CAPÍTULO 47: Hongos patógenos sistémicos: Cryptococcus, Histoplasma, Blastomyces, Coccidioides, Paracoccidioides

El presente capítulo considera los siguientes microorganismos:

• Cryptococcus neoformans/Cryptococcus gattii

• Histoplasma capsulatum

• Blastomyces dermatitidis

• Coccidioides immitis/Coccidioides posadasii

• Paracoccidioides brasiliensis

Los hongos que se comentan en este capítulo causan diversas infecciones, cada una de las cuales varía en gravedad desde enfermedad subclínica hasta progresiva y debilitante. Algunas de estas especies son dimórficas, crecen en la forma de moho infecciosa en el ambiente, pero cambian a una forma redonda, parecida a levadura, en tejidos infectados. Difieren de los hongos oportunistas en su capacidad para causar enfermedad en personas previamente sanas; sin embargo, las infecciones más graves ocurren en pacientes con sistema inmunitario alterado. Con la excepción de Cryptococcus neoformans, cada uno de estos hongos está restringido a nichos geográficos que corresponden a los hábitats ambientales de la forma de moho de la especie. Ninguna de estas infecciones se transmite de una persona a otra. El cuadro 47–1 resume las principales características de los patógenos sistémicos.

CRYPTOCOCCUS NEOFORMANS Y CRYPTOCOCCUS GATTII

Las especies de Cryptococcus se aislaron por vez primera a partir de fuentes ambientales hace más de un siglo, y ahora se reconocen como patógenos importantes para los humanos, especialmente en el entorno de infección por virus de la inmunodeficiencia humana (HIV, human immunodeficiency virus). La manifestación clínica más importante de la enfermedad criptocócica, es una meningitis que pone en peligro la vida en pacientes con alteraciones inmunitarias.

Las especies de Cryptococcus, que se encuentran en todo el mundo, crecen principalmente como una levadura con gemación de 4 a 6 μm de diámetro. El dato más característico de estas células es una cápsula de polisacárido grande (figura 47–1), que a menudo extiende el diámetro general de estas células a 25 μm o más. El género Cryptococcus contiene dos complejos de especies patógenas, C. neoformans y el más recientemente reconocido C. gattii.

La cápsula criptocócica, es una característica singular entre los hongos patógenos; está compuesta de un polímero polisacárido complejo. Los principales componentes de la cápsula son glucuronoxilomanano y glucuronoxilomanogalactano, juntos denominados GXM. La producción de cápsula queda reprimida en condiciones de crecimiento ambiental, y es estimulada por las condiciones fisiológicas del ser humano que se encuentran en los tejidos, y en cultivo sobre algunos medios de laboratorio. El material capsular también se secreta hacia el ambiente circundante, y sirve para suprimir la actividad de células inmunitarias cercanas. El GXM es tan potentemente inmunosupresor que en ensayos experimentales se ha usado para tratar enfermedades autoinmunitarias, como artritis reumatoide.

CRIPTOCOCOSIS

EPIDEMIOLOGÍA

Cryptococcus neoformans puede aislarse a partir de muestras ambientales en todo el mundo, particularmente en suelo contaminado con excremento de aves y materia vegetal en descomposición. Se considera que la forma infecciosa son células de levadura desecadas o basidiosporas agitadas desde estos sitios y que después se inhalan. Alguna vez se consideró que la especie menos común, C. gatti, se restringía a las áreas tropical y subtropical, pero recientemente se ha aislado a partir de pacientes y el ambiente cerca del noroeste del pacífico estadounidense (Columbia Británica, Washington y Oregon).

Los casos de infecciones criptocócicas sintomáticas en personas con inmunidad normal son muy raros, aunque se sabe bien que la mayoría de las personas está expuesta a este hongo en etapas tempranas de la niñez; esto sugiere que el sistema inmunitario controla bien las especies criptocócicas, después de la infección inicial. La criptococosis en pacientes que tienen alteraciones inmunitarias ocurre principalmente en aquellos con defectos de la función de los linfocitos T, particularmente en pacientes con sida, en quienes es la micosis sistémica más común. Datos recientes estimaron que anualmente ocurren más de 500 000 muertes en pacientes con síndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida) debido a esta infección. En países con programas de terapia antirretroviral bien desarrollados, la incidencia de enfermedad criptocócica, ha declinado de manera notable durante los últimos años; sin embargo, esta infección persiste como un problema clínico importante en otras poblaciones que tienen alteraciones inmunitarias. En pacientes sin defectos inmunitarios conocidos se ha presentado enfermedad que pone en peligro la vida, aunque muchos médicos creen que casi todas estas infecciones se explican por trastornos inmunitarios poco caracterizados. No se ha documentado transmisión de una persona a otra; la mayor parte de los casos probablemente se produce por reactivación de focos de infecciones remotas latentes, de modo similar a la tuberculosis.

PATOGENIA

Después de ser inhalados, los criptococos llegan a los alveolos, donde la producción de la cápsula de polisacárido es el determinante primario de la virulencia. La cápsula es antifagocítica, y tiene varios otros efectos inmunomoduladores, como regulación descendente de citocinas, interferencia con la presentación de antígeno, inhibición de la migración de leucocitos, dirección equivocada de respuestas de anticuerpos específicos, y retraso del desarrollo de respuestas inmunitarias T_H1. Estos efectos inmunosupresores pueden actuar en un ámbito tanto local como sistémico porque los criptococos producen suficiente cápsula como para que el GXM se detecte fácilmente en la sangre y otros líquidos corporales. Si es fagocitado por macrófagos, C. neoformans sobrevive y se multiplica al alterar sus vías metabólicas y al inducir la producción de melanina, que interfiere con mecanismos de muerte oxidativa.

La afinidad de C. neoformans por el sistema nervioso central (CNS, central nervous system) es notoria. Las explicaciones propuestas comprenden cruce de la barrera hematoencefálica dentro de macrófagos (modelo de caballo de Troya), y la capacidad de la lacasa para convertir las catecolaminas abundantes en el CNS en melanina. De modo similar a otros neuropatógenos, los componentes sobre la superficie microbiana también pueden ayudar a dirigir C. neoformans al CNS mediante una interacción específica con proteínas en las células endoteliales de la microvasculatura cerebral.

CRIPTOCOCOSIS: ASPECTOS CLÍNICOS

MANIFESTACIONES

La meningitis es la forma más comúnmente reconocida de enfermedad criptocócica. A diferencia de las infecciones bacterianas del CNS, la meningitis criptocócica por lo general tiene un inicio lento e insidioso, con hallazgos relativamente inespecíficos hasta etapas avanzadas de su evolución. Los síntomas de presentación comunes son cefalea intermitente, irritabilidad, mareos y dificultad con funciones cerebrales complejas, que aparecen en el transcurso de semanas o meses. Los cambios conductuales a veces se han confundido con psicosis; por lo general hay fiebre, pero esto no es un dato invariable. En etapas más avanzadas de la evolución clínica llegan a aparecer convulsiones, defectos de pares craneales y papiledema, al igual que demencia y disminución del conocimiento. En pacientes con sida se ha observado una evolución más rápida, y 5 a 15% de ellos presenta infección sintomática en algún momento. Si bien el inicio de la enfermedad en ocasiones es subagudo, la infección criptocócica del CNS suele ser mortal si no se reconoce y trata.

Al igual que muchos otros hongos patógenos que entran al huésped por los pulmones, casi todas las infecciones pulmonares iniciales generan síntomas mínimos. Las infecciones pueden ser verdaderamente subclínicas, o manifestarse como una enfermedad respiratoria autolimitada. Sin embargo, la neumonía criptocócica en ocasiones es progresiva y grave en pacientes con alteraciones inmunitarias. En cualquier caso, ningún hallazgo clínico es suficientemente específico como para sugerir la causa.

La diseminación de la infección ocurre de manera casi exclusiva en pacientes que tienen alteraciones inmunitarias, y a veces se dirige a la piel y los huesos. Clásicamente, las lesiones cutáneas criptocócicas son papulares o nodulares, a menudo con una umbilicación central y son notorias por su ausencia de inflamación. El diagnóstico a veces se hace cuando se obtiene biopsia de lesiones porque despiertan la sospecha de neoplasias.

Hay evidencia de disimilitudes del espectro de enfermedad de las dos especies de Cryptococcus. Es más probable que C. gattii produzca infección pulmonar, y menos probable que invada el CNS. La infección por C. gattii también se ha descrito con mayor frecuencia en pacientes sin defecto inmunitario definible. En el CNS, C. gattii llega a causar lesiones más localizadas (criptococomas) en contraposición con la meningoencefalitis difusa característica de C. neoformans.

DIAGNÓSTICO

Los hallazgos característicos en el CSF en la meningitis criptocócica son presión intracraneal aumentada, pleocitosis (por lo general más de 100 leucocitos/mm³) con predominio de linfocitos, y depresión de la concentración de glucosa. En algunos casos, no se observa alguno de estos hallazgos, pero aún se aíslan Cryptococcus en cultivo. En alrededor de 50% de los casos son demostrables células de levadura encapsuladas (diagnósticas de infección por C. neoformans) en el CSF al mezclar sedimento del CSF centrifugado con tinta china y examinar la mezcla al microscopio (figura 47–1). Se necesita experiencia para evitar confundir linfocitos con Cryptococcus. C. neoformans se tiñe poco o no se tiñe con tinciones histológicas sistemáticas; de este modo, es fácil que pase inadvertido a menos que se usen tinciones especiales para hongos (figura 47–2).

Para el aislamiento de C. neoformans mediante cultivo, el volumen de CSF muestreado es importante. El número de microorganismos presentes puede ser suficientemente bajo como para requerir un volumen considerable de líquido (más de 30 mL) para dar un cultivo positivo. La detección de antígeno capsular criptocócico en el CSF es la manera más sensible y específica de diagnosticar meningitis criptocócica. Esta prueba también puede realizarse en el suero, donde es en especial útil en el diagnóstico de infección en pacientes con alteraciones inmunitarias debido a cifras más altas de microorganismos circulantes. La prueba de antígeno criptocócico se realiza mediante aglutinación con látex o inmunoensayo enzimático, y su cuantificación tiene importancia pronóstica. Una concentración de antígeno en aumento puede indicar progresión, y un título en declinación es un signo favorable.

TRATAMIENTO

El tratamiento primario para infecciones criptocócicas graves comprende terapia de inducción con anfotericina B más flucitocina, seguidas por un periodo de tratamiento de consolidación extendido con fluconazol. En enfermedad no del CNS a menudo es factible emplear azoles solos; por ende, es muy importante realizar punciones lumbares y análisis del CSF en todos los pacientes con infección criptocócica para determinar si hay afección del CNS. Si bien 75% de las personas con meningitis muestra respuesta a este tratamiento, muchos pacientes sufren recaídas después de que se suspende la terapia antimicótica, lo que exige periodos de terapia repetidos. En pacientes con criptococosis asociada con sida, la reconstitución del sistema inmunitario con terapia antirretroviral es muy importante para prevenir infección recurrente. La mitad de los pacientes con cura microbiológica tiene alguna clase de daño neurológico residual.

HISTOPLASMA CAPSULATUM

Histoplasma capsulatum es un ejemplo de un hongo térmicamente dimórfico (figura 47–3B), microorganismos que cambian la forma de crecimiento dependiendo de la temperatura ambiente. Las características comunes de este grupo de hongos son el hecho de que casi todos están restringidos a ubicaciones geográficas particulares (regiones de endemicidad). Casi todos estos hongos entran a los pacientes por los pulmones, donde establecen la infección inicial. En pacientes inmunocompetentes las infecciones debidas a estos hongos por lo general se resuelven de manera espontánea, pero las infecciones rara vez se tornan crónicas o diseminadas.

Histoplasma capsulatum crece en una fase redonda, tipo levadura en los tejidos y en cultivos incubados a 37 °C; sin embargo, cuando se incuban a temperaturas más bajas, como las que se encuentran más comúnmente en el ambiente, las especies de Histoplasma crecen como un moho filamentoso donde es un saprofito en el suelo.

HISTOPLASMOSIS

EPIDEMIOLOGÍA

El microorganismo es en particular prevalente en ciertas zonas templadas, subtropicales y tropicales, y hay áreas endémicas en todos los continentes del mundo, excepto en la Antártica. La más grande y mejor definida es la región de Estados Unidos drenada por los ríos Ohio y Mississippi (figura 47–4). Más de la mitad de los residentes en esta área muestran evidencia radiográfica de infección previa; en algunos sitios, hasta 90% muestra hipersensibilidad de tipo retardado a antígenos de Histoplasma, lo que sugiere que han estado infectados en algún momento en el pasado. Han ocurrido epidemias de histoplasmosis de fuente común después de la inhalación de grandes cantidades de hongos luego de alteraciones de dormideros de aves, cuevas de murciélagos, y suelo en sitios de construcción. Las personas en áreas endémicas cuyo empleo (agricultura, construcción) o pasatiempo (espeleólogos) las pone en contacto con microconidios aerosolizados se encuentran en un riesgo mayor. La infección no se transmite de una persona a otra. La enfermedad es más común en varones, pero no hay diferencias raciales o étnicas de la susceptibilidad.

PATOGENIA

Una vez que se establece infección, las células de H. capsulatum viven principalmente en los ganglios linfáticos, el bazo, la médula ósea y otros elementos del sistema reticuloendotelial; por consiguiente, se trata de un ejemplo de un microorganismo que se ha adaptado al crecimiento intracelular dentro de macrófagos fagocíticos. Otros ejemplos son M. tuberculosis y C. neoformans. Al igual que la tuberculosis y la criptococosis, la infección inicial por H. capsulatum ocurre en los pulmones después de inhalación de conidios infecciosos; esas esporas micóticas se convierten a la forma de levadura después de germinar en el huésped.

La infección pulmonar inicial de histoplasmosis generalmente se disemina hacia los ganglios linfáticos regionales, y da por resultado un foco primario de lesiones pulmonares/linfáticas pareadas similares al complejo de Ghon de la tuberculosis. También como en la tuberculosis, la mayor parte de los casos nunca avanza más allá de la etapa primaria, y deja sólo un ganglio calcificado y calcificaciones pulmonares como evidencia de la infección. Al igual que en la tuberculosis, quizá en estas lesiones antiguas permanezcan células micóticas viables, que se reactivan más tarde, en particular si la persona presenta alteraciones inmunitarias. Se desconoce la magnitud de la diseminación sistémica de H. capsulatum dentro de macrófagos hacia otros sitios del cuerpo durante la infección primaria, pero probablemente es muy variable y depende de factores inmunitarios específicos para el huésped.

Desde el punto de vista anatomopatológico, la histoplasmosis se caracteriza por inflamación granulomatosa con necrosis asociada. Incluso con tinciones especiales para hongos, H. capsulatum quizá sea difícil de detectar dentro de estos focos infectados, lo que vuelve desafiante un diagnóstico anatomopatológico preciso. La diseminación extrapulmonar de la histoplasmosis ocurre principalmente en pacientes con alteraciones inmunitarias, y afecta principalmente el sistema reticuloendotelial con agrandamiento resultante del hígado y el bazo. En pacientes con inmunidad alterada, es posible encontrar muchos microorganismos dentro de macrófagos en estos órganos, en ganglios linfáticos, en la médula ósea, o incluso en sangre periférica (figura 47–5). Las poblaciones que tienen riesgo particular de presentar histoplasmosis diseminada son los pacientes con sida avanzado, así como los que están recibiendo tratamiento con inhibidores del factor de necrosis tumoral α.

HISTOPLASMOSIS: ASPECTOS CLÍNICOS

MANIFESTACIONES

La mayor parte de los casos de infección por H. capsulatum en huéspedes normales genera síntomas mínimos, y a menudo causa fiebre y tos leves durante algunos días o semanas. Quizá las radiografías revelen linfadenopatía mediastínica e infiltrados pulmonares sutiles. Los casos más graves se caracterizan más a menudo por escalofríos, malestar general, dolor torácico e infiltrados pulmonares más extensos, todos los cuales por lo general se resuelven sin terapia específica. Sin embargo, la mayoría de las personas en quienes se resuelve la infección primaria, sólo muestran granulomas calcificados dispersos en los pulmones como evidencia radiográfica de histoplasmosis curada. En contadas ocasiones los nódulos pulmonares residuales debidos a histoplasmosis continúan agrandándose durante un periodo de años, lo que causa un problema de diagnóstico diferencial con neoplasias pulmonares. La enfermedad pulmonar progresiva llega a imitar tuberculosis pulmonar, con producción de esputo, sudores nocturnos, pérdida de peso e incluso la formación de cavidades en los pulmones. Con poca frecuencia la evolución clínica de la histoplasmosis pulmonar es crónica y recurrente, con síntomas que duran varios meses a años.

La histoplasmosis diseminada por lo general aparece como una enfermedad febril inespecífica en un paciente con alteraciones inmunitarias, con agrandamiento de órganos reticuloendoteliales. Quizá haya también afección del CNS, la piel, el tracto gastrointestinal y las glándulas suprarrenales. Las úlceras indoloras en las mucosas son un hallazgo común; sin embargo, dada su naturaleza indolora, los médicos deben buscar de manera activa estas lesiones para facilitar el diagnóstico. La evolución de la histoplasmosis diseminada generalmente es crónica, con manifestaciones que dependen de los órganos afectados; por ejemplo, cuando hay afección de las glándulas suprarrenales en ocasiones aparece insuficiencia suprarrenal bilateral crónica (enfermedad de Addison).

DIAGNÓSTICO

En casi todas las formas de histoplasmosis pulmonar, el rendimiento diagnóstico de exámenes directos o de cultivo de esputo es bajo. Debido a su tamaño pequeño, las células de levadura son difíciles de ver en preparaciones con hidróxido de potasio (KOH), y su morfología no es lo bastante distintiva como para que resultar diagnóstica. Las tinciones selectivas para hongos, como la plata metenamina demuestran el microorganismo, pero probablemente no logren diferenciarlo de otras levaduras. El tejido teñido con hematoxilina y eosina (H y E) o la médula ósea teñida con tinción de Wright a menudo demuestra los microorganismos en su ubicación intracelular en macrófagos (figura 47–5). Los especímenes se deben examinar con sumo cuidado bajo a aumento alto. La identificación de aislados de cultivo exige la demostración de los conidios y del dimorfismo característicos; se han desarrollado sondas de ácido nucleico para la confirmación del cultivo.

Durante la infección y después es posible detectar anticuerpos, pero su utilidad diagnóstica en áreas endémicas queda limitada por resultados negativos falsos y reacciones cruzadas en pacientes con blastomicosis. Los títulos de anticuerpos en aumento son sugestivos de diseminación o recaída. La prueba cutánea de histoplasmina ha sido útil en el pasado para documentar exposición previa, pero los reactivos ya no se encuentran disponibles a nivel comercial. En la enfermedad diseminada, el hemocultivo o las muestras de biopsia de un órgano reticuloendotelial son los que tienen más probabilidades de contener Histoplasma. De estos cultivos, el cultivo de médula ósea tiene el rendimiento más alto. El desarrollo de un inmunoensayo enzimático (EIA, enzyme immunoassay) que se usa comúnmente y que detecta un antígeno polisacárido de Histoplasma, ha ayudado en gran medida al diagnóstico de infección diseminada. Esta prueba puede realizarse en muestras de sangre o de orina, y detecta más de 90% de los casos de enfermedad diseminada.

TRATAMIENTO

Las infecciones primarias y las lesiones pulmonares localizadas por lo general se resuelven sin tratamiento. En el caso de la enfermedad leve localizada a los pulmones, comúnmente se usa un azol por vía sistémica, como el itraconazol; mientras que en la enfermedad más grave o diseminada, la terapia inicial con anfotericina B a menudo va seguida por terapia a plazo más prolongado con itraconazol. Los azoles suelen ser eficaces en áreas endémicas para la profilaxis de personas que tienen riesgo alto de la enfermedad, incluso pacientes con sida con recuentos bajos de CD4, y otros pacientes con alteraciones inmunitarias. La clase de antimicóticos equinocandinas sin duda es menos eficaz contra los hongos patógenos endémicos, y estos fármacos no se deben usar de manera sistemática para histoplasmosis.

BLASTOMYCES DERMATITIDIS

Blastomyces dermatitidis es un hongo dimórfico con algunas características similares a las de Histoplasma. El crecimiento se desarrolla en la fase de levadura en los tejidos y en cultivos incubados a 37 °C. Las células de levadura por lo general son más grandes (8 a 15 mm) que las de H. capsulatum, con brotes de base amplia (blastoconidios) y una pared gruesa (figura 47–6). La fase de moho aparece en cultivo a 25 °C.

BLASTOMICOSIS

EPIDEMIOLOGÍA

La blastomicosis se observa más comúnmente en regiones geográficas que se superponen con aquellas para histoplasmosis. En la parte no latina de América, esto incluye los Estados de la parte alta del Medio Oeste y regiones alrededor de los Grandes Lagos (figura 47–4), pero también se han informado infecciones en África, el Oriente Medio y Europa. A diferencia de la histoplasmosis, el agente causal de la blastomicosis, B. dermatitidis no muestra fuerte asociación con hábitats de aves o de murciélagos.

BLASTOMICOSIS: ASPECTOS CLÍNICOS

MANIFESTACIONES

Dado que los casos leves de blastomicosis son difíciles de diagnosticar, casi todas las infecciones sólo se reconocen si progresan a etapas más avanzadas o diseminadas de la enfermedad. Las evidencias de infección pulmonar son tos, producción de esputo, dolor torácico y fiebre; en ocasiones hay linfadenopatía hiliar, así como infiltrados pulmonares nodulares con consolidación alveolar. Este cuadro clínico inespecífico llega a imitar un tumor pulmonar, tuberculosis, o alguna otra forma de neumonitis crónica. Las lesiones cutáneas figuran entre las manifestaciones más comunes de infección diseminada. En contraste con la histoplasmosis, en la blastomicosis rara vez se observan lesiones en las mucosas; las lesiones aparecen más comúnmente sobre piel expuesta, a menudo como “microabscesos agrupados”. Dada la cronicidad de muchos casos no tratados de blastomicosis cutánea, la necrosis y fibrosis extensas asociadas pueden producir desfiguración considerable. La infección ósea tiene características similares a las de otras causas de osteomielitis crónica. Las vías urinarias y el tracto genital son los sitios viscerales más comúnmente afectados; la próstata muestra propensión especial a infección.

DIAGNÓSTICO

La demostración directa de levaduras grandes características con brotes de base amplia (blastoconidios) en preparaciones con KOH de tejido infectado es el medio más rápido para hacer el diagnóstico (figura 47–6). Los especímenes de biopsia también tienen un rendimiento alto, y los microorganismos son visibles en muestras para estudio histopatológico teñidas con H&E o con tinciones especiales para hongos. Blastomyces dermatitidis crece en el laboratorio de microbiología clínica en medios sistemáticos para hongos, pero los cultivos quizá tomen hasta cuatro semanas. Los conidios no son en particular distintivos, y la demostración de dimorfismo térmico y morfología de levadura característica es esencial para evitar confusión con otros hongos. Una sonda de DNA es en particular útil en la diferenciación de cultivos de Histoplasma. Se dispone de pruebas serológicas, pero son menos sensibles que aquellas para otros hongos patógenos.

TRATAMIENTO

Al igual que con la histoplasmosis, el itraconazol y otros azoles activos sobre mohos pueden usarse para enfermedad leve a moderada. La anfotericina B está indicada para infecciones más serias o diseminadas. El fluconazol o el voriconazol se prescriben en presencia de meningitis. Al igual que con otras micosis sistémicas, la respuesta al tratamiento es lenta y la recaída es común.

COCCIDIOIDES IMMITIS Y COCCIDIOIDES POSADASII

Las especies de Coccidioides son hongos dimórficos que se encuentran comúnmente dentro de Norteamérica en las regiones desérticas del sudoeste de Estados Unidos y el norte de México. En contraste con las especies de Blastomyces e Histoplasma que crecen en el cuerpo como células parecidas a levadura con gemación, la forma tisular de especies de Coccidioides es una esférula grande (12 a 100 μm), de pared redonda (figura 47–7A); dicha estructura es bastante distintiva y singular entre los hongos patógenos. Su formación tiene lugar en un proceso que se ilustra en la figura 47–8. La esférula finalmente se rompe y libera entre 200 y 300 endosporas (figura 47–9), cada una de las cuales es capaz de diferenciarse hacia otra esférula.

COCCIDIOIDOMICOSIS

EPIDEMIOLOGÍA

La coccidioidomicosis es la micosis sistémica más restringida desde el punto de vista geográfico, porque C. immitis sólo crece en el suelo alcalino de climas semiáridos conocidos como la zona de vida del Bajo Sonora (figura 47–4). Estas áreas se caracterizan por veranos calientes y secos, inviernos suaves con pocas heladas, y precipitación pluvial anual de alrededor de 10 pulgadas (25.4 cm) durante estaciones lluviosas breves. “Islas” ecológicas con estas condiciones se encuentran dispersas en todo Centroamérica y Sudamérica; las zonas endémicas primarias en Estados Unidos están en Arizona, Nevada, Nuevo México, Oeste de Texas, y las partes áridas de las regiones central y sur de California. Tres casos no relacionados en la mitad este del Estado de Washington podrían dar a esta zona su extensión más al norte. El área entre la Cordillera de las Cascadas y las Montañas Rocosas también es seca y árida, pero las heladas prolongadas durante el invierno la hacen menos propicia para especies de Coccidioides. Las personas que viven en las áreas endémicas tienen riesgo alto de infección, y en residentes a largo plazo de áreas altamente endémicas ocurren tasas de resultados positivos en pruebas cutáneas, de 50 a 90%. La coccidioidomicosis no es transmisible de una persona a otra.

La infección por lo general no se adquiere sin al menos visitar un área endémica, aunque se han registrado algunos ejemplos interesantes en los cuales la zona endémica en sí “hizo una visita” y dio por resultado infecciones. En 1978, una tormenta que se originó en Bakersfield, California (zona endémica), transportó una nube densa de polvo hasta San Francisco. Este evento climático fue seguido por casos de coccidioidomicosis en personas que nunca habían salido del área de la bahía. De modo similar, la infección en un paciente que nunca había abandonado el sudeste de Estados Unidos se asoció desde el punto de vista epidemiológico con exposición a algodón preprocesado cultivado en Arizona.

Coccidioides immitis también es una causa notoria de infección en trabajadores de laboratorio. La infectividad alta de artroconidios cultivados ha hecho que se clasifique como un biopeligro importante y un arma biológica potencial.

INMUNIDAD

En la mayoría de quienes quedan infectados aparece con claridad inmunidad de por vida a la coccidioidomicosis; esta inmunidad se asocia con respuestas fuertes mediadas por leucocitos polimorfonucleares y T_H1 a antígenos coccidioidales. La enfermedad progresa cuando no hay desarrollo de inmunidad mediada por células ni la activación consiguiente de macrófagos. Esos déficits inmunitarios quizá sean el resultado de enfermedad (sida) o de terapia inmunosupresora, pero es factible que presenten coccidioidomicosis progresiva con poca frecuencia en personas sin defectos inmunitarios conocidos.

No se sabe que los mecanismos humorales desempeñen una función importante en la inmunidad a la coccidioidomicosis; de hecho, C. immitis es resistente a la muerte mediada por complemento, y la concentración de anticuerpos fijadores de complemento guarda relación inversa con el proceso de resolución de la enfermedad. Las personas con indicaciones objetivas mínimas de afección de tejido (p. ej., lesiones y radiografías) tienen fuertes respuestas de linfocitos T a antígenos de C. immitis, y pocos anticuerpos contra Coccidioides detectables si es que los hay. Quienes tienen enfermedad diseminada y falta de inmunidad celular muestran títulos altos de anticuerpos. De este modo, las cifras de anticuerpos parecen indicar el grado de estimulación antigénica más que cualquier contribución conocida a la resolución de la infección.

COCCIDIOIDOMICOSIS: ASPECTOS CLÍNICOS

MANIFESTACIONES

Más de 50% de las personas infectadas por C. immitis no experimenta síntomas, o la enfermedad es tan leve que no es posible recordarla cuando se descubre evidencia de infección (estudio serológico, prueba cutánea). Otros presentan malestar general, tos, dolor torácico, fiebre y artralgias de 1 a 3 semanas después de la infección; esta enfermedad, que los residentes locales del valle de San Joaquín llaman fiebre del valle, dura de 2 a 6 semanas, con pocos datos distintivos. La radiografía de tórax por lo general resulta normal, o sólo muestra adenopatía hiliar. Durante la evolución de la infección inicial por Coccidioides en ocasiones se forman nódulos cutáneos rojos e inflamados, conocidos como eritema nodoso, particularmente en las extremidades. Estos nódulos, que se observan con mayor frecuencia en mujeres, proporcionan un indicio clínico con respecto a la causa de síntomas de infección. Todos los síntomas clínicos de la fiebre del valle casi siempre se resuelven de manera espontánea, pero a menudo sólo después de molestias y pérdida de la productividad considerables; en más de 90% de los casos no hay residuos pulmonares. Un pequeño número de casos progresa a una infección pulmonar crónica que se caracteriza por la formación de cavidades y una evolución lenta con recaídas que se extiende años. Menos de 1% de las infecciones primarias, así como 5% de los casos sintomáticos, se diseminan hacia lugares fuera de los pulmones.

Hay una predisposición bien reconocida, pero que se entiende poco, a desarrollar infecciones crónicas entre distintas poblaciones de pacientes. La enfermedad diseminada es más común en varones, así como en personas del África subsahariana y el sudeste de Asia, en particular las Filipinas. Dada la importancia de la inmunidad mediada por CD4 en el control de la coccidioidomicosis, los pacientes con sida o trasplantes también se encuentran en riesgo particular de desarrollar infección diseminada. La evidencia de infección extrapulmonar casi siempre aparece durante el primer año después de la infección. Los sitios más comúnmente afectados son los huesos, las articulaciones, la piel y el CNS. La meningitis coccidioidal aparece con lentitud, con incremento gradual de cefalea, fiebre, rigidez de nuca, y otros signos de irritación meníngea. Los hallazgos en el CSF son similares a los que se observan en la tuberculosis y otras causas micóticas de meningitis, como C. neoformans. Hay un predominio de células mononucleares en la biometría hemática, pero a menudo se encuentran números considerables de neutrófilos y eosinófilos. Sin tratamiento, la enfermedad es lentamente progresiva y mortal.

DIAGNÓSTICO

Con suficiente persistencia, el examen directo de tejido infectado revela formas diagnósticas de C. immitis. Las esférulas de paredes gruesas son tan grandes y características (figura 47–7A) que es difícil que pasen inadvertidas en montajes en fresco (KOH, calcoflúor) o cortes de biopsia. Las lesiones cutáneas y viscerales tienen más probabilidades de demostrar esférulas; sin embargo, estas formas micóticas rara vez se observan en el CSF. Las esférulas liberadas hacia esputo expectorado a menudo son pequeñas (10 a 15 mm) e inmaduras, sin endosporas bien desarrolladas y, así, son difíciles de visualizar. En contraste, las esférulas se tiñen bien con cortes histológicos de tejido infectado con el uso de H&E o de tinciones especiales para hongos.

No es complicado cultivar C. immitis a partir de esputo, lesiones viscerales o lesiones cutáneas, pero el procedimiento sólo debe ser realizado por personas con experiencia y protección apropiada contra biopeligro. Los cultivos de CSF resultan positivos en menos de la mitad de los casos de meningitis; es necesario advertir al personal del laboratorio sobre la posibilidad de coccidioidomicosis para asegurar el diagnóstico y prevenir infección de laboratorio de manera inadvertida.

Las pruebas serológicas son en particular útiles en el diagnóstico y el manejo de la coccidioidomicosis (figura 47–10). Entre 50 y 75% de los pacientes con infección primaria presenta anticuerpos IgM anti-Coccidioides séricos durante las primeras tres semanas de enfermedad. Los anticuerpos IgG (medidos mediante fijación de complemento) aparecen durante la tercera semana o más tarde, y su título y duración dependen de la extensión de la enfermedad. La IgG desaparece con la resolución o con el tratamiento exitoso, y persiste cuando hay infección continua. En un entorno clínico apropiado, la detección de anticuerpos específicos confirma el diagnóstico de coccidioidomicosis, aunque su ausencia no lo excluye. Al manejar enfermedad diseminada, la magnitud del título de IgG es una medida de la extensión de la enfermedad, y la dirección de cualquier cambio a menudo es una indicación del pronóstico; así, por ejemplo, un título alto y en aumento indica un pronóstico ominoso. La presencia de IgG en el CSF también es importante en el diagnóstico de meningitis coccidioidal, porque los cultivos suelen resultar negativos. La prueba cutánea de la coccidioidina también era una herramienta útil para indicar exposición previa, pero ya no se encuentra disponible de manera rutinaria.

TRATAMIENTO

La coccidioidomicosis primaria es autolimitada, y no está indicada terapia antimicótica, excepto para disminuir el riesgo de diseminación en pacientes con factores de riesgo, como alteraciones inmunitarias y embarazo. El itraconazol se prefiere en los casos de enfermedad pulmonar aguda o progresiva; el fluconazol es un fármaco alternativo. La infección diseminada extrapulmonar quizá requiera que se administre anfotericina B. El fluconazol a menudo se favorece como tratamiento de meningitis debido a su penetración aumentada en el CSF. En los casos de meningitis resistente a tratamiento, una opción es infundir anfotericina B directamente en el CSF. A diferencia de otras formas de la enfermedad que se tratan con fines curativos, la coccidioidomicosis que afecta el CNS a menudo requiere terapia de por vida.

La Paracoccidioides brasiliensis es la causa de la paracoccidioidomicosis (blastomicosis sudamericana), una enfermedad limitada a áreas tropicales y subtropicales de Centroamérica y Sudamérica. El microorganismo es un hongo dimórfico, cuya característica más notable es la producción de múltiples blastoconidios a partir de la misma célula; es factible observar células de 5 a 40 μm características, cubiertas con blastoconidios en gemación, en el tejido o en crecimiento en fase de levadura a 37 °C. Esta estructura tiene una morfología que recuerda el timón de un barco, a menudo denominada “timón del capitán” cuando se observa en tejido. La enfermedad se manifiesta principalmente como úlceras mucocutáneas o cutáneas. Las úlceras que producen desfiguración se diseminan lentamente y desarrollan una base tipo mora granulomatosa. También es posible que ocurra afección de los ganglios linfáticos regionales, los órganos reticuloendoteliales y los pulmones.

La paracoccidioidomicosis tiene una notoria predilección por varones, pese a evidencia proveniente de pruebas cutáneas de que los casos subclínicos ocurren a la misma tasa en ambos sexos. Lo anterior quizá se relaciona con la observación experimental de que los estrógenos ―no así los andrógenos― inhiben la conversión de conidios en fase de moho a la fase de levadura. El tratamiento consta de sulfonamidas, anfotericina B y, más recientemente, los compuestos azol.