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Descripción general
Los criptococos son levaduras que se distinguen por una cápsula circundante, y la enfermedad primaria causada por criptococos es una meningitis crónica. El inicio clínico es lento, incluso insidioso, con fiebre baja y cefalea que progresan hacia estado mental alterado y convulsiones. En el líquido cefalorraquídeo (CSF, cerebrospinal fluid) y en los tejidos, la respuesta inflamatoria a menudo es notoriamente sigilosa. La mayoría de los pacientes que presentan esta infección tiene alguna forma obvia de alteración inmunitaria, aunque en algunos no hay un defecto inmunitario demostrable.
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CRYPTOCOCCUS NEOFORMANS Y CRYPTOCOCCUS GATTII
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Las especies de Cryptococcus se aislaron por vez primera a partir de fuentes ambientales hace más de un siglo, y ahora se reconocen como patógenos importantes para los humanos, especialmente en el entorno de infección por virus de la inmunodeficiencia humana (HIV, human immunodeficiency virus). La manifestación clínica más importante de la enfermedad criptocócica, es una meningitis que pone en peligro la vida en pacientes con alteraciones inmunitarias.
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Las especies de Cryptococcus, que se encuentran en todo el mundo, crecen principalmente como una levadura con gemación de 4 a 6 μm de diámetro. El dato más característico de estas células es una cápsula de polisacárido grande (figura 47–1), que a menudo extiende el diámetro general de estas células a 25 μm o más. El género Cryptococcus contiene dos complejos de especies patógenas, C. neoformans y el más recientemente reconocido C. gattii.
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La cápsula criptocócica, es una característica singular entre los hongos patógenos; está compuesta de un polímero polisacárido complejo. Los principales componentes de la cápsula son glucuronoxilomanano y glucuronoxilomanogalactano, juntos denominados GXM. La producción de cápsula queda reprimida en condiciones de crecimiento ambiental, y es estimulada por las condiciones fisiológicas del ser humano que se encuentran en los tejidos, y en cultivo sobre algunos medios de laboratorio. El material capsular también se secreta hacia el ambiente circundante, y sirve para suprimir la actividad de células inmunitarias cercanas. El GXM es tan potentemente inmunosupresor que en ensayos experimentales se ha usado para tratar enfermedades autoinmunitarias, como artritis reumatoide.
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Cryptococcus neoformans puede aislarse a partir de muestras ambientales en todo el mundo, particularmente en suelo contaminado con excremento de aves y materia vegetal en descomposición. Se considera que la forma infecciosa son células de levadura desecadas o basidiosporas agitadas desde estos sitios y que después se inhalan. Alguna vez se consideró que la especie menos común, C. gatti, se restringía a las áreas tropical y subtropical, pero recientemente se ha aislado a partir de pacientes y el ambiente cerca del noroeste del pacífico estadounidense (Columbia Británica, Washington y Oregon).
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Los casos de infecciones criptocócicas sintomáticas en personas con inmunidad normal son muy raros, aunque se sabe bien que la mayoría de las personas está expuesta a este hongo en etapas tempranas de la niñez; esto sugiere que el sistema inmunitario controla bien las especies criptocócicas, después de la infección inicial. La criptococosis en pacientes que tienen alteraciones inmunitarias ocurre principalmente en aquellos con defectos de la función de los linfocitos T, particularmente en pacientes con sida, en quienes es la micosis sistémica más común. Datos recientes estimaron que anualmente ocurren más de 500 000 muertes en pacientes con síndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida) debido a esta infección. En países con programas de terapia antirretroviral bien desarrollados, la incidencia de enfermedad criptocócica, ha declinado de manera notable durante los últimos años; sin embargo, esta infección persiste como un problema clínico importante en otras poblaciones que tienen alteraciones inmunitarias. En pacientes sin defectos inmunitarios conocidos se ha presentado enfermedad que pone en peligro la vida, aunque muchos médicos creen que casi todas estas infecciones se explican por trastornos inmunitarios poco caracterizados. No se ha documentado transmisión de una persona a otra; la mayor parte de los casos probablemente se produce por reactivación de focos de infecciones remotas latentes, de modo similar a la tuberculosis.
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✺ Se asocia con el suelo y excremento de aves
[Nota para el lector: con el símbolo ✺ se ponen de relieve los conceptos que es probable se incluyan en las preguntas USMLE paso 1].
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Levaduras o basidiosporas inhaladas inician la infección
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Después de ser inhalados, los criptococos llegan a los alveolos, donde la producción de la cápsula de polisacárido es el determinante primario de la virulencia. La cápsula es antifagocítica, y tiene varios otros efectos inmunomoduladores, como regulación descendente de citocinas, interferencia con la presentación de antígeno, inhibición de la migración de leucocitos, dirección equivocada de respuestas de anticuerpos específicos, y retraso del desarrollo de respuestas inmunitarias TH1. Estos efectos inmunosupresores pueden actuar en un ámbito tanto local como sistémico porque los criptococos producen suficiente cápsula como para que el GXM se detecte fácilmente en la sangre y otros líquidos corporales. Si es fagocitado por macrófagos, C. neoformans sobrevive y se multiplica al alterar sus vías metabólicas y al inducir la producción de melanina, que interfiere con mecanismos de muerte oxidativa.
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✺ “Cripto” es “oculto” desde el punto de vista inmunitario detrás de su cápsula
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La afinidad de C. neoformans por el sistema nervioso central (CNS, central nervous system) es notoria. Las explicaciones propuestas comprenden cruce de la barrera hematoencefálica dentro de macrófagos (modelo de caballo de Troya), y la capacidad de la lacasa para convertir las catecolaminas abundantes en el CNS en melanina. De modo similar a otros neuropatógenos, los componentes sobre la superficie microbiana también pueden ayudar a dirigir C. neoformans al CNS mediante una interacción específica con proteínas en las células endoteliales de la microvasculatura cerebral.
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✺ La cápsula antifagocítica es un factor primario
✺ El GMX circulante interfiere con la función inmunitaria
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La melanina brinda protección oxidativa en el macrófago
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CRIPTOCOCOSIS: ASPECTOS CLÍNICOS
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La meningitis es la forma más comúnmente reconocida de enfermedad criptocócica. A diferencia de las infecciones bacterianas del CNS, la meningitis criptocócica por lo general tiene un inicio lento e insidioso, con hallazgos relativamente inespecíficos hasta etapas avanzadas de su evolución. Los síntomas de presentación comunes son cefalea intermitente, irritabilidad, mareos y dificultad con funciones cerebrales complejas, que aparecen en el transcurso de semanas o meses. Los cambios conductuales a veces se han confundido con psicosis; por lo general hay fiebre, pero esto no es un dato invariable. En etapas más avanzadas de la evolución clínica llegan a aparecer convulsiones, defectos de pares craneales y papiledema, al igual que demencia y disminución del conocimiento. En pacientes con sida se ha observado una evolución más rápida, y 5 a 15% de ellos presenta infección sintomática en algún momento. Si bien el inicio de la enfermedad en ocasiones es subagudo, la infección criptocócica del CNS suele ser mortal si no se reconoce y trata.
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✺ La meningitis es insidiosa y crónica
✺ La evolución es más rápida en presencia de sida
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Al igual que muchos otros hongos patógenos que entran al huésped por los pulmones, casi todas las infecciones pulmonares iniciales generan síntomas mínimos. Las infecciones pueden ser verdaderamente subclínicas, o manifestarse como una enfermedad respiratoria autolimitada. Sin embargo, la neumonía criptocócica en ocasiones es progresiva y grave en pacientes con alteraciones inmunitarias. En cualquier caso, ningún hallazgo clínico es suficientemente específico como para sugerir la causa.
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La diseminación de la infección ocurre de manera casi exclusiva en pacientes que tienen alteraciones inmunitarias, y a veces se dirige a la piel y los huesos. Clásicamente, las lesiones cutáneas criptocócicas son papulares o nodulares, a menudo con una umbilicación central y son notorias por su ausencia de inflamación. El diagnóstico a veces se hace cuando se obtiene biopsia de lesiones porque despiertan la sospecha de neoplasias.
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Hay evidencia de disimilitudes del espectro de enfermedad de las dos especies de Cryptococcus. Es más probable que C. gattii produzca infección pulmonar, y menos probable que invada el CNS. La infección por C. gattii también se ha descrito con mayor frecuencia en pacientes sin defecto inmunitario definible. En el CNS, C. gattii llega a causar lesiones más localizadas (criptococomas) en contraposición con la meningoencefalitis difusa característica de C. neoformans.
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La neumonía criptocócica a menudo es asintomática
La afección del sistema nervioso central (CNS) varía con la especie
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Los hallazgos característicos en el CSF en la meningitis criptocócica son presión intracraneal aumentada, pleocitosis (por lo general más de 100 leucocitos/mm3) con predominio de linfocitos, y depresión de la concentración de glucosa. En algunos casos, no se observa alguno de estos hallazgos, pero aún se aíslan Cryptococcus en cultivo. En alrededor de 50% de los casos son demostrables células de levadura encapsuladas (diagnósticas de infección por C. neoformans) en el CSF al mezclar sedimento del CSF centrifugado con tinta china y examinar la mezcla al microscopio (figura 47–1). Se necesita experiencia para evitar confundir linfocitos con Cryptococcus. C. neoformans se tiñe poco o no se tiñe con tinciones histológicas sistemáticas; de este modo, es fácil que pase inadvertido a menos que se usen tinciones especiales para hongos (figura 47–2).
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La pleocitosis y la depresión de glucosa en el líquido cefalorraquídeo (CSF) quizá sean mínimas
La preparación con tinta china resulta positiva en 50% de los casos
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Para el aislamiento de C. neoformans mediante cultivo, el volumen de CSF muestreado es importante. El número de microorganismos presentes puede ser suficientemente bajo como para requerir un volumen considerable de líquido (más de 30 mL) para dar un cultivo positivo. La detección de antígeno capsular criptocócico en el CSF es la manera más sensible y específica de diagnosticar meningitis criptocócica. Esta prueba también puede realizarse en el suero, donde es en especial útil en el diagnóstico de infección en pacientes con alteraciones inmunitarias debido a cifras más altas de microorganismos circulantes. La prueba de antígeno criptocócico se realiza mediante aglutinación con látex o inmunoensayo enzimático, y su cuantificación tiene importancia pronóstica. Una concentración de antígeno en aumento puede indicar progresión, y un título en declinación es un signo favorable.
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Quizá haya pocos criptococos en el líquido cefalorraquídeo (CSF)
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✺ El GXM es detectable en el líquido cefalorraquídeo (CSF) y el suero
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El tratamiento primario para infecciones criptocócicas graves comprende terapia de inducción con anfotericina B más flucitocina, seguidas por un periodo de tratamiento de consolidación extendido con fluconazol. En enfermedad no del CNS a menudo es factible emplear azoles solos; por ende, es muy importante realizar punciones lumbares y análisis del CSF en todos los pacientes con infección criptocócica para determinar si hay afección del CNS. Si bien 75% de las personas con meningitis muestra respuesta a este tratamiento, muchos pacientes sufren recaídas después de que se suspende la terapia antimicótica, lo que exige periodos de terapia repetidos. En pacientes con criptococosis asociada con sida, la reconstitución del sistema inmunitario con terapia antirretroviral es muy importante para prevenir infección recurrente. La mitad de los pacientes con cura microbiológica tiene alguna clase de daño neurológico residual.
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Se emplean en combinación anfotericina y flucitocina
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✺ El fluconazol se administra para infecciones que no afectan el sistema nervioso central (CNS)