por tanto, deben obtenerlos de fuentes externas. Una característica distintiva de las bacterias del género Borrelia es la partición del genoma entre los cromosomas y los múltiples plásmidos circulares y lineales. En algunas especies una gran proporción del genoma se encuentra en plásmidos (> 40%), incluyendo genes importantes para la enfermedad en animales y en humanos.

BACTERIOLOGÍA

La membrana externa de todas las bacterias del género Borrelia contiene abundantes OMP y lipoproteínas. En algunas especies se ha observado que estas proteínas de superficie presentan variación antigénica abundante que puede explicarse por una simple mutación. Los experimentos con B. hermsii han demostrado hasta 40 variantes antigénicas distintas de la misma proteína que se origina de una sola célula. Los mecanismos genéticos para esta variación antigénica implican la recombinación entre genes ubicados en diferentes plásmidos lineales; están presentes múltiples copias de los genes de estas proteínas. Algunos genes expresan la proteína, en tanto que otros permanecen “inactivos” por la falta de secuencias promotoras cruciales. Cuando secuencias estructurales de un gen inactivo se transfieren por recombinación a un gen de expresión en otro plásmido, se altera la proteína expresada, haciéndose diferente desde el punto de vista antigénico. Este mecanismo de recombinación es similar al descrito para la variación antigénica de las pilosidades del gonococo (véase capítulo 30 y figuras 22–5, 30–7).

FIEBRE RECURRENTE

EPIDEMIOLOGÍA

La fiebre recurrente se manifiesta en dos formas relacionadas con el modo de transmisión y la especie de Borrelia involucrada. Aquella transmitida por piojos por lo común aparece en brotes epidémicos, por circunstancias relacionadas con el piojo del cuerpo, en tanto que la forma transmitida por garrapata no se comporta de esta manera. Debido a ello, las dos formas en ocasiones se denominan fiebre recurrente epidémica (transmitida por piojos) y endémica (transmitida por garrapata); en este caso se identifica simplemente por el insecto involucrado.

La ocurrencia y distribución de la fiebre recurrente transmitida por garrapata depende de la biología de múltiples especies de un solo género de garrapata (Ornithodoros) y su relación con el reservorio primario de Borrelia en roedores y en otros animales pequeños (conejos, pájaros, lagartijas). B. hermsii es una de las al menos 15 bacterias del género Borrelia relacionadas con este ciclo. Las garrapatas pueden permanecer infecciosas por varios años incluso sin alimentarse; el paso transovárico a su progenie extiende la cadena infecciosa incluso aún más. Los humanos se infectan cuando entran accidentalmente en el ciclo y son picados por una garrapata infectada. La picadura es indolora y el periodo de alimentación es breve (menos de 20 minutos). Las garrapatas por lo común se alimentan por las noches, por lo que la fiebre recurrente más a menudo se asocia con incursiones nocturnas recreativas en áreas boscosas. Un gran brote epidémico en Estados Unidos afectó a empleados del parque nacional y turistas que durmieron en habitaciones infestadas por garrapatas y roedores en la región del norte del Gran Cañón.

Las condiciones epidemiológicas vinculadas con la fiebre recurrente relacionada con piojos son mucho más exactas. El piojo del humano no tiene otro hospedador, los piojos infectados no viven más de dos meses y no hay transmisión transovárica a su progenie. B. recurrentis es la única especie involucrada. Los piojos se infectan a partir de sangre de personas y las espiroquetas se multiplican en su hemolinfa y no está relacionada con partes de la alimentación o con el excremento; esto significa que pueden infectar otra persona sólo si el piojo es aplastado por rascado y las bacterias del género Borrelia alcanzan una herida superficial o una mucosa. El piojo infectado debe pasar de una persona a otra para que persista la enfermedad; estas condiciones se satisfacen cuando se combina hacinamiento con higiene general muy deficiente. Los conflictos armados, otros tipos de alteración social y la pobreza extrema son los principales factores asociados. A la fecha, esta variedad de fiebre recurrente parece limitarse a las regiones oriental y central de África y a los Andes peruanos.

PATOGENIA

Las manifestaciones de la enfermedad se desarrollan cuando miles de espiroquetas circulan por mililitro de sangre. La enfermedad febril tiene características similares a la producción de endotoxinas, pero se desconoce el mecanismo exacto. Entre los episodios el microorganismo desaparece de la sangre y es secuestrado en órganos internos sólo para reaparecer durante las recaídas. Los OMP presentan diferencias antigénicas con cada una de éstas. Los ciclos de recaída se correlacionan con la producción de anticuerpos contra una nueva proteína, seguida por la eliminación de la bacteria, a lo que le sigue un nuevo episodio por el surgimiento de un nuevo tipo antigénico.

INMUNIDAD

La inmunidad contra la fiebre recurrente es en gran medida humoral y parece involucrar la lisis del microorganismo en presencia de complemento. La enfermedad se controla cuando variantes del repertorio de antigénico ya no son capaces de escapar a la respuesta inmunitaria.

FIEBRE RECURRENTE: ASPECTOS CLÍNICOS

MANIFESTACIONES

Después de un periodo de incubación de siete días se desarrolla espiroquetemia con fiebre elevada, escalofríos, cefalea intensa, mialgias y debilidad. El periodo febril dura casi una semana y termina en forma súbita con el desarrollo de una respuesta inmunitaria adecuada. La enfermedad presenta recaídas de 2 a 4 días más tarde, por lo común con menos intensidad, pero continúa la misma evolución general. La fiebre recurrente transmitida por garrapata suele limitarse a 1 o 2 recaídas, pero en el caso de la enfermedad transmitida por el piojo pueden ocurrir 3 a 4 recaídas.

La fiebre recurrente transmitida por el piojo es más intensa que la transmitida por la garrapata, tal vez por las condiciones sociales predisponentes. Es raro que aparezcan casos letales en el segundo caso, pero ocurre hasta en 40% de los casos de fiebre transmitida por piojo. Los resultados letales se deben a miocarditis, hemorragia cerebral e insuficiencia hepática.

DIAGNÓSTICO

El diagnóstico de fiebre recurrente se establece con facilidad durante el periodo febril por frotis de sangre teñidos con técnicas de Giemsa o de Wright; es característica la aparición de espiroquetas entre los eritrocitos. Los cultivos y las pruebas serológicas están disponibles sólo en ciertos laboratorios.

TRATAMIENTO

Los pacientes con fiebre recurrente responden bien al tratamiento con doxiciclina o tetraciclina (piojo), con eritromicina y ceftriaxona como alternativas. Si la cifra de espiroquetas es muy alta al momento de iniciar el tratamiento, puede sobrevenir una reacción febril sistémica similar a la septicemia por bacterias gramnegativas (reacción de Jarisch-Herxheimer). Esto parece ser consecuencia de la lisis rápida del microorganismo con la liberación de LPS de membrana externa. Es más común en la fiebre recurrente transmitida por piojo que por garrapata.

PREVENCIÓN

La prevención de la fiebre recurrente transmitida por garrapata incluye la atención a la eliminación de las garrapatas, tratamiento con insecticidas y control de roedores alrededor de habitaciones como cabañas en las montañas, factores de los cuales se ha demostrado que tienen relación con la infección. El control de la fiebre recurrente transmitida por piojo implica la eliminación de los piojos, en particular rociar la ropa con insecticidas apropiados; por último, la mejoría de la higiene interrumpe la transmisión y evita cuadros recurrentes.

BACTERIOLOGÍA

B. burgdorferi consiste en al menos 18 subespecies (B. burgdorferi en el sentido estricto, B. afzelii, B. garini y otras) que difieren en cuanto a distribución geográfica y en algunas manifestaciones clínicas; se sabe que cinco de ellas causan la enfermedad de Lyme. En conjunto, en este texto se denominan B. burgdorferi. Al igual que con otras especies de Borrelia, hay múltiples clases de OMP, muchas de las cuales sufren variación antigénica. Estudios recientes se han dirigido a las llamadas proteínas de superficie externa (Osp, outer surface proteins), que se han relacionado con aspectos de la patogenia e inmunidad. En respuesta a señales ambientales (temperatura, pH), dos de estas proteínas, OspA y OspC, presentan expresión diferencial, dependiendo de la etapa de la infección en la garrapata o en el mamífero; otras Osp se unen a fibronectina y al factor H del suero.

ENFERMEDAD DE LYME

EPIDEMIOLOGÍA

B. burgdorferi participa en un ciclo complejo que involucra garrapatas, ratones y ciervos (figura 37–8). La enfermedad de Lyme ocurre cuando la garrapata se alimenta de humanos que entran a su hábitat boscoso; es endémica en varias regiones de Estados Unidos, Canadá y zonas templadas de Europa y Asia. Aproximadamente 90% de los más de 30 000 casos reportados cada año en Estados Unidos ocurren en regiones a lo largo del noreste y región del Atlántico medio, incluyendo la población de Old Lyme, Connecticut, donde se identificó por primera vez. La mayor parte de los casos probablemente no sean reportados, en particular fuera de regiones endémicas primarias.

El reservorio primario de B. burgdorferi son roedores, en particular ratones de patas blancas. La infección se transmite por garrapatas del género Ixodes (figura 37–9), quienes completan su ciclo vital afectando roedores para las etapas iniciales y ciervos para la maduración adulta. En la primavera, las garrapatas hembras fértiles que engordan por el consumo de sangre, caen de sus hospedadores hacia la tierra y depositan sus huevecillos. Durante el verano, las larvas de garrapata buscan dónde obtener sangre para alimentarse a partir de ratones y las bacterias de B. burgdorferi ingeridas por las larvas se mantienen a lo largo de las etapas subsiguientes de desarrollo de la garrapata. Al siguiente periodo de primavera o verano, las ninfas pequeñas (1 a 2 mm) se alimentan de nuevo de hospedadores vertebrados para obtener la sangre necesaria para la maduración hacia la edad adulta. Las ninfas saciadas, llenas de sangre, caen del hospedador y maduran a la forma adulta al parasitar los ciervos disponibles; completar el ciclo tarda hasta dos años. Vertebrados diferentes al ciervo pueden ser infectados por las formas adultas o de ninfa de la garrapata, pero la enfermedad de Lyme del humano se adquiere principalmente de las ninfas, porque se encuentran activas en la época del año cuando es más probable que los humanos invadan su ecosistema. La dosis infectante es muy baja (< 20 microorganismos), lo que hace que una sola picadura de garrapata conlleve el riesgo de padecer la enfermedad. El ciervo es esencial para la reproducción y supervivencia de la garrapata y, por tanto, la enfermedad no ocurre en áreas en las cuales no abundan los ciervos.

PATOGENIA

Dado que la enfermedad de Lyme es una entidad recientemente descubierta con biología compleja, no sorprende que los mecanismos patogénicos en las personas sigan sin establecerse con claridad. Los estudios en garrapatas mostraron cambios en la composición antigénica de B. burgdorferi a medida que migra desde el intestino medio y las glándulas salivales y nuevamente después de que alcanza los tejidos del mamífero. OspA es la principal proteína de la superficie externa que se expresa cuando B. burgdorferi reside en garrapatas, donde media la unión a las células del intestino medio. La expresión de OspA disminuye durante la alimentación y la ingurgitación de las garrapatas, mientras que OspC aumenta, de modo que en el momento de la transmisión a los anfitriones animales, predomina la OspC. Aunque se ha demostrado que la OspC protege a las espiroquetas de la ingestión por los macrófagos y los anticuerpos contra ellas las protegen en los animales.

Después de la infección, las proteínas de superficie de B. burgdorferi que median la adhesión a la fibronectina o a los elementos de la matriz extracelular pueden ser importantes en etapas iniciales de la enfermedad. Por analogía con otras proteínas bacterianas que se unen al factor H del suero, Osp similares de B. burgdorferi pueden facilitar la persistencia por la interferencia con el depósito eficaz de complemento. No se sabe que las espiroquetas produzcan enzimas digestivas, pero la diseminación hística puede facilitarse por la utilización de proteasas del hospedador. Conforme se disemina el microorganismo, se estimula la inflamación por peptidoglucanos de la pared celular y tal vez por elementos de la membrana externa, aunque B. burgdorferi carece de LPS clásicos. Cuando se depositan en tejidos articulares, estos elementos pueden contribuir a la artritis de la enfermedad de Lyme.

Investigaciones clínicas en pacientes con enfermedad de Lyme han observado modulación de las respuestas inmunitarias, lo que incluye la inhibición de las funciones de los linfocitos citolíticos naturales y de mononucleares, la proliferación de linfocitos y producción de citocinas. La capacidad de B. burgdorferi para producir regulación descendente de la respuesta inmunitaria nociva puede servir como una estrategia de supervivencia o desempeñar una función en la enfermedad crónica. En esta última, particularmente en la artritis de Lyme, hay aspectos autoinmunitarios. Se ha mostrado que una subcategoría de pacientes con artritis resistente a la terapia antimicrobiana tiene respuestas inmunitarias humorales aumentadas y persistentes a OspA.

INMUNIDAD

La respuesta inmunitaria a la infección por B. burgdorferi se desarrolla con lentitud, con la producción de anticuerpos IgM seguida de IgG a lo largo de semanas a meses. Aunque se ha demostrado destrucción mediada por el sistema inmunitario a través de la vía clásica del complemento, se desconoce la molécula a la que va dirigida esta respuesta. Los neutrófilos y macrófagos del hospedador pueden fagocitar espiroquetas opsonizadas e inducir una respuesta oxidativa metabólica que conduce a la muerte de la espiroqueta. OspC desencadena inmunidad protectora en roedores, pero esta protección es de corta duración e ineficaz contra la exposición con aislados heterólogos de B. burgdorferi. Los antígenos capaces de desencadenar una respuesta inmunitaria protectora aún no se han identificado.

ENFERMEDAD DE LYME: ASPECTOS CLÍNICOS

MANIFESTACIONES

La borreliosis de Lyme es una enfermedad muy variable que afecta varios sistemas corporales. Ocurre en patrones nocturnos que aparecen y desaparecen en diferentes momentos. Las lesiones cutáneas que se diseminan a partir del sitio de la picadura de la garrapata son la característica más distintiva. La artritis recurrente es el dato más persistente y es uno de los que tiene mayor probabilidad de volverse crónico. La enfermedad de Lyme rara vez es letal, pero si no se trata, a menudo causa enfermedades crónicas.

La lesión primaria inicia en ocasiones en el primer mes después de la picadura, la cual a menudo es pasada por alto. Aparece una mácula o pápula en el sitio de la picadura y se expande en forma de lesión anular con bordes eritematosos, elevados y una zona clara central, lo que forma un patrón “en diana”. Conforme se expande la lesión anular, y evoluciona, se forma la lesión conocida como eritema migratorio (figura 37–10). Junto con las lesiones cutáneas a menudo se encuentran fiebre, fatiga, mialgias, cefalea, artralgias y rigidez leve del cuello. Alrededor de 50% de los pacientes no tratados desarrolla lesiones cutáneas secundarias muy similares a las primarias, pero no aparecen en el sitio de la picadura. En pacientes sin tratamiento las lesiones por lo común desaparecen en un lapso de semanas, pero los síntomas generales en ocasiones persisten por meses.

Días a meses después de la aparición de la lesión primaria puede desarrollarse una etapa secundaria en la cual hay afección del aparato cardiovascular o sistema nervioso. Las anomalías neurológicas incluyen meningitis fluctuante, parálisis de los pares craneales y neuropatía periférica. La cardiopatía por lo común se limita a anomalías en el sistema de conducción (bloqueo auriculoventricular), pero en algunos casos la miocarditis aguda puede ocasionar cardiomegalia. Las anomalías cardiológicas y neurológicas fluctúan en intensidad, pero por lo común ceden por completo en semanas.

Semanas a años después del inicio de la infección, la artritis marca el estado continuo de la enfermedad; se desarrolla en casi dos terceras partes de los pacientes sin tratamiento. Por lo común sigue una evolución fluctuante o intermitente, afectando articulaciones grandes, en particular las rodillas. La artritis puede ser crónica con erosión de hueso y cartílago, aunque rara vez se demuestra la presencia de espiroquetas en las lesiones. Disfunciones neurológicas crónicas menos comunes incluyen encefalitis leve que afecta la memoria, estado de ánimo o sueño, así como neuropatías periféricas.

DIAGNÓSTICO

A la fecha, el diagnóstico de enfermedad de Lyme en etapas iniciales se basa en el antecedente de exposición y en la presencia de manifestaciones clínicas típicas. B. burgdorferi puede cultivarse en lesiones cutáneas de eritema migratorio, sangre, líquido articular y CSF, pero pocos laboratorios cuentan con lo necesario o incluso tienen en reserva los medios de cultivo especiales necesarios. Las espiroquetas rara vez se detectan en algún tipo de examen microscópico directo; se han desarrollado procedimientos de amplificación de ácido nucleico capaces de detectar secuencias de DNA específicas de B. burgdorferi en líquidos corporales (articulaciones, CSF).

Dado que el cultivo por lo general no está disponible, el diagnóstico en las etapas tardías de la enfermedad se basa por lo general en la demostración de anticuerpos circulantes contra B. burgdorferi. La recomendación actual es realizar primero una prueba de detección sensible (inmunoensayo enzimático) seguida de un inmunoblot confirmatorio (Western blot), que detecta antígenos específicos del microorganismo. Para las personas que carecen de historia clínica o epidemiológica típicos, se debe tener gran precaución antes de hacer el diagnóstico de la enfermedad de Lyme basado únicamente en pruebas serológicas positivas.

TRATAMIENTO

La doxiciclina, amoxicilina y cefuroxima son los antimicrobianos de elección para el tratamiento de la enfermedad de Lyme temprana y la artritis. La azitromicina y claritromicina son alternativas. La respuesta al tratamiento suele ser lenta y requiere la continuación de los antimicrobianos durante 30 a 60 días. Lo más probable es que la enfermedad de Lyme crónica sea un estado autoinmune y, por tanto, los fármacos antimicrobianos no serían eficaces.

PREVENCIÓN

Las medidas preventivas más útiles en regiones endémicas son el uso de ropa que reduzca la probabilidad de que una ninfa infectada alcance las piernas o brazos, búsqueda cuidadosa de ninfas después de una exposición potencial y la eliminación de las garrapatas sosteniéndolas de la cabeza con pinzas. La duración de la fijación de la garrapata a los humanos también es un factor para la transmisión; el riesgo es mayor cuando la garrapata se alimenta por al menos 48 a 72 horas. Algunos repelentes de insectos proporcionan protección adicional. La doxiciclina profiláctica puede usarse después de una picadura de garrapata, pero sólo en regiones altamente endémicas.