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Chlamydia trachomatis son células redondas de 0.3 a 1 μm de diámetro, dependiendo de la etapa en el ciclo de replicación (véase más adelante). Su envoltura es del tipo gramnegativo, e incluye una membrana externa que contiene lipopolisacárido y proteínas. Una diferencia importante es que las clamidias carecen de la capa de peptidoglucano delgada entre la membrana externa y la membrana plasmática. Si bien no hay peptidoglucano detectable en células de Chlamydia, estudios genómicos han demostrado un grupo casi completo de genes que codifican para la síntesis de peptidoglucano. La membrana externa incluye una proteína de membrana externa mayor (MOMP; major outer membrane protein) que es inmunogénica. Chlamydia son parásitos intracelulares obligados porque dependen de la célula hospedera para obtener aminoácidos clave y metabolitos generadores de energía como el ATP; entre las bacterias, sólo los micoplasmas tienen un genoma más pequeño.
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✺ La envoltura no tiene una capa de peptidoglucano entre las membranas
[Nota para el lector: con el símbolo ✺ se ponen de relieve los conceptos que es probable se incluyan en las preguntas USMLE paso 1].
✺ El crecimiento intracelular obligado requiere metabolitos provenientes de la célula hospedera
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La homología de DNA entre C. trachomatis, C. psittaci y C. pneumoniae es menor de 30%, aunque análisis de secuencia de rRNA sugieren que comparten un origen común. Las tres especies comparten un antígeno de grupo común. El cuadro 39–1 muestra sus principales características diferenciales. Chlamydia trachomatis tiene tres, cada uno con un tropismo tisular diferente. Las biovariedades A-C infectan células epiteliales oculares y causan tracoma; las biovariedades D-K establecen como objetivo células epiteliales urogenitales, y causan uretritis no gonocócica (NGU; nongonococcal urethritis), cervicitis mucopurulenta y conjuntivitis de inclusión, y las biovariedades L1-L3 infectan tejidos colorrectales y genitales, y causa LGV.
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En la figura 39–1 se ilustra el ciclo de replicación de las clamidias, el cual comprende dos formas importantes del microorganismo: una forma pequeña, apenas infecciosa, denominada el cuerpo elemental (EB), y una forma replicativa intracelular frágil más grande llamada el cuerpo reticulado (RB). El EB es una forma metabólicamente inerte que no gasta energía ni sintetiza proteína. El ciclo empieza cuando el EB se fija a la membrana plasmática de células blanco susceptibles y provoca su propia endocitosis; esto se logra en parte mediante la secreción de una proteína reclutadora de actina translocada (Tarp) preformada, que induce reordenamientos del citoesqueleto de actina en la célula blanco. Al utilizar reservas de ATP, el EB empieza el proceso de convertirse en RB replicativo. Con la inhibición de la fusión lisosomal en la célula hospedera, el microorganismo forma su propia vesícula rodeada por membrana llamada inclusión. Después de que aumenta el número de RB, el proceso se revierte, y los RB se reorganizan y condensan para dar múltiples EB. A continuación son liberados mediante exocitosis, extrusión de inclusiones intactas o lisis celular para infectar células adyacentes. La eficacia de este ciclo es optimizada por un factor de actividad tipo proteasa de Chlamydia (CPAF; chlamydial preotease-like activity factor) que regula señales de apoptosis celular. En la fase de crecimiento hay inhibición de la apoptosis, pero en la etapa de liberación procede la muerte celular. Tanto la Tarp como el CPAF son inyectados mediante sistemas de secreción (tipo III). La Tarp es inyectada a través de la membrana plasmática, y el CPAF a través de la membrana de inclusión. Una variante en el ciclo replicativo general se llama el estado persistente en el cual los EB y los RB se tornan latentes pero aún llegan a reanudar la multiplicación. Este estado puede ser inducido por algunas citocinas (IFN-γ), restricción de nutrientes y penicilina. Como se indicó, Chlamydia carece del peptidoglucano blanco de la penicilina, pero aún tiene un grupo de genes para su síntesis.
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✺ El cuerpo elemental (EB) infeccioso induce endocitosis y reordenamiento del citoesqueleto
✺ Los cuerpos reticulados (RB) se replican y forman inclusión y después EB
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El metabolismo de la célula hospedera se usa para crecimiento y replicación
La apoptosis celular está regulada
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ENFERMEDAD POR CHLAMYDIA TRACHOMATIS
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Chlamydia trachomatis causa enfermedad en varios sitios, principalmente en la conjuntiva y el tracto genital. En sus diversas formas, esta infección es una de las más frecuentes en el mundo; se estima que cada año hay 100 millones de casos nuevos, y los humanos son el único reservorio. La conjuntivitis de inclusión se observa entre grupos de la población en los cuales las cepas que causan infecciones genitales por C. trachomatis son comunes. Chlamydia trachomatis también causa una forma común de conjuntivitis neonatal cuando el recién nacido entra en contacto directo con secreciones cervicales infecciosas de la madre en el momento del parto.
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Tasa de ataque alta en todo el mundo
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✺ La conjuntivitis neonatal se contrae a partir de infección genital materna
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El tracoma es una conjuntivitis folicular crónica que se estima afecta a casi 500 millones de personas en todo el mundo y causa de 7 a 9 millones de casos de ceguera, en particular en África. La enfermedad suele adquirirse en la lactancia o infancia temprana a partir de la madre o de otros contactos cercanos. La diseminación es por contacto con secreciones humanas infecciosas, directamente a través del contacto de las manos con el ojo o a través de fómites transmitidos por medio de las patas de moscas.
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✺ Los fómites, dedos y moscas participan en la transmisión del tracoma
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La prevalencia de infecciones uretrales por clamidia en varones y mujeres estadounidenses varía de 5% en la población general a 20% en aquellos que acuden a clínicas para la atención de enfermedades de transmisión sexual. Casi una tercera parte de los contactos sexuales varones de mujeres con cervicitis por C. trachomatis desarrollan uretritis después de un periodo de incubación de 2 a 6 semanas. La proporción de varones con síntomas leves o asintomáticos es más elevada que la de la gonorrea.
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Alta tasa de transmisión sexual
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Las clamidias tienen un tropismo por células epiteliales cilíndricas del endocérvix y el tracto genital superior de mujeres (figura 39–2), y la uretra, el recto y las conjuntivas en ambos sexos. Dependiendo de la biovariedad, una amplia gama de otras células puede quedar infectada, entre ellas endotelio, músculo liso, linfocitos y macrófagos. La fijación inicial probablemente está mediada por MOMP, y quizá por otras proteínas de la membrana externa, lo cual va seguido por invasión celular mediante los mecanismos antes descritos. Las biovariedades de LGV también entran a través de soluciones de continuidad en la piel o la mucosa. Una vez que se establece el ciclo de replicación, la lesión primaria se debe a inflamación secundaria a la liberación de citocinas proinflamatorias, como interleucina-8, por células epiteliales infectadas. Los lipopolisacáridos de clamidia también participan en el inicio del proceso inflamatorio; esto ocasiona infiltración temprana de los tejidos por leucocitos polimorfonucleares, seguida más tarde por linfocitos, macrófagos, células plasmáticas y eosinófilos. Si la infección progresa aún más (por falta de tratamiento, por fracaso del control inmunitario o por ambos) quizá se formen en la submucosa agregados de linfocitos y macrófagos, los cuales en ocasiones progresan a necrosis seguida de fibrosis y cicatrización. La inflamación progresiva crónica con formación de tejido cicatrizal que se observa en el tracoma se debe a infecciones persistentes o recurrentes durante muchos años, que empiezan en la niñez. En las etapas más tardías el proceso quizá sea principalmente inmunopatológico. Chlamydia viva tal vez no esté presente, y la inflamación sea desencadenada por antígenos de C. trachomatis, a los cuales el paciente ha quedado sensibilizado.
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Liberación temprana de citocinas proinflamatorias
Desarrollo tardío de fibrosis y cicatrización
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✺ Las infecciones persistentes o recurrentes causan secuelas genitales por tracoma
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El desarrollo de inmunidad contra infecciones por C. trachomatis parece requerir mucho tiempo, e incluso entonces es incompleto. Hasta 50% de las mujeres con infección genital aún puede estar liberando el microorganismo un año más tarde. La ubicación intracelular y el prospecto de que las concentraciones bajas de citocinas inducen el estado persistente son características que complican esta situación. Las respuestas TH1 parecen ser las más protectoras. Las respuestas TH2 dirigidas a MOMP quizá también estén implicadas, pero los anticuerpos también se asocian con lesión inmunopatológica en las formas crónicas como tracoma.
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La inmunidad es incompleta
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✺ Las respuestas TH1 son más protectoras
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CHLAMYDIA TRACHOMATIS: ASPECTOS CLÍNICOS
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MANIFESTACIONES Y DIAGNÓSTICO
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El tracoma y la conjuntivitis de inclusión son diferentes enfermedades del ojo que pueden tener manifestaciones clínicas superpuestas. El tracoma es una conjuntivitis crónica causada por C. trachomatis de las serovariedades A, B, Ba y C, suele presentarse en países subdesarrollados y a menudo ocasiona ceguera. La conjuntivitis de inclusión es una infección aguda causada por las serovariedades D a K, y no es común que esté asociada con cronicidad o daño ocular permanente. Ocurre en recién nacidos y en adultos en todo el mundo.
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✺ El tracoma y la conjuntivitis de inclusión son causadas por diferentes serotipos
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Después de la inflamación crónica de los párpados y el incremento en la vascularización de la conjuntiva corneal hay cicatrización corneal grave y deformidades conjuntivales (figura 39–3). A menudo ocurre pérdida visual 15 a 20 años después del inicio de la infección como consecuencia de la cicatrización repetida de la córnea.
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Vascularización y después formación de tejido cicatrizal, conjuntivales
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Conjuntivitis de inclusión
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La conjuntivitis de inclusión neonatal por lo común se manifiesta como secreción ocular aguda, inicialmente acuosa y más tarde mucopurulenta, que aparece 5 a 12 días después del nacimiento. En términos generales, las infecciones ocurren en una tercera parte de niños nacidos por vía vaginal, hijos de madres infectadas. La infección no se previene mediante profilaxis con eritromicina tópica o tetraciclina; sin tratamiento puede persistir por 3 a 12 meses. La conjuntivitis de inclusión es similar desde el punto de vista clínico en adultos y por lo común se asocia con enfermedades concomitantes del aparato genital. El diagnóstico se establece con rapidez al demostrar inclusiones citoplásmicas características en frotis de raspados conjuntivales (figura 39–4). En recién nacidos y en adultos se prefiere el tratamiento sistémico porque la nasofaringe, recto y vagina también llegan a ser colonizados y desarrollarse otras formas de la enfermedad, como síndrome de neumonía en lactantes. Más de 50% de todos los recién nacidos hijos de madres que excretan C. trachomatis durante el trabajo de parto muestran evidencia de la infección durante el primer año de vida. En la mayor parte de los casos se desarrolla conjuntivitis de inclusión, pero 5 a 10% de los casos desarrollan síndrome de neumonía infantil. C. trachomatis constituye alrededor de 30 a 50% de los casos de neumonía intersticial en lactantes. La enfermedad por lo común se desarrolla en niños entre las seis semanas y seis meses de vida, y tiene inicio gradual. El niño por lo común cursa afebril, pero desarrolla dificultad para la alimentación, tos característica en accesos (similar a la de tos ferina) y disnea. La enfermedad rara vez es letal, pero en ocasiones se relaciona con disminución de la función pulmonar en etapas avanzadas de la vida.
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El síndrome de neumonía infantil tiene un inicio gradual, tardío
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¿Por qué la conjuntivitis de inclusión no produce tracoma?
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Infecciones genitales
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El espectro clínico de las infecciones de transmisión sexual por C. trachomatis es similar al que se observa con Neisseria gonorrhoeae. C. trachomatis puede causar uretritis, y epididimitis en varones y cervicitis, salpingitis y síndrome ureteral en mujeres. Además, tres cepas de C. trachomatis causan linfogranuloma venéreo, una enfermedad de transmisión sexual diferente (cuadro 39–1).
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✺ El espectro clínico es similar al de las infecciones por N. gonorrhoeae
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La uretritis por C. trachomatis se manifiesta con disuria y secreción ureteral poco viscosa. Las infecciones del cuello uterino pueden producir leucorrea, pero suelen cursar asintomáticas. Se calcula que en 5 a 30% de los casos de mujeres infectadas está presente la forma ascendente de la infección en forma de salpingitis y enfermedad pélvica inflamatoria (PID, pelvic inflammatory disease). La cicatrización producida por infecciones crónicas o repetidas es una causa importante de esterilidad y embarazo ectópico.
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✺ La salpingitis y la enfermedad pélvica inflamatoria pueden causar secuelas permanentes
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El LGV es una infección de transmisión sexual causada por C. trachomatis por las cepas L1, L2 o L3. Ocurre principalmente en Sudamérica, África, sureste asiático, la India y países del Caribe. La evolución clínica se caracteriza por una lesión genital transitoria seguida de afección supurativa multitabicada de los ganglios linfáticos inguinales (figura 39–5). La lesión genital primaria suele ser una úlcera o pápula indolora pequeña que cicatriza en unos cuantos días y que llega a ser pasada por alto. El síntoma de presentación más común es la adenopatía inguinal; los ganglios al inicio son aislados, pero conforme progresa la enfermedad presentan confluencia y supuración. La piel sobre el ganglio se adelgaza y se desarrollan múltiples fístulas con secreción; son comunes los síntomas como fiebre, escalofrío, cefalea, artralgias y mialgias. Las complicaciones tardías incluyen estenosis ureteral o rectal, abscesos perirrectales y fístulas. En varones homosexuales las cepas de linfogranuloma venéreo llegan a causar proctitis ulcerosa hemorrágica; quizá sea necesario realizar aspiración de ganglios linfáticos para evitar la rotura.
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✺ Pápulas y adenopatía inguinal
✺ Abscesos, estenosis y fístulas con la infección crónica
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Piense ➱ Aplique 39–1. Las diferencias en el espectro de la enfermedad entre las biovariedades de C. trachomatis se basan en evidencias epidemiológicas. Se presume una diferencia biológica pero no se ha demostrado. El tracoma sigue a una infección ocular crónica y repetida y a eventos inmunopatológicos. Es posible que debido al modo de transmisión perinatal seguido de tratamiento de infecciones posteriores no ocurren con conjuntivitis de inclusión
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La demostración de C. trachomatis mediante frotis o cultivo requiere la recolección de células epiteliales (no inflamatorias) a partir del sitio de infección (conjuntiva, uretra, cuello uterino). El cultivo se lleva a cabo en células especialmente tratadas en las cuales las inclusiones de Chlamydia se detectan mediante inmunofluorescencia; los resultados requieren incubación durante 3 a 7 días. También se han desarrollado métodos de anticuerpos fluorescentes directos (DFA, direct fluorescent antibody) y de inmunoensayo. Todos estos métodos ahora han quedado reemplazados por la generación más nueva de pruebas de amplificación de ácido nucleico (NAA, nucleic acid amplification), que son rápidas, sensibles, específicas, y para infecciones genitales la orina es una muestra idónea, aunque menos sensible que las genitales directas. El cultivo o los DFA ahora se reservan para especímenes faríngeos y rectales que para pruebas de NAA podrían generar resultados falsos positivos. Los métodos de amplificación de ácido nucleico para infección genital por Chlamydia ahora se combinan con pruebas paralelas para N. gonorrhoeae.
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Se necesitan células epiteliales
El cultivo se efectúa en células tratadas
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✺ El método de NAA es más sensible y específico
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Los métodos serodiagnósticos tienen uso limitado debido a la dificultad para distinguir entre infección actual y previa, aunque la detección de anticuerpos IgM contra C. trachomatis es útil en casos de neumonitis en lactantes. Los estudios serológicos para Chlamydia también son útiles en el diagnóstico de LGV, en el cual un título de anticuerpo de fijación de complemento alto único (mayor de 1:32) o una cuadruplicación del mismo, apoya un diagnóstico presuntivo. El método más satisfactorio para el diagnóstico de LGV es el aislamiento de una cepa de C. trachomatis de LGV a partir de ganglios linfáticos aspirados o de biopsia de tejido. En 80 a 90% de los pacientes, la prueba de fijación de complemento para LGV resulta positiva (título mayor de 1:64) poco después de la aparición de lesiones inguinales.
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✺ El serodiagnóstico se limita a infecciones genitales
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Las cepas de C. trachomatis son susceptibles a macrólidos y tetraciclinas. La azitromicina es el fármaco de elección porque se administra como una sola dosis oral para la infección LGV no por C. trachomatis. La doxiciclina es una alternativa para C. trachomatis y es el fármaco de elección para tratar el LGV; para el tracoma, una dosis única de azitromicina es el tratamiento de elección.
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✺ Los antimicrobianos eficaces incluyen azitromicina y doxiciclina
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La profilaxis para lactantes en que se utilizan eritromicina tópica o nitrato de plata en la conjuntiva tiene eficacia limitada para Chlamydia porque 15 a 25% de los lactantes expuestos aún desarrollan conjuntivitis de inclusión. El método primario para la prevención de todas las formas de infección genital y de lactantes por C. trachomatis comprende la detección de la infección en individuos con vida sexual activa y administrar un tratamiento apropiado, incluyendo mujeres infectadas, mediante la administración de eritromicina en etapas avanzadas del embarazo. En el caso del tracoma, la intervención quirúrgica correctiva puede prevenir ceguera, y se requiere en presencia de gran cantidad de tejido cicatrizal en la córnea y la conjuntiva. El control del tracoma se dirige a la prevención de reinfección continua en etapas tempranas de la niñez. La mejora de las prácticas higiénicas es el factor más importante para disminuir la transmisión de infección dentro de familias y, evidentemente, uno de los más difíciles de implementar a gran escala.
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El método primario es la detección y el tratamiento de infección en individuos de alto riesgo
La prevención de la reinfección es la medida de control más importante para el tracoma