CAPÍTULO 46: Hongos oportunistas: Candida, Aspergillus, zigomicetos y Pneumocystis

El presente capítulo considera los siguientes microorganismos:

• Candida albicans

• Candida glabrata

• Candida krusei

• Candida tropicalis

• Candida parapsilosis

• Aspergillus fumigatus

• Especies de Absidia

• Especies de Rhizopus

• Especies de Mucor

• Pneumocystis jirovecii

Los hongos oportunistas por lo general se encuentran como miembros de la microbiota humana residente o como saprofitos en el ambiente. Con la alteración de las defensas del huésped, llegan a causar infecciones que varían desde afección de la piel/mucosas hasta enfermedad sistémica que pone en peligro la vida. Las infecciones oportunistas más comunes se originan por dos especies: la levadura Candida albicans, un habitante común de las microbiotas gastrointestinal y genital, y el moho Aspergillus fumigatus, que está diseminado en el ambiente. Pneumocystis, una causa frecuente de neumonía en pacientes con síndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida), es un hongo poco común que solía considerarse un parásito con base en su morfología; sin embargo, también es un colonizador frecuente del tracto respiratorio de los seres humanos. El cuadro 46–1 resume las enfermedades causadas por estos hongos oportunistas.

Las especies de Candida crecen como células de 4 a 6 μm, con gemación, redondas u ovales, tipo levadura (figura 46–1) en casi todas las condiciones y a temperaturas húmedas. En ciertas condiciones de crecimiento, incluso las que se encuentran durante infección, ciertas especies de Candida patógenas también pueden formar hifas. De las más de 150 especies de Candida, menos de 10 causan infecciones en humanos. Es importante prestar particular atención a la diferenciación de C. albicans desde otras especies, porque es con mucho la causa más común de enfermedad. Para infecciones graves, la identificación de aislados de Candida en el ámbito de especie es importante para emitir el pronóstico y tomar decisiones en cuanto al tratamiento (figura 46–1).

MICOLOGÍA

Las especies de Candida crecen en múltiples formas morfológicas, más a menudo como una levadura con gemación. Candida albicans, la causa más común de infecciones micóticas invasivas en humanos, también puede formar hifas, lo cual se desencadena por cambios en condiciones como la temperatura, el pH y los nutrientes disponibles. Cuando se observan en su etapa inicial de germinación desde la célula de levadura, estas hifas nacientes semejan brotes, y se llaman “tubos germinativos” (figura 46–2A). Otras formas alargadas con restricciones a intervalos regulares se llaman seudohifas porque carecen de las paredes paralelas y la septación de las hifas verdaderas. Hay evidencia de que estas 3 formas tienen estímulos y regulación genética separados, lo que hace de C. albicans un hongo polimorfo. A menos que por lo demás se especifique, el término hifas se usa aquí para abarcar las formas hifales verdaderas y seudohifales. La capacidad de reconocer estas morfologías fungales diferentes puede ayudar a los médicos y al personal de laboratorio a distinguir con rapidez entre C. albicans y otras especies de levadura similares en especímenes clínicos.

CANDIDIASIS

EPIDEMIOLOGÍA

Candida albicans está presente en la microbiota de 30 a 50% de las personas saludables, y es particularmente común en los tractos orofaríngeo, gastrointestinal y genital femenino. Las infecciones son endógenas; casi todos los síntomas surgen por infecciones por especies residentes propias del individuo. Sin embargo, la transmisión y nueva adquisición de colonización por Candida pueden ocurrir por contacto directo con las mucosas de otras personas (p. ej., por medio del coito). De modo similar, en las infecciones nosocomiales por C. albicans, las cepas involucradas por lo general se derivan de la microbiota propia del paciente más que de infección cruzada. Los procedimientos invasivos y los dispositivos a permanencia llegan a proporcionar la puerta de entrada, y el número de Candida presente sobre la piel y las mucosas en ocasiones se potencia por el uso de agentes antibacterianos.

PATOGENIA

Dado que C. albicans regularmente se encuentra sobre mucosas, la enfermedad implica un cambio en el microorganismo, el huésped, o ambos. La capacidad de este microorganismo para cambiar entre las formas de levadura e hifales se asocia fuertemente con su potencial patogénico, y es probable que estas formas morfológicas diferentes se requieran para distintas fases de la candidiasis. En preparaciones histológicas, se observan hifas durante la invasión por Candida, sea superficialmente hacia la mucosa o dentro de tejidos profundos; sin embargo, la diseminación en el torrente sanguíneo probablemente se potencia durante la fase de crecimiento de levadura, por ende, es la plasticidad entre las dos formas ―más que una morfología o la otra― lo que da por resultado la capacidad de C. albicans para colonizar e infectar tan eficazmente al huésped. El cambio entre levadura e hifa puede controlarse in vitro mediante la manipulación de una amplia variedad de condiciones ambientales (suero, pH, temperatura, aminoácidos). Se han descrito diversos sensores y vías de señalización para la morfogénesis, incluso uno en el cual C. albicans induce su propio cambio morfológico al alterar directamente el pH local.

Las hifas de C. albicans tienen la capacidad de formar fuertes fijaciones a células epiteliales del ser humano. Un mediador de esta unión es una proteína de pared hifal (Hwp1, hyphal wall protein), que sólo se encuentra en la superficie de tubos germinativos e hifas. Otras manoproteínas de superficie que tienen similitudes con las integrinas de vertebrados también pueden mediar la unión a componentes de la matriz extracelular (ECM, extracellular matrix), como fibronectina, colágeno y laminina. Las hifas también secretan proteinasas y fosfolipasas que tienen la capacidad de digerir células epiteliales y probablemente facilitan la invasión (figuras 46–3 y 46–4A y B). Una familia de enzimas hifales, las aspártico proteinasas secretadas (Sap, secreted aspartic proteinases), tiene la capacidad de digerir queratina y colágeno, lo cual facilitaría la invasión de tejidos profundos. El patrón de producción de Sap puede ser específico para tejido; aislados individuales producen conjuntos separados de Sap dependiendo de si están invadiendo el epitelio gastrointestinal o vaginal. Una de las características patogénicas más importantes de C. albicans es su capacidad para formar biopelículas; estas estructuras complejas comprenden formas de levadura e hifales del hongo, junto con proteínas derivadas del huésped. Una vez formada, la biopelícula se adhiere con fuerza a componentes de la ECM, así como a plásticos. Ni las células inmunitarias del huésped ni los agentes antimicóticos penetran bien en biopelículas de Candida, lo que hace que esta estructura sea una importante fuente de persistencia microbiana durante infección. En un sentido muy práctico, es casi imposible de esterilizar las biopelículas micóticas que se desarrollan sobre superficies protésicas (p. ej., catéteres intravenosos, articulaciones protésicas, válvulas cardíacas protésicas) sin retiro del dispositivo.

Diversos factores predisponen a infecciones por Candida, tanto locales como invasivas. La terapia antibacteriana reduce la competencia microbiana en las mucosas y aumenta la abundancia relativa de C. albicans dentro de la microbiota. Alteraciones de la inmunidad innata (p. ej., leucopenia o terapia con corticosteroide) o la inmunidad adaptativa (p. ej., sida) son factores contribuidores importantes a la candidiasis sistémica y de mucosas. Además, las alteraciones anatómicas de la piel y la mucosa pueden potenciar el proceso de invasión al exponer los sitios de unión de Candida en la ECM y al permitir el acceso directo a tejidos más profundos. La formación de biopelícula sobre los plásticos que se utilizan en los dispositivos médicos también contribuye a la persistencia de los hongos en este huésped. La diabetes mellitus predispone a la infección por C. albicans, posiblemente debido a una mayor producción de manoproteínas de superficie en presencia de concentración alta de glucosa.

INMUNIDAD

Las inmunidades tanto humoral como mediada por células (CMI, cell-mediated immunity) están involucradas en la defensa contra las infecciones por Candida. Los neutrófilos son la defensa de primera línea primaria, y los defectos del número o la función de los neutrófilos figuran entre los correlatos inmunitarios más comunes de las infecciones graves por C. albicans. Estas células inmunitarias innatas fagocitan y matan fácilmente las formas de levadura de C. albicans, en especial cuando estas últimas son objeto de opsonización por anticuerpos y complemento. Las formas hifales en ocasiones son demasiado grandes como para que los neutrófilos polimorfonucleares (PMN) las fagociten, pero estas células inmunitarias aún consiguen matar a los hongos al fijarse a las hifas y descargar metabolitos generados por el estallido oxidativo.

Muchos síndromes de inmunodeficiencia que involucran disfunción de los linfocitos T provocan candidiasis mucocutánea grave, lo que enfatiza la importancia de este extremo del sistema inmunitario en la defensa contra las infecciones por Candida. Por ejemplo, los pacientes con sida presentan episodios frecuentes de candidiasis oral y esofágica, lo que sugiere que la protección contra infecciones incluso superficiales involucra respuestas inmunitarias mediadas por CD4. Al igual que con otros hongos, la activación de las citocinas de los macrófagos y otras células efectoras inmunitarias aumenta su capacidad para matar C. albicans. Por ende, un resultado favorable de la infección parece requerir el equilibrio apropiado entre las respuestas de citocinas mediadas por T_H1 y T_H2, y este equilibrio se pierde en ausencia de la función intacta de las células CD4.

CANDIDIASIS: ASPECTOS CLÍNICOS

MANIFESTACIONES

La invasión superficial de las mucosas por C. albicans produce una placa blanca caseosa que se adhiere laxamente a la superficie de la mucosa. Las lesiones orales, conocidas como algodoncillo, se presentan en la lengua, el paladar y otras mucosas, como placas blancas irregulares (figura 46–5). El raspado de la placa fúngica con un abatelenguas revela grados variables de invasión e inflamación de la mucosa subyacente, lo que ayuda a diferenciar entre este proceso infeccioso y otras causas de películas orales superficiales. Una infección similar en la vagina, la candidiasis vaginal, produce una secreción espesa similar a requesón, y prurito vulvar. Aunque muchas mujeres tienen al menos un episodio de candidiasis vaginal en su vida, una pequeña proporción sufre infecciones crónicas recurrentes. Aún no se ha enlazado un defecto inmunitario general o específico con este síndrome.

Las infecciones superficiales por C. albicans también ocurren en pliegues cutáneos y otras áreas en las cuales superficies cutáneas húmedas y maceradas se oponen unas contra otras; así, por ejemplo, un tipo de exantema de la zona del pañal se origina por C. albicans (figura 46–6A). Otras infecciones de los pliegues y apéndices cutáneos ocurren en asociación con la inmersión recurrente en agua (p. ej., personas que trabajan lavando platos). Las lesiones iniciales son pápulas eritematosas o áreas confluentes de eritema, hipersensibilidad y fisuras cutáneas. La infección generalmente permanece confinada al área crónicamente irritada, con lesiones “satélite” adyacentes.

Rara vez, se producen infecciones crónicas y recurrentes por Candida en pacientes con un defecto específico en las defensas inmunitarias T_H1. Esta afección, conocida como candidiasis mucocutánea crónica (CMC), se manifiesta con lesiones graves recurrentes en la piel y las mucosas. Con el tiempo, los pacientes con CMC experimentan una desfiguración considerable de la piel. Aunque las lesiones se tornen extensas, por lo general no resultan en diseminación fúngica.

En contraste, la mayoría de las personas vive toda su vida en contacto constante con C. albicans pero sin presentar infecciones sintomáticas. Esta observación refleja en gran medida la capacidad de los huéspedes normales para controlar con eficacia el crecimiento de este hongo. Sin embargo, la colonización por Candida sin inflamación sintomática asociada también representa un ejemplo clínico de tolerancia inmunitaria: la capacidad de estar expuesto a un microorganismo sin presentar una respuesta inmunitaria excesiva. Por tanto, es posible que un subconjunto de pacientes con episodios frecuentes de candidiasis sintomática (p. ej., candidiasis vulvovaginal recurrente) en realidad tenga dificultades para suprimir una reacción inmunitaria demasiado acentuada a los hongos residentes, en contraposición a los problemas para controlar el crecimiento microbiano.

También llegan a aparecer placas inflamatorias similares a las del algodoncillo en el esófago y el tracto gastrointestinal superior. Estas lesiones ocurren con mayor frecuencia en pacientes con alteraciones inmunitarias y se caracterizan por dolor al deglutir, o dolor torácico retroesternal. En ocasiones se producen ulceraciones extensas, deformidad y ocasionalmente perforación del esófago.

Además de la infección de mucosas, la infección por Candida a menudo afecta las vías urinarias. Las infecciones ascendentes propician cistitis, pielonefritis, abscesos renales o lesiones de bola de hongos en expansión en la pelvis renal. Los pacientes con sonda urinaria, trasplante renal o con otros tipos de dispositivos urinarios crónicos tienen un riesgo particular de contraer estas infecciones.

Las infecciones diseminadas son formas en especial graves de candidiasis. El hongo a menudo tiene acceso al torrente sanguíneo a través de lesiones cutáneas (p. ej., quemaduras, catéteres intravasculares), alteración del tracto gastrointestinal (p. ej., perforaciones intestinales, intervención quirúrgica abdominal) o dispositivos protésicos colonizados con biopelículas de Candida. Una vez en el torrente sanguíneo, las especies de Candida llegan a infectar diversos órganos, entre ellos los riñones, el cerebro y las válvulas cardiacas; sin embargo, los síntomas por lo general no son lo suficientemente característicos como para sugerir C. albicans y diferenciarlo de las bacterias patógenas. Es importante tener en cuenta que la candidiasis diseminada suele afectar el ojo. La endoftalmitis por Candida tiene el aspecto funduscópico característico de una bola de algodón blanca que se expande sobre la retina o que flota libremente en el humor vítreo. La endoftalmitis y las infecciones de otras estructuras oculares pueden llevar a ceguera, y en todos los casos de candidiasis diseminada deben considerarse las complicaciones oculares.

DIAGNÓSTICO

Los raspados de exudado o epitelio examinados con preparaciones de KOH (figura 46–6B) demuestran abundantes células de levadura en gemación; si hay hifas asociadas, es casi seguro que la causa de la infección sea C. albicans. C. albicans se aísla fácilmente en cultivo a partir de especímenes clínicos, incluso en sangre. Los cultivos de especímenes, como el esputo, tienen riesgo de contaminación por levaduras presentes en la microbiota normal.

La afección de órganos profundos es difícil de demostrar sin un aspirado o biopsia directo, sin embargo, las especies de Candida a menudo crecen en hemocultivos sistemáticos, y cada episodio de candidemia debe evaluarse con sumo cuidado para buscar evidencia de diseminación de afección de dispositivos protésicos.

TRATAMIENTO

Candida albicans generalmente es sensible a la anfotericina B, la nistatina, la flucitosina, equinocandinas y azoles. Las infecciones superficiales generalmente se tratan con preparaciones de nistatina o azoles por vía tópica. Las medidas para disminuir la humedad y los traumatismos crónicos son adjuntos importantes en el tratamiento de las infecciones cutáneas por Candida. Todas las infecciones por C. albicans también pueden requerir abordar los estados o enfermedades predisponentes. Por ejemplo, el retiro de un catéter infectado, el control de la diabetes o el aumento de los recuentos de leucocitos periféricos suelen ser aspectos importantes del tratamiento completo de la infección. Se requiere terapia sistémica con anfotericina B, equinocandinas o azoles para infecciones diseminadas o de tejidos profundos. La elección del tratamiento a menudo se guía por pruebas de especiación y de sensibilidad a los antimicóticos. El fluconazol ha sido un tratamiento eficaz para la candidiasis mucocutánea crónica y las infecciones mucosas recurrentes, aunque puede aparecer resistencia a este antimicótico cuando se usa durante un tiempo prolongado.

Otras especies de Candida

Especies de Candida que no son C. albicans llegan a producir infecciones muy similares a las ya descritas, en especial infecciones diseminadas y de las vías urinarias. Sin embargo, estas especies de Candida no albicans se aíslan de manera casi exclusiva de pacientes con infecciones nosocomiales. El uso de antibióticos, las heridas y las prótesis también predisponen a los pacientes hospitalizados a infecciones por diversas especies de Candida. Algunas especies, como C. glabrata y C. krusei, muestran resistencia aumentada a los antimicóticos azoles, por ende, en pacientes previamente tratados con azoles quizá ocurra selección para la colonización por estas especies. Otras especies, como C. tropicalis y C. parapsilosis, también se aíslan en su mayor parte de pacientes hospitalizados. Es importante señalar que la transmisión nosocomial de especies de Candida se ha presentado cuando hay poco apego al lavado de manos apropiado y a otras prácticas de control de infecciones en entornos clínicos.

MICOLOGÍA

Las especies de Aspergillus son mohos de crecimiento rápido que a menudo se aíslan del ambiente. Dado que todas las personas están expuestas de manera continua a este grupo de hongos, no sorprende que sean causas comunes de infecciones en pacientes con enfermedades graves que alteran la inmunidad.

En cultivo y durante infección, las especies de Aspergillus crecen como hifas septadas ramificadas. Con cultivo prolongado en el laboratorio, los cuerpos fructíferos se desarrollan como sitios de formación de esporas (conidios). Las especies individuales se definen con base en diferencias en la estructura del conidióforo y la disposición de los conidios (figura 46–7A a C). Las infecciones más comunes en humanos se producen por A. fumigatus, pero con poca frecuencia otras especies, como A. flavus, A. niger y A. terreus, llegan a causarles enfermedades. Para todas estas especies, aparecen colonias algodonosas en 1 a 2 días; a los 5 días pueden cubrir una placa completa con crecimiento hifal.

ASPERGILOSIS

EPIDEMIOLOGÍA

Las especies de Aspergillus están ampliamente distribuidas en la Naturaleza y en todo el mundo. Parecen adaptarse a una amplia gama de condiciones ambientales y los conidios resistentes al calor proporcionan un buen mecanismo para la dispersión. Al igual que las esporas bacterianas, los conidios fúngicos sobreviven bien en el ambiente; la inhalación es el modo de infección en seres humanos. Brotes de aspergilosis pulmonar en hospitales se han rastreado a esporas de hongos transmitidas por medio de conductos de aire, lo que hace hincapié en el potencial de adquisición ambiental de la infección. De manera similar, la construcción y remodelación de edificios también se han asociado con una mayor frecuencia de infecciones por Aspergillus. En los pabellones de hospital donde hay pacientes con alteraciones inmunitarias graves, a menudo se usan dispositivos de filtración de aire especializados a fin de limitar la exposición del paciente a estos hongos ambientales.

PATOGENIA

Una vez inhalados, los conidios de Aspergillus son lo suficientemente pequeños como para alcanzar fácilmente las vías respiratorias terminales y los alveolos. Sin embargo, las células inmunitarias innatas residentes pueden suprimir la germinación de estas células hacia hifas en crecimiento. Por tanto, las infecciones pulmonares debidas a especies de Aspergillus son extremadamente raras en personas con sistema inmunitario normal. Los factores del huésped que favorecen el crecimiento de Aspergillus son anormalidades anatómicas de los pulmones (p. ej., bronquiectasias, enfisema grave) e inmunosupresión (neutropenia, trasplante de pulmón).

INMUNIDAD

La infección por Aspergillus es en extremo rara en personas sanas. Los macrófagos, en particular los macrófagos alveolares pulmonares, son la primera línea de defensa contra los conidios de Aspergillus inhalados; los fagocitan y los matan mediante mecanismos no oxidativos. Para los conidios que sobreviven y germinan, los PMN se convierten en la defensa primaria; pueden fijarse a las hifas en crecimiento, generar un estallido oxidativo y secretar intermediarios reactivos de oxígeno.

ASPERGILOSIS: ASPECTOS CLÍNICOS

MANIFESTACIONES

Las infecciones por Aspergillus por lo general se presentan en una de cuatro formas principales, y los hallazgos clínicos dependen por completo del estado inmunitario del huésped. Estas presentaciones clínicas incluyen: 1) neumonía por Aspergillus, 2) aspergilosis diseminada, 3) enfermedad respiratoria alérgica y 4) aspergiloma (bola de hongo).

Neumonía por Aspergillus. Como el sitio principal de entrada de células fúngicas al cuerpo, el pulmón es el principal órgano afectado en la mayor parte de los casos de aspergilosis. Aunque las respuestas inmunitarias innatas en el pulmón por lo general eliminan las esporas de Aspergillus a medida que se inhalan, los defectos anatómicos e inmunitarios en ocasiones permiten que este hongo crezca y establezca una infección. Los pacientes con formas graves de enfisema y bronquiectasia tienen regiones de anormalidades anatómicas dentro de los pulmones que ofrecen sitios protegidos para la germinación y el crecimiento de hongos. Los macrófagos y neutrófilos residentes en el pulmón son menos eficaces para controlar el crecimiento de hongos en estas regiones de tejido cicatrizal dentro de las vías respiratorias y el parénquima pulmonar. Por ende, los pacientes con enfisema o fibrosis quística quizá presenten infecciones pulmonares microinvasivas debidas a especies de Aspergillus. En presencia de un sistema inmunitario intacto, la infección no penetra profundamente en el tejido pulmonar circundante ni se disemina; sin embargo, esta infección latente quizá dé lugar a síntomas de bronconeumonía crónica, con exacerbaciones de tos y empeoramiento de la función respiratoria.

En contraste, los pacientes con defectos graves de la inmunidad, como aquellos con trasplante de órgano sólido o neutropenia, llegan a presentar una neumonía progresiva y que pone en peligro la vida de inmediato, debido a especies de Aspergillus. Esta infección rápidamente progresiva no requiere anormalidades anatómicas pulmonares previas, y recalca la importancia del sistema inmunitario innato para prevenir normalmente la colonización y el crecimiento de hongos. Durante la aspergilosis pulmonar invasiva, las hifas fúngicas penetran en el tejido pulmonar intacto, lo que lleva a necrosis local (figura 46–7C). Los síntomas son fiebre, tos, hemoptisis e insuficiencia respiratoria. Las radiografías a menudo muestran infiltrados pulmonares rápidamente progresivos, sin tratamiento, esta infección conduce rápidamente a la muerte. Incluso en presencia de terapia antifúngica, la curación de esta infección a menudo requiere la restitución de la función inmunitaria (p. ej., corrección de la neutropenia).

Aspergilosis diseminada. Una vez que se establece una infección primaria por Aspergillus en un paciente con alteraciones inmunitarias, el hongo puede diseminarse por medio del torrente sanguíneo, y afectar cualquier sistema del cuerpo. El sitio de propagación más temido es el sistema nervioso central. Los síntomas de la infección diseminada dependen de los órganos afectados; sin embargo, los cambios del estado mental, u otra disfunción orgánica específica, siempre deben dar pie a una investigación exhaustiva en los pacientes con inmunosupresión que tienen riesgo de sufrir esta complicación devastadora. Cuando sea factible, el desbridamiento quirúrgico del tejido infectado quizá favorezca la supervivencia del paciente; sin embargo, la aspergilosis diseminada conlleva una tasa de mortalidad alta. En consecuencia, se ha realizado un gran esfuerzo para desarrollar estrategias diagnósticas y preventivas rápidas en pacientes neutropénicos, porque los retrasos del tratamiento de la aspergilosis invasiva se asocian con peor supervivencia.

Enfermedad respiratoria alérgica. Como componentes omnipresentes del aire que respira el ser humano, las esporas fungales generalmente quedan capturadas en el moco presente en el tracto respiratorio. En pacientes con tendencia a alergias, la acumulación excesiva de moco en las vías respiratorias puede proporcionar un sustrato para el crecimiento de los hongos inhalados. Después de germinar, estos elementos fúngicos no logran invadir el tejido respiratorio subyacente ni diseminarse desde este sitio de crecimiento inicial; sin embargo, como alérgenos potentes, los hongos inducen un ciclo de inflamación progresiva, lo cual crea un sustrato mucinoso mejorado para su crecimiento. El crecimiento de especies de Aspergillus ambientales en los senos paranasales y las vías respiratorias de mayor calibre propicia síntomas alérgicos crónicos en pacientes susceptibles.

Cabe señalar que los niños con formas graves de asma muestran propensión especial a presentar una afección conocida como aspergilosis broncopulmonar alérgica (ABPA, allergic bronchopulmonary aspergillosis), que se caracteriza por eosinofilia, exacerbaciones de asma sintomáticas, tos y dificultad respiratoria. También es posible detectar anticuerpos contra Aspergillus en el torrente sanguíneo. Durante exacerbaciones de ABPA, las radiografías de tórax quizá muestren infiltrados fugaces; estos infiltrados no reflejan una enfermedad fúngica invasiva, sino más bien la inflamación extensa debido a la reacción alérgica a los antígenos fúngicos. Esta afección se trata con terapia antialérgica (p. ej., corticosteroides inhalados/sistémicos, antihistamínicos) más que con terapia antimicótica. Algunos autores consideran que la enfermedad alérgica de los senos paranasales debida a hongos es una causa en especial común de sinusitis crónica.

Aspergiloma (bola de hongos). En algunos pacientes con infecciones pulmonares previas se forman tejido cicatrizal y cavidades pulmonares. Históricamente, esto era especialmente común en pacientes con tuberculosis antigua curada. Las esporas de hongos que encontraron su camino hacia estas cavidades a menudo pudieron convertirse en colonias macroscópicas de hongos. Estas “bolas” de hifas fúngicas aparecen en las radiografías como regiones redondas de consolidación dentro de las cavidades pulmonares antiguas. Sin embargo, al no conseguir penetrar en los tejidos circundantes, estas bolas de hongos a menudo inducen un traumatismo mecánico en la pared de la cavidad pulmonar. Por consiguiente, los pacientes con aspergilomas suelen experimentar episodios recurrentes de hemoptisis. Si hay vasos sanguíneos de gran calibre cerca de estas cavidades, quizá ocurra una hemorragia que pone en peligro la vida. La terapia antimicótica ayuda a algunos pacientes con esta afección, sin embargo, en presencia de hemorragias recurrentes debidas a aspergilomas, probablemente sea necesaria la extirpación de la cavidad o la embolización guiada por catéter de los vasos pulmonares afectados.

DIAGNÓSTICO

Es factible aislar e identificar Aspergillus en cultivos de tejido infectado. Su crecimiento de moho con diseminación rápida, y la contaminación demasiado frecuente de los cultivos hacen que los microbiólogos la consideren como una especie de maleza. El problema diagnóstico es distinguir contaminación por Aspergillus y colonización por enfermedad invasiva. El diagnóstico no se realiza con certeza sin el uso de aspiración pulmonar, biopsia o lavado broncoalveolar. El crecimiento de hongos a partir del material infectado demuestra la presencia de hifas grandes, ramificadas y septadas (figura 46–7B y C). La detección de antígenos circulantes de Aspergillus (galactomanano, glucano) mediante inmunoensayo o técnicas de amplificación de ácidos nucleicos se muestra promisoria, pero las reacciones cruzadas con otros hongos han sido un problema.

TRATAMIENTO Y PREVENCIÓN

Los azoles activos contra moho, en especial el voriconazol, son los tratamientos que se prefieren para la aspergilosis invasiva. La caspofungina y la anfotericina B son alternativas. Ningún régimen se considera altamente eficaz porque la tasa de mortalidad de la enfermedad invasiva es alta. A veces resulta útil la extirpación quirúrgica de una lesión localizada, incluso en el cerebro. La construcción de habitaciones con aire filtrado ha sido eficaz para reducir la exposición a conidios ambientales.

Zigomicosis (mucormicosis) es el término que se aplica a la infección por cualquiera de un grupo de zigomicetos, los más comunes de los cuales son Absidia, Rhizopus y Mucor; estos hongos son saprófitos omnipresentes en el suelo y se encuentran comúnmente en el pan y muchos otros alimentos. Ocasionalmente causan enfermedad en personas con diabetes mellitus y en pacientes con inmunosupresión que están recibiendo terapia con corticosteroides. La cetoacidosis diabética tiene una asociación en particular fuerte con la zigomicosis.

La enfermedad pulmonar o rinocerebral se adquiere por inhalación de conidios. En la forma pulmonar los hallazgos clínicos son similares a los de otras neumonías fúngicas; sin embargo, la forma rinocerebral, produce un síndrome clínico notable en el cual los agentes de la zigomicosis muestran una sorprendente capacidad invasiva. Penetran en la mucosa de la nariz, los senos paranasales o el paladar, lo que a menudo da lugar a lesiones ulcerosas. Una vez más allá de la mucosa, avanzan por el tejido, los nervios, los vasos sanguíneos, los planos aponeuróticos y, a menudo, las estructuras vitales en la base del cerebro. El síndrome clínico comienza con síntomas sinusales y cefalea, y puede progresar con rapidez por celulitis orbitaria y hemorragia hasta parálisis de pares craneales, trombosis vascular, coma y muerte.

Los hallazgos anatomopatológicos en la mucormicosis son distintivos: todos los cigomicetos involucrados muestran hifas no septadas (no tabicadas, aseptadas) en forma de cinta en tejido, que son tan grandes que sus puntos de ramificación pueden ser difíciles de visualizar (figura 46–8). Los conidios no se ven en el tejido. Al igual que con Aspergillus, se necesitan biopsias de tejido para demostrar las hifas invasivas, a menos que se les observe en material de raspado de úlceras palatinas o nasales. Por razones poco claras, los cultivos a veces resultan negativos, incluso los de tejido que contiene hifas características. La terapia comprende el control de la enfermedad subyacente (p. ej., corrección de la neutropenia, tratamiento de la hiperglucemia) y terapia antifúngica en dosis altas (anfotericina B asociada a lípidos, azoles seleccionados). El desbridamiento quirúrgico es la intervención más importante que favorece la supervivencia y la curación de la infección.

Pneumocystis jirovecii es un colonizador omnipresente de las vías respiratorias del ser humano. No causa infecciones en la mayoría de las personas, pero puede causar una neumonía mortal en personas con alteraciones inmunitarias, en particular aquellas con sida. El nombre más familiar para muchos médicos, Pneumocystis carinii, se usa ahora para una especie de Pneumocystis que se encuentra en ratas. Pneumocystis jirovecii no se ha hecho crecer en cultivo y durante mucho tiempo se consideró un parásito en lugar de un hongo con base en la morfología de las formas observadas en el tejido infectado. La designación de Pneumocystis como un hongo está fuertemente respaldada por la secuenciación del genoma. Este análisis filogenético molecular coloca a Pneumocystis entre los ascomicetos.

MICOLOGÍA

Debido a que ha resultado imposible cultivar Pneumocystis, el conocimiento sobre su biología básica es limitado. Las observaciones se basan en el estudio de microorganismos purificados de pulmones infectados y el análisis genómico del DNA de Pneumocystis. El “ciclo de vida” de Pneumocystis se deduce de las imágenes estáticas que se observan en los tejidos infectados. La forma que se observa más a menudo en el tejido es una estructura quística delicada de 5 a 8 μm (figura 46–9); no se ha observado ninguna forma filamentosa.

NEUMOCISTOSIS

EPIDEMIOLOGÍA

La infección pulmonar por Pneumocystis se presenta en todo el mundo en humanos y en un amplio espectro de la vida animal. Pneumocystis por lo general no se observa en las vías respiratorias de personas asintomáticas, pero en un estudio se detectó mediante técnicas de amplificación de ácidos nucleicos en más de la mitad de las víctimas mortales de accidentes automovilísticos. Entre las personas infectadas por HIV, las cepas implicadas en el segundo y tercer episodios suelen ser diferentes desde el punto de vista antigénico, lo que sugiere una readquisición frecuente de nuevas cepas.

Antes de la pandemia de sida, la neumonía por Pneumocystis (PCP, Pneumocystis pneumonia) se producía esporádicamente entre lactantes con inmunodeficiencias congénitas y en niños de mayor edad y adultos como complicación de la terapia inmunosupresora. Ahora el sida se ha convertido en la enfermedad predisponente más común y la PCP frecuentemente es la manifestación de presentación de este padecimiento. De hecho, antes del desarrollo de regímenes quimioprofilácticos eficaces (véase Tratamiento y prevención), la PCP se presentaba en aproximadamente 50% de los pacientes con sida en el momento del diagnóstico inicial. Dependiendo de la eficacia de su régimen de tratamiento contra el HIV, los pacientes con sida pueden presentar uno o más episodios de PCP, a menudo conjuntamente con otra infección oportunista.

PATOGENIA

Pneumocystis es un microorganismo de baja virulencia, que rara vez produce enfermedad en un huésped con función normal de los linfocitos T. En animales de experimentación, la infección progresiva puede iniciarse con inanición o administración de corticosteroide, y en pacientes con sida el riesgo de aparición de neumocistosis aumenta drásticamente una vez que el recuento de linfocitos T CD4+ ha caído por debajo de 200 células/mm³. En humanos con PCP se encuentran con frecuencia infecciones concurrentes por virus, bacterias, hongos y protozoos, lo que sugiere que Pneumocystis quizá requiera la presencia de otro agente microbiano para su multiplicación.

En el estudio histológico, la PCP se caracteriza por alveolos llenos de células alveolares descamadas, monocitos, microorganismos y líquido, lo que produce un aspecto distintivo espumoso en panal (figura 46–10); es posible que haya membranas hialinas, y quizá sean visibles infiltrados de células redondas en los tabiques.

INMUNIDAD

La naturaleza de las inmunodeficiencias en pacientes con neumocistosis apunta a la primacía de las respuestas inmunitarias T_H1 en la resolución de la infección por Pneumocystis. Los macrófagos alveolares son la primera línea de defensa, y los macrófagos activados y los linfocitos CD4 + desempeñan un papel esencial en la resolución de la infección. Los macrófagos activados liberan varios factores citotóxicos, entre ellos radicales derivados de O₂, intermediarios de nitrógeno reactivo, y citocinas (factor de necrosis tumoral α, IL-2).

NEUMOCISTOSIS: ASPECTOS CLÍNICOS

MANIFESTACIONES

En el huésped con alteraciones inmunitarias, la enfermedad se presenta como una neumonitis difusa progresiva. La enfermedad en ocasiones se presenta después de la interrupción o una disminución de la dosis de corticosteroides o, en el caso de la leucemia linfocítica aguda, durante un periodo de remisión. Estas observaciones sugieren que la respuesta inmunitaria al microorganismo da por resultado muchos de los síntomas que acompañan a la infección. En lactantes y pacientes con sida, el inicio de los síntomas por lo general es insidioso, y la evolución clínica suele durar de 3 a 4 semanas. La fiebre es leve o está ausente. En las personas de edad avanzada y en los pacientes que previamente han recibido dosis altas de corticosteroides, el inicio quizá sea más repentino. En ambas poblaciones, las manifestaciones fundamentales son disnea y taquipnea progresivas, y a la postre sobrevienen cianosis e hipoxia. Hay tos no productiva en el 50% de los pacientes. Por lo general no hay signos clínicos de neumonía a pesar de la presencia de infiltrados en la radiografía. Estos infiltrados son de carácter alveolar, se extienden simétricamente desde las regiones hiliares de los pulmones, y a la postre afectan la mayor parte del pulmón. En ocasiones se observan infiltrados unilaterales, lesiones numulares, infiltrados lobulares, lesiones cavitarias o neumotórax espontáneos. Los derrames pleurales son poco comunes. Las anomalías clínicas y radiográficas generalmente van acompañadas de una disminución de la saturación arterial de oxígeno, la capacidad de difusión del pulmón y la capacidad vital. La muerte se produce por asfixia progresiva.

Antes de la epidemia de sida era raro observar lesiones fuera del pulmón, pero ahora aparecen con cierta regularidad en esta población de pacientes. Los sitios afectados con mayor frecuencia son ganglios linfáticos, médula ósea, bazo, hígado, ojos, tiroides, glándulas suprarrenales, tracto gastrointestinal y riñones. Las manifestaciones clínicas extrapulmonares varían desde los hallazgos incidentales en la autopsia, hasta la enfermedad multisistémica progresiva.

DIAGNÓSTICO

El diagnóstico definitivo de neumocistosis depende de encontrar microorganismos de morfología característica en especímenes apropiados. Debido a que el proceso patológico es alveolar más que bronquial, los microorganismos no se observan fácilmente en especímenes expectorados, como el esputo. El rendimiento diagnóstico es mucho mejor con los especímenes obtenidos mediante procedimientos más invasivos. De estos, el lavado broncoalveolar (BAL, bronchoalveolar lavage) da los mejores resultados, con la menor morbilidad.

Pneumocystis se puede demostrar por medio de diversos procedimientos de tinción. La tinción estándar es la plata metenamina (figura 46–9), pero el método de anticuerpos fluorescentes directos (DFA, direct fluorescent antibody), si está disponible, es un poco más sensible. Los métodos desarrollados para la detección de DNA de Pneumocystis en BAL y otros especímenes mediante la reacción en cadena de la polimerasa tal vez pronto serán prácticos para los laboratorios clínicos. La detección de antígenos fúngicos en la sangre, como el β-D glucano, apoya el diagnóstico.

TRATAMIENTO Y PREVENCIÓN

La combinación fija de trimetoprim y sulfametoxazol (TMP-SMX) es el mejor tratamiento para todas las formas de neumocistosis. Se administra por vía oral o intravenosa durante 14 a 21 días. Los pacientes con sida reciben el periodo de tratamiento más prolongado porque comienzan con una carga más alta de microorganismos, muestran respuesta más lenta, y sufren recaídas con más frecuencia. Los corticosteroides adyuvantes en pacientes hipóxicos con PCP dan por resultado mejoría de la supervivencia, probablemente debido a la prevención de una reacción inmunitaria excesiva a los microbios que están muriendo.

Se ha demostrado que la administración de TMP-SMX en dosis bajas disminuye significativamente la incidencia de PCP en pacientes de alto riesgo y previene la recaída en pacientes con sida. Esta quimioprofilaxis está indicada para pacientes que tienen recuentos de linfocitos CD4+ de menos de 200/mm³, fiebre inexplicable o un episodio previo de PCP. La quimioprofilaxis para la PCP también se usa en pacientes con trasplante de órganos sólidos inmediatamente después del trasplante y durante el tratamiento para el rechazo del aloinjerto.