CAPÍTULO 44: Antimicóticos y resistencia

Muchas infecciones fúngicas son autolimitadas y no requieren tratamiento. Las micosis superficiales a menudo se tratan, pero se pueden usar medicamentos tópicos, lo que limita la toxicidad para el hospedero. Las infecciones micóticas invasivas o sistémicas que no están controladas por el sistema inmunológico del hospedero requieren el uso prolongado de antimicóticos. Dado que la mayoría de los pacientes con estas infecciones también tiene inmunosupresión subyacente, la micosis invasiva en ocasiones es una de las enfermedades infecciosas más difíciles de tratar con éxito. Las características de los agentes antimicóticos que se usan actualmente se analizan a continuación y se resumen en el cuadro 44–1. Se tratan en el texto que sigue en relación con su objetivo de acción, como se ilustra en la figura 44–1.

MEMBRANA CITOPLASMÁTICA

Polienos

Los polienos nistatina y anfotericina B son lipofílicos y se unen al ergosterol, el esterol dominante en la membrana citoplasmática de las células fúngicas. Después de unirse, forman canales anulares, que penetran en la membrana y provocan la fuga de pequeñas moléculas esenciales del citoplasma y la muerte celular. Su afinidad de unión por el ergosterol de las membranas fúngicas no es completamente específica, reacciona de forma cruzada con esteroles de los mamíferos como el colesterol. Esa es la base de la considerable toxicidad que limita su uso. Casi todos los hongos son susceptibles a la anfotericina B y es raro el desarrollo de resistencia.

Al pH fisiológico, la anfotericina B es insoluble en agua y debe administrarse por vía intravenosa en forma de suspensión coloidal; no se absorbe en el tubo digestivo. La principal limitación para el tratamiento con anfotericina B es la toxicidad creada por su afinidad con las membranas celulares de mamíferos y micóticas. Después de la administración intravenosa son comunes los escalofríos, fiebre, cefalea y disnea. Los efectos tóxicos más graves incluyen disfunción renal, la cual se observa prácticamente en todo paciente que recibe un ciclo terapéutico. Los médicos con experiencia aprenden a ajustar la dosis que recibe cada paciente con el fin de reducir los efectos nefrotóxicos. Por razones obvias, el uso de la anfotericina B se limita a infecciones micóticas progresivas, que ponen en riesgo la vida. En tales casos, pese a su toxicidad, conserva su posición privilegiada en el tratamiento, a menudo mediante la administración de un ciclo inicial de anfotericina seguido por un fármaco menos tóxico. A fin de limitar su toxicidad se han utilizado las preparaciones con formación de complejos de anfotericina B con lípidos. La toxicidad incluso mayor de la nistatina limita su uso a preparaciones tópicas.

Azoles

Los azoles son una gran familia de compuestos orgánicos sintéticos, que incluye compuestos con propiedades antibacterianas, antimicóticas y antiparasitarias. Su actividad se basa en la inhibición de la enzima (14 α-desmetilasa) responsable de la conversión de lanosterol en ergosterol, el componente principal de la membrana celular de los hongos; esto conduce a la depleción de ergosterol y la acumulación de lanosterol, lo que forma membranas defectuosas. Todos los azoles antimicóticos tienen el mismo mecanismo de acción. Las diferencias entre ellos están en la avidez de la unión de enzimas, farmacología y efectos secundarios. También pueden afectar a los precursores de algunas hormonas y, por tanto, causar efectos secundarios endocrinológicos, lo que restringe su uso durante el embarazo.

Los azoles sistémicos se agrupan por lo general según el espectro antimicótico. El fluconazol es principalmente activo contra las levaduras, incluidas muchas especies de Cryptococcus y Candida. Por el contrario, los compuestos azólicos más nuevos tienen actividad extendida contra mohos como especies de Aspergillus, así como los hongos térmicamente dimórficos (p. ej., Coccidioides, Blastomyces, Histoplasma); estos azoles activos contra los mohos incluyen itraconazol, voriconazol, posaconazol e isavuconazol. La mayoría de estos fármacos se puede administrar por vía oral o parenteral. Aunque generalmente se toleran bien, los azoles antimicóticos llegan a producir diversos grados de toxicidad hepática. Además, todos los azoles sistémicos, excepto el isavuconazol, tienen el potencial de afectar adversamente la repolarización de los miocitos cardíacos y, por tanto, de prolongar el intervalo QTc en un electrocardiograma, lo que aumenta el riesgo de arritmias cardiacas para los pacientes. Los fármacos tópicos como el ketoconazol, clotrimazol y miconazol están disponibles en preparaciones tópicas de venta libre para las micosis superficiales.

Alilaminas

Las alilaminas son un grupo de compuestos sintéticos que inhiben una enzima (escualeno epoxidasa) en etapas tempranas de la síntesis de ergosterol. Las alilaminas incluyen un fármaco de administración oral y tópico, la terbinafina, utilizado en el tratamiento de infecciones por dermatofitos (tiña).

SÍNTESIS DE ÁCIDOS NUCLEICOS

Flucitosina

La 5-flucitosina (5FC) es un análogo de la citocina. Es un inhibidor potente de la síntesis de RNA y DNA. Para que 5FC entre en la célula requiere una permeasa; en el interior de la célula su acción no es directa, sino que se lleva a cabo a través de modificaciones enzimáticas a otros compuestos (5-fluorouracilo, 5-fluorodesoxiuridírico, 5-fluorouridina). Estos metabolitos interfieren con la síntesis de DNA y causan transcripción de RNA.

La flucitosina se absorbe bien después de su administración oral; es activa contra la mayor parte de levaduras de importancia clínica, incluyendo C. albicans y C. neoformans, pero tiene poca actividad contra mohos u hongos dimórficos. El desarrollo frecuente de resistencia mutacional durante el tratamiento limita su aplicación a las infecciones no severas por levaduras o se usa en combinación con anfotericina B para meningitis criptocócica. El principal efecto tóxico de la flucitosina es la supresión reversible de la médula ósea que ocasiona neutropenia y trombocitopenia. Este efecto está relacionado con la dosis y puede controlarse mediante vigilancia de las concentraciones del fármaco.

SÍNTESIS DE LA PARED CELULAR

La naturaleza química singular de la pared celular micótica con capas entrelazadas de manano, glucanos y quitina (figura 44–1) la convierte en el objetivo ideal para el ataque quimioterapéutico. Las equinocandinas bloquean la síntesis de glucanos y, hoy en día, se encuentran en uso clínico, al igual que las nicomicinas, que bloquean la síntesis de quitina; ambas se encuentran en desarrollo.

Equinocandinas

Las equinocandinas actúan inhibiendo la síntesis de glucanos (1, 3-β-D-glucano sintetasa) necesaria para la síntesis de la pared celular principal de glucanos del hongo; su acción causa distorsión morfológica e inestabilidad osmótica en levaduras y mohos, un efecto similar al observado con los β lactámicos en las bacterias. El primer fármaco autorizado fue la caspofungina, que tiene buena actividad contra Candida y Aspergillus y contra varios hongos. Cryptococcus neoformans tiene una pared celular ligeramente diferente en cuanto a su estructura y es resistente a estos fármacos. Como no existe similitud con estructuras de humanos, la toxicidad es mínima. Las equinocandinas más recientes, micafungina y andiulafungina, tienen el mismo mecanismo de acción y un espectro similar.

Nikomicinas

Las nikomicinas se dirigen a los componentes de la pared celular de los hongos, son similares a las equinocandinas; estos compuestos inhiben la quitinasintasa, que polimeriza las subunidades de N-acetilglucosamina que forman la quitina. El resultado es la inhibición de la síntesis de quitina. El fármaco en desarrollo, nikomicina Z, tiene actividad contra hongos dimórficos como Coccidioides immitis y Blastomyces dermatitidis, pero no contra levaduras ni Aspergillus; sin embargo, la síntesis de quitina aún es una estrategia interesante para el desarrollo de nuevos antimicóticos.

Otros fármacos antimicóticos

La griseofulvina es un producto de una de las especies del moho Penicillium. Es captada activamente por hongos susceptibles y actúa sobre los microtúbulos y las proteínas vinculadas que forman el huso mitótico. Interfiere con la división celular y posiblemente con otras funciones celulares en relación con los microtúbulos. Se absorbe en el tracto gastrointestinal después de la administración oral y se concentra en las capas queratinizadas de la piel; es activa solo contra los causantes de micosis superficiales. Se demostró eficacia clínica para muchas causas de infección por dermatofitos, pero la respuesta es lenta. Quizá sea necesario instaurar tratamiento prolongado.

El yoduro de potasio es el quimioterapéutico oral más antiguo conocido para la infección micótica. Es eficaz sólo para la esporotricosis cutánea y su actividad es en cierta forma paradójica porque la forma de moho del agente causal, Sporothrix schenckii, puede crecer en un medio que contenga yoduro de potasio al 10%. La forma patógena de levadura del hongo dimórfico parece ser susceptible al yodo molecular.

DEFINICIÓN DE RESISTENCIA

Los conceptos, definiciones y métodos de laboratorio descritos en el capítulo 23 para la resistencia bacteriana son aplicables a los hongos, en términos generales. La susceptibilidad cuantitativa se mide por medio de medir la concentración inhibitoria mínima (MIC, minimal inhibitory concentration) de un fármaco bajo condiciones que favorecen el crecimiento de los hongos. La amplia gama de tasas de crecimiento y la diversidad de formas de crecimiento (levaduras, hifas, conidias) de varios hongos han añadido variables técnicas a las pruebas, pero hoy en día se dispone de métodos estandarizados. La comparación de MIC con la farmacología permite la clasificación de los hongos como susceptibles o resistentes, pero esto no es útil para el pronóstico clínico con la misma certeza que se observa con las bacterias. Debido a su naturaleza especializada, la disponibilidad de pruebas de susceptibilidad antimicótica se restringe a centros hospitalarios de alta especialidad y laboratorios de referencia.

MECANISMOS DE RESISTENCIA

Muchos de los mismos mecanismos de resistencia observados en las bacterias también se encuentran en los hongos, los que tienden a inactivar principalmente la actividad del fármaco mediante bombas de salida y alterando sus vías biosintéticas. A diferencia de las bacterias, los hongos no producen enzimas hidrolíticas para inactivar los antibióticos en la misma medida que las bacterias. En parte, esto quizá se deba a la capacidad reducida para la transferencia horizontal de genes entre especies.

Resistencia a los polienos

Debido a que la anfotericina B se une directamente al ergosterol en la membrana de la célula fúngica, el único medio para resistir esta acción es cambiar la composición del esterol de la membrana. Por tanto, solo unas pocas especies raras de hongos son intrínsecamente resistentes a la anfotericina B.

Resistencia a la flucitosina

La flucitosina (5-FC) requiere una permeasa para entrar en la célula y luego múltiples enzimas para modificarla a los metabolitos activos que inhiben la síntesis de los ácidos nucleicos. La mutación en cualquiera de estas enzimas hace que el fármaco sea ineficaz; esto sucede fácilmente bajo la presión selectiva del uso de 5-FC. Es uno de los pocos antimicrobianos en los que es predecible la aparición de resistencia durante el tratamiento de una infección aguda. Esa es la razón por la que su uso se limita principalmente al tratamiento de combinación con otros antimicóticos.

Resistencia a los azoles

Existen varios mecanismos por los cuales los hongos pueden volverse resistentes a los azoles. El mejor caracterizado es a través de la inducción de bombas de eflujo que transportan el fármaco fuera de la célula. Algunas bombas actúan sobre todos los azoles y otras solo sobre uno. Las especies fúngicas también pueden alterar las subunidades de la enzima desmetilasa por mutación, lo que disminuye efectivamente la afinidad del azol por su enzima blanco. Varias mutaciones llegan a tener un efecto aditivo.

Además, algunos hongos disminuyen el efecto de los azoles aumentando la producción del blanco del fármaco. Algunas cepas de Candida y Cryptococcus resistentes a los azoles en realidad duplican regiones de su genoma para aumentar el número de copias de los genes que codifican la desmetilasa; esto da como resultado el requisito de concentraciones más altas del fármaco azole para inhibir el crecimiento de los hongos. También se ha demostrado que algunas cepas resistentes a los azoles logran la síntesis de ergosterol por una vía alternativa, con lo que evitan la enzima blanco de los azoles.

Resistencia a las equinocandinas

Aunque las equinocandinas son relativamente nuevas, ya se ha presentado resistencia con su uso. Un mecanismo de resistencia es un objetivo alterado. Las mutaciones en las subunidades de la glucano sintetasa se correlacionan con aumentos en la MIC de más de 1000 veces.

ELECCIÓN DE ANTIMICÓTICOS

Al igual que con cualquier quimioterapia, la selección de los antimicóticos para el tratamiento de micosis superficiales, subcutáneas y sistémicas implica sopesar la eficacia esperada contra los efectos tóxicos. Los factores a considerar incluyen: 1) la amenaza que constituyen la morbilidad o mortalidad para una infección específica, 2) el estado inmunitario del paciente, 3) la toxicidad del antimicótico y 4) la probable actividad del antimicótico contra el hongo. En el caso de micosis superficiales, los riesgos del tratamiento apropiado son mínimos y es factible emplear de manera segura varios fármacos tópicos. En el otro extremo, un individuo con inmunodepresión quizá deberá ser tratado en forma intensiva con medicamentos de acción sistémica para una infección micótica sistémica demostrada o sospechada. Por lo común, no se dispone de pruebas de susceptibilidad, de modo que las decisiones respecto a qué fármaco debe utilizarse se llevan a cabo con bases empíricas. Incluso cuando están guiados por pruebas in vitro, son comunes los fracasos del tratamiento, en especial en pacientes inmunodeprimidos, lo que enfatiza la importancia primordial del sistema inmunitario para prevenir y eliminar las infecciones micóticas sistémicas. Se espera que la adición de nuevos fármacos antimicóticos tenga un efecto favorable en estos resultados.