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Como ocurre con las bacterias, la mayoría de los protozoarios suelen ser inofensiva; sin embargo, ciertos protozoarios son dañinos en cualquier cantidad y para ellos el objetivo del tratamiento es lograr una cura microbiológica completa. (Como se considera más adelante, este hecho es diferente para ciertos helmintos gastrointestinales).
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Quinolinas antipalúdicas
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La corteza de Cinchona se usó en Europa para el tratamiento del paludismo a partir del siglo XVII; su ingrediente activo es un alcaloide quinolina llamado quinina. La síntesis de quinolinas nuevas fue estimulada por la interrupción de los abastos de quinina durante la Primera Guerra Mundial y la Segunda Guerra Mundial y, después de 1961, por las repercusiones crecientes del paludismo por Plasmodium falciparum resistente a fármacos en varias áreas del mundo. Entre los medicamentos más eficaces figuran los que comparten la estructura de doble anillo de la quinina.
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✺ La quinina y los análogos de la quinolina son activos contra paludismo
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Los análogos actuales se clasifican dentro de tres grupos principales: 4-aminoquinolinas (entre ellos la cloroquina), 8-aminoquinolinas (como la primaquina) y 4-quinolinametanoles (incluyendo la mefloquina). Todos destruyen de manera selectiva parásitos intracelulares al acumularse en células hospederas parasitadas. Casi todos estos fármacos parecen inhibir la hem polimerasa, lo cual lleva a la acumulación de metabolitos de la hemoglobina tóxicos dentro del parásito del paludismo.
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Los análogos actuales se acumulan en células parasitadas y bloquean el metabolismo del hem
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La quinina, cloroquina y la mefloquina se concentran en eritrocitos parasitados, y destruyen con rapidez la etapa eritrocítica del parásito, de la cual dependen las manifestaciones clínicas del paludismo. De este modo, estos fármacos se emplean como profilácticos para suprimir enfermedad clínica si ocurre infección, o terapéutico para terminar un ataque agudo. No se concentran en células de tejido y, así, los microorganismos secuestrados en sitios exoeritrocíticos, sobre todo en el hígado, sobreviven y más tarde pueden restablecer infección eritrocítica y producir una recaída clínica. En contraste, la primaquina se acumula en células de tejido, destruye parásitos hepáticos y efectúa una cura “radical” completa.
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✺ La quinina, las 4-aminoquinolinas (p. ej., cloroquina) y los 4-quinolinametanoles suprimen la infección palúdica en el eritrocito humano
✺ Las 8-aminoquinolinas (p. ej., primaquina) efectúan cura radical al tratar el hígado
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Durante décadas, el fosfato de cloroquina fue el más usado de los fármacos esquizonticidas que actúan en la sangre. En las dosis usadas para profilaxis de paludismo a largo plazo estuvo libre de efectos adversos. Por desgracia, su uso muy intensivo llevó a resistencia difundida en Plasmodium falciparum, por lo que ya no se recomienda para la prevención o el tratamiento del paludismo por P. falciparum en casi todo el mundo (véase Resistencia, más adelante). El fosfato de primaquina, la 8-aminoquinolina usada para erradicar parásitos hepáticos persistentes, genera efectos tóxicos relacionados con su actividad oxidante. La metahemoglobinemia y la anemia hemolítica son particularmente frecuentes en pacientes con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, porque no consiguen generar cantidades suficientes de la forma reducida de nicotinamida adenina dinucleótido para responder a este estrés oxidante. Es característico que la anemia sea grave en pacientes de ascendencia mediterránea y del Lejano Oriente, y leve en pacientes de ascendencia africana.
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✺ La cloroquina ya no es eficaz contra el paludismo en la mayoría de las regiones
✺ La primaquina puede generar toxicidad hematológica
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La quinina es la más antigua de las quinolonas y la más tóxica. En la actualidad se usa principalmente para tratar infección por cepas de P. falciparum resistentes a fármacos que se están propagando con rapidez por Asia, Latinoamérica y África. La quinidina, un isómero óptico de la quinina menos cardiotóxico, se encuentra más en Estados Unidos, y se prefiere en lugar de la quinina cuando se requiere administración parenteral. La mefloquina, un análogo de 4-quinolinametanol por vía oral, primero desplegó actividad alta contra casi todos los parásitos resistentes a cloroquina; sin embargo, cepas de P. falciparum resistentes a mefloquina ahora están diseminadas en el sudeste de Asia, y presentes en menor grado en Sudamérica y África. Las preocupaciones respecto a los efectos secundarios psiquiátricos de la mefloquina se han exagerado, pero constituyen otra razón para el uso en disminución de este medicamento.
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La quinina es activa contra muchas cepas de Plasmodium resistentes a cloroquina
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Los metanoles fenantreno no son análogos de la quinina en sentido estricto, pero son estructuralmente similares a este grupo de fármacos y, junto con ellos, durante la Segunda Guerra Mundial se descubrió que tienen actividad antipalúdica. La halofantrina (no disponible en Estados Unidos), la más eficaz del grupo, es un esquizonticida sanguíneo eficaz contra cepas de P. falciparum tanto sensibles como resistentes a múltiples fármacos, pero debido a casos raros de arritmias cardiacas mortales, no se encuentra disponible en Estados Unidos. Un fármaco relacionado, la lumefantrina, es mucho más seguro, pero es poco fiable cuando se dosifica solo. Siempre se administra como una formulación conjunta con artemisininas (véase más adelante).
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Los metanoles fenantreno son activos contra Plasmodium resistente a múltiples fármacos
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Qinghaosu (artemisinins)
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Este extracto natural de la planta Artemisia annua (qing hao, ajenjo dulce) es un peróxido lactona sesquiterpeno que difiere en forma estructural de todos los otros compuestos antiparasitarios conocidos. Los extractos de qing hao se recomendaron para el tratamiento de fiebres en China en una época tan antigua como 341 d. C.; su actividad antipalúdica específica fue definida por investigadores chinos en 1971. Si bien también se ha mostrado que el qinghaosu es activo contra la ameba de vida libre Naegleria fowleri y varios trematodos, entre ellos Schistosoma japonicum, S. mansoni y Clonorchis sinensis, su mayor repercusión hasta la fecha ha sido en el tratamiento del paludismo. Investigaciones extensas demostraron que es esquizonticida para cepas de P. falciparum tanto sensibles a la cloroquina como resistentes a la misma. Varios derivados, entre ellos el arteméter y el artesunato, son significativamente más activos que el compuesto original. Todos se concentran en eritrocitos parasitados, donde descomponen y liberan radicales libres, que se cree dañan membranas del parásito. Los compuestos artemisinina actúan con mayor rapidez que otros antipalúdicos; suspenden el desarrollo del parásito y evitan la citoadherencia en el paludismo por P. falciparum. Debido a su vida media relativamente breve, deben administrarse en formulaciones conjuntas con fármacos de acción más prolongada, como la lumefantrina. Esta “terapia con artemisinina combinada (ACT, artemisinin combination therapy)” es tan segura y eficaz que se ha convertido en el estándar de cuidado para el tratamiento de paludismo agudo en todo el mundo. Por desgracia, ya se ha detectado resistencia, en especial entre aislados de P. falciparum en la frontera entre Tailandia y Myanmar. Si bien se ha notado depresión de los recuentos de reticulocitos, estos fármacos parecen menos tóxicos que los antipalúdicos quinolina. Debido a cierta evidencia de que quizá sean teratogénicos, deben evitarse durante el embarazo. Note que es factible administrarlos por vía oral, rectal (en supositorios) o parenteral.
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Derivado de plantas activo contra paludismo, amebas y Schistosoma
Se concentra en eritrocitos parasitados
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✺ La terapia con artemisinina combinada (ACT) es ahora el mejor tratamiento para paludismo por P. falciparum
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La atovacuona es una nueva hidroxinaftoquinona que luce promisoria para el tratamiento del paludismo y la toxoplasmosis. Su actividad antiparasitaria parece depender de bloqueo específico de la biosíntesis de pirimidina, secundario a la inhibición de la cadena de transporte de electrones mitocondrial del parásito.
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Los ensayos de eficacia establecieron su capacidad para afectar la rápida eliminación de la parasitemia en pacientes con paludismo por P. falciparum resistente a la cloroquina. Se eliminaron las recrudescencias parasitarias frecuentes cuando se administró atovacuona en combinación con el antagonista del folato proguanil (véase más adelante). Esta formulación conjunta (Malarone) es popular en la profilaxis del paludismo porque es eficaz, bien tolerada y protege contra la infestación hepática, por lo que es posible dosificarla solo durante una semana después de la exposición. Posteriormente se demostró que este fármaco es eficaz para el tratamiento de la toxoplasmosis en pacientes con síndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida). A diferencia de otros fármacos contra toxoplasma, se ha encontrado que la atovacuona es activa contra quistes, así como contra taquizoítos, de Toxoplasma gondii, lo que sugiere que puede producir cura radical. Apoya esto la poca frecuencia con la cual el cese del tratamiento con atovacuona de cerebritis toxoplásmica en pacientes con sida ha dado lugar a recaída. La recaída después de tratamiento con atovacuona de infección por el hongo Pneumocystis jirovecii en esta misma población de pacientes parece poco común.
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✺ La atovacuona es estable y activa contra paludismo y toxoplasmosis
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Antagonistas del folato
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El ácido fólico es una coenzima crucial para la síntesis de purinas y finalmente de DNA. En protozoarios, al igual que en bacterias, la forma activa de ácido fólico se produce in vivo mediante un proceso simple de dos pasos. El primero, la conversión de ácido para-aminobenzoico en ácido dihidrofólico, es bloqueado por las sulfonamidas. El segundo paso, la transformación de ácido dihidrofólico en ácido tetrahidrofólico, es inhibida por análogos del ácido fólico (antagonistas del folato), que inhiben de manera competitiva la dihidrofolato reductasa. Usados junto con sulfonamidas, los antagonistas del folato son inhibidores muy eficaces del crecimiento de protozoarios.
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La sulfonamida y los antagonistas del folato inhiben protozoarios
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El trimetoprim, un inhibidor de la dihidrofolato reductasa, se usa en combinación con sulfametoxazol para tratar toxoplasmosis. Otro antagonista del folato, la pirimetamina, tiene afinidad alta por la dihidrofolato reductasa de esporozoos, y ha sido eficaz cuando se usa con una sulfonamida, en el manejo de paludismo clínico y toxoplasmosis. Un tercer antagonista del folato, el proguanil, se toma en combinación con atovacuona para la profilaxis de paludismo. La resistencia adquirida de protozoarios a las sulfonamidas formuladas en conjunto con antagonistas del folato ha disminuido mucho su eficacia para la prevención y el tratamiento del paludismo.
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✺ Las sulfonamidas son eficaces en infecciones por Toxoplasma
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Los antagonistas del folato pueden causar deficiencia de folato en individuos con reservas limitadas de folato, como recién nacidos, embarazadas y personas con malnutrición; esto despierta mayor preocupación cuando se usan dosis grandes durante periodos prolongados, como en el tratamiento de toxoplasmosis aguda. Cuando se usan antagonistas del folato con sulfonamidas llega a observarse toda la variedad de efectos tóxicos de la sulfonamida. Los pacientes con sida parecen sufrir una incidencia extraordinariamente alta de efectos secundarios tóxicos a consecuencia del trimetoprim sulfametoxazol.
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Durante el tratamiento es posible que ocurran deficiencia de folato y toxicidades por sulfonamida
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El metronidazol, un nitroimidazol, fue introducido en 1959 para el tratamiento de tricomoniasis. Después se encontró que es eficaz en el manejo de giardiasis, amebiasis y diversas infecciones producidas por bacterias anaerobias obligadas. El metabolismo de energía en todas ellas depende de la presencia de compuestos con potencial de óxido-reducción bajo, como ferredoxina, para que sirvan como transportadores de electrones. Estos compuestos reducen el grupo 5-nitro de los imidazoles para producir productos intermedios de los cuales depende la muerte del protozoario y de células bacterianas, quizá por alquilación de DNA. Aunque ha sido poco común, se ha observado resistencia en las cepas de Trichomonas vaginalis que carecen de actividad de nitrorreductasa. Los efectos secundarios son náuseas, disgeusia (alteración del sentido del gusto) y neuropatía periférica.
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Activo contra protozoarios a bajo potencial redox (óxido-reducción)
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El tinidazol, un nitroimidazol más nuevo, parece ser un fármaco antiprotozoario más eficaz y que se tolera mejor; su mayor liposolubilidad mejora la concentración en el líquido cefalorraquídeo y la actividad in vitro. Uno u otro fármaco se emplean para tricomoniasis, amebiasis invasiva y giardiasis.
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El benznidazol, otro miembro de esta familia de medicamentos, se usa para el tratamiento de la enfermedad de Chagas. Un fármaco relacionado en la clase de nitrofuranos, el nifurtimox, también se usa para este padecimiento. Ambos llegan a ser tóxicos para los sistemas gastrointestinal y neurológico y estos tratamientos tienen eficacia limitada en la enfermedad de Chagas crónica. La enfermedad de Chagas es una causa importante de morbilidad y mortalidad en América Latina y se necesitan con urgencia nuevos tratamientos.
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Un miembro de la clase de las tiazolidas, la nitrazoxanida proporciona un espectro de actividad inusualmente amplio. Es eficaz no solo contra protozoarios gastrointestinales como giardia y ameba, sino que en ensayos también eliminó helmintos como la anquilostomiasis humana. De hecho, demostró actividad in vitro frente a ciertas bacterias anaerobias e incluso algunos virus, aunque no se utiliza clínicamente para esos fines. En la diarrea por giardia o criptosporidium, para la que está aprobado en Estados Unidos, su mecanismo parece estar interfiriendo con las enzimas de transferencia de electrones de la célula. Desafortunadamente, es limitada su utilidad clínica en la criptoesporidiosis entre pacientes inmunodeprimidos y se necesitan con urgencia nuevos medicamentos para esta afección.
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La nitrazoxanida es una alternativa para la giardiasis
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Eflornitina (difluorometilornitina)
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La eflornitina es un inhibidor irreversible, activado por enzima, específico, de la ornitina descarboxilasa (ODC). En las células de mamífero, la descarboxilación de la ornitina por la ODC es un paso indispensable en la síntesis de poliaminas, compuestos que se cree desempeñan funciones cruciales en la división y la diferenciación celulares. Originalmente desarrollada como un fármaco antineoplásico, la eflornitina resultó ser ineficaz en estudios sobre quimioterapia de cáncer. También se comercializó como un agente depilatorio (contra el crecimiento de pelo) tópico. Con el descubrimiento de que las poliaminas de especies de Trypanosoma también se sintetizan a partir de la ornitina, la eflornitina se probó con éxito en el tratamiento de tripanosomiasis animal. Se ha usado para tratar casos avanzados de enfermedad del sueño del oeste de África de humanos debida a T. brucei gambiense. No obstante, es ineficaz contra T. brucei rhodesiense, que es más virulenta; se dosifica por vía intravenosa y aún es una opción costosa. La eflornitina parece ser citostática y requiere un sistema inmunitario del hospedero intacto para que surta efecto máximo.
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Originalmente la eflornitina era un fármaco contra el cáncer
Es activa contra la enfermedad del sueño del oeste de África
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El arsénico y los compuestos antimoniales se han usado desde la antigüedad. Forman complejos estables con compuestos de azufre y probablemente ejercen sus efectos biológicos al unirse a grupos sulfhidrilo (–SH). Son tóxicos para el hospedero, así como para el parásito, y tienen mayores repercusiones sobre células metabólicamente activas, como células neuronales, de los túbulos renales, del epitelio intestinal y células madre de la médula ósea. Su toxicidad y valor terapéutico diferenciales se deben a la captación aumentada por el parásito y a su intensa actividad metabólica; sin embargo, persiste toxicidad importante para el hospedero. Ahora sólo un compuesto arsenical trivalente, el melarsoprol (Mel B), se usa para tratar tripanosomiasis africana del sistema nervioso central, debido a su penetración de la barrera hematoencefálica. Debido a su toxicidad, incluso una probabilidad de alrededor de 10% de envenenamiento mortal por arsénico, sólo se usa cuando el tratamiento con fármacos menos tóxicos ha fracasado, o cuando hay afección del sistema nervioso central. Hay una urgente necesidad de desarrollar fármacos más seguros para tratar esta enfermedad mortal.
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El arsénico y los compuestos antimoniales inactivan grupos –SH
Algo de toxicidad diferencial se basa en captación aumentada por el parásito, pero aún es muy tóxico para humano
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✺ El melarsoprol tiene actividad contra todas las etapas de Trypanosoma, pero es muy tóxico
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Los antimoniales ahora se restringen al manejo de infecciones por Leishmania. Dos compuestos pentavalentes, el estibogluconato de sodio y el antimoniato de meglumina (no se encuentran disponibles en Estados Unidos), se usan para tratar todas las formas de leishmaniasis. En la enfermedad visceral diseminada se requiere terapia prolongada y son comunes las recaídas. En pacientes con leishmaniasis cutánea localizada la curación se logra con un periodo de tratamiento relativamente breve. Los efectos secundarios tóxicos son similares a los de los arsenicales, aunque menos graves. La leishmaniasis visceral se trata con formulaciones de anfotericina-lípido por vía intravenosa, que se consideran medicamentos antimicóticos; estos fármacos también se están usando con mayor frecuencia en el tratamiento de leishmaniasis cutánea, en la cual a menudo son eficaces y se toleran mejor que los antimoniales.
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✺ Los antimoniales sólo se usan para infecciones por Leishmania
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Un avance reciente en el tratamiento anrtiprotozoario lo constituye la introducción de la miltefosina, un compuesto alquilofosofocolinérgico que pertenece a la familia de los fosfolípidos. Parece que tiene como diana la proteína cinasa B, una molécula implicada en la regulación apoptósica celular. El bloqueo de la proteína cinasa B aparentemente desencadena la muerte programada de las células infectadas, lo que incluye diversas cepas de leishmania y amebas de vida libre. Conforme va en aumento la experiencia clínica relacionada con el uso de este medicamento, parece que cabe abrigar buenas expectativas para el tratamiento de estas infecciones.
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La miltefosina es útil en leishmaniasis visceral y cutánea y encefalitis amebiana