CAPÍTULO 51: Apicomplexa y microsporidios

El presente capítulo considera los siguientes microorganismos:

• Plasmodium falciparum

• Plasmodium vivax

• Plasmodium ovale

• Plasmodium malariae

• Plasmodium knowlesi

• Babesia spp.

• Toxoplasma gondii

• Cryptosporidium spp.

• Cyclospora cayetanensis

• Isospora belli

CARACTERÍSTICAS DEL GRUPO

Los Apicomplexa son parásitos protozoarios intracelulares; su nombre se deriva del complejo de orgánulos situado en el extremo apical en las etapas del ciclo de vida del parásito que están involucradas en la penetración de células. Estos orgánulos incluyen las roptrias, los micronemas y complejos microtubulares asociados situados en esta región del parásito. Los Apicomplexa tienen ciclos alternantes de reproducción sexual y asexual. La multiplicación asexual dentro del hospedero ocurre mediante un proceso de fisión múltiple llamado esquizogonia. El núcleo de un trofozoíto se divide en varias partes, y forma un esquizonte multinucleado. El citoplasma a continuación se condensa alrededor de cada porción nuclear para formar nuevas células hijas, o merozoítos, que estallan desde su ubicación intracelular para invadir nuevas células hospedero. Después de completar uno o más de estos ciclos asexuales, algunos merozoítos se diferencian hacia gametocitos masculinos y femeninos, e inician la fase sexual del ciclo de vida. En el caso del paludismo, los gametocitos alcanzan la madurez en el hospedero mosquito, y efectúan fertilización, con lo que se forma un cigoto, u oocineto móvil. En otros Apicomplexa, este proceso puede ocurrir en células intestinales. El cigoto a continuación se convierte en un oocisto para todos estos parásitos. Los esporozoítos se forman dentro del oocisto mediante un proceso asexual de esporogonia, y cuando se liberan penetran en las células de tejido del hospedero, y empiezan otro ciclo asexual como trofozoítos. La única fase de este ciclo de vida que es diploide es cuando se forma el cigoto, todas las otras etapas en el ciclo son haploides; el esquema celular general de Apicomplexa se muestra en la figura 51–1.

Dos infecciones por esporozoítos, el paludismo y la toxoplasmosis, son enfermedades comunes en humanos; juntas, afectan a más de un tercio de la población mundial, y anualmente matan o deforman a quizá un millón de recién nacidos y niños. Cryptosporidium, Cyclospora e Isospora son Apicomplexa que pueden causar diarrea, sobre todo en pacientes con alteraciones inmunitarias. Babesia, un familiar de Plasmodium que se transmite por garrapatas, también es un miembro de este grupo.

PARASITOLOGÍA

Los plasmodios son Apicomplexa, en los cuales los ciclos de reproducción sexual y asexual se completan en especies de hospedero diferentes. La fase sexual ocurre en el intestino de mosquitos, y forma un cigoto móvil, el oocineto; estos artrópodos después transmiten el parásito como esporozoítos mientras se alimentan de un hospedero vertebrado. Dentro del vertebrado, los plasmodios se reproducen asexualmente, primero en el hígado y después en eritrocitos; por último, estallan desde el eritrocito e invaden otros eritrocitos no afectados. Este evento produce fiebre periódica y anemia en el hospedero, un proceso mórbido conocido como paludismo. De las muchas especies de plasmodios se sabe que cinco infectan a humanos, y se consideran aquí: Plasmodium vivax, P. ovale, P. malariae, P. knowlesi y P. falciparum.

CICLO DE VIDA DE PARÁSITOS DEL PALUDISMO

El ciclo de vida en el mosquito Anopheles hembra empieza con la ingesta de gametocitos masculinos y femeninos desde la circulación de un individuo infectado por paludismo. En el intestino del mosquito, los gametocitos alcanzan a madurar, son liberados desde eritrocitos infectados y efectúan fecundación. El cigoto resultante, un oocineto, es la única etapa en el ciclo de vida que es diploide, es móvil, y penetra en la pared del intestino del mosquito, se aloja por debajo de la membrana basal orientado hacia el hemocelo del mosquito, pasa por una división de reducción poscigótica y se vacuola para formar un oocisto. Dentro de esta estructura se forman miles de esporozoítos por división asexual. El quiste que se está agrandando finalmente se rompe, y libera los esporozoítos hacia la cavidad corporal del mosquito. Algunos penetran en las glándulas salivales y hacen al mosquito infeccioso para humanos. El tiempo que se requiere para completar el ciclo en mosquitos varía de 1 a 3 semanas, dependiendo de la especie de insecto y parásito, así como de la temperatura y la humedad del ambiente.

Los esporozoítos son inyectados desde las glándulas salivales del mosquito hacia capilares subcutáneos del humano cuando el mosquito hembra se alimenta. En cuestión de minutos y de hasta una hora, se fijan a células hepáticas (hepatocitos) y las invaden, un proceso mediado por un ligando presente en la cubierta de proteína externa de los esporozoítos (proteína circunesporozoíto). En infecciones por P. vivax y por P. ovale, algunos de los esporozoítos entran a un estado latente inmediatamente después de la invasión de la célula para convertirse en hipnozoítos. Tales etapas son la causa del fenómeno de recaída que se observa en infecciones palúdicas causadas por estas especies. En todas las infecciones palúdicas, los esporozoítos restantes inician esquizogonias exoeritrocitarias, cada una de las cuales produce alrededor de 2000 a 40 000 células hijas, o merozoítos, dependiendo de la especie infecciosa. Después de 1 a 2 semanas, los hepatocitos infectados se rompen y liberan merozoítos hacia la circulación general.

La fase eritrocitaria del paludismo empieza con la fijación de un merozoíto hepático liberado a un receptor específico sobre la superficie del eritrocito. Después de fijación, el merozoíto libera sustancias desde sus orgánulos apicales, las roptrias, que afectan la fluidez de la membrana del eritrocito, y dan por resultado invaginación de la membrana celular y entrada del parásito a una vacuola parasitófora. El parásito intracelular inicialmente aparece como un trofozoíto en forma de anillo pequeño, que se agranda y se torna más activo y de contorno irregular. En el transcurso de algunas horas ocurre división nuclear, y produce el esquizonte multinucleado. El citoplasma finalmente se condensa alrededor de cada núcleo del esquizonte para formar una agrupación intraeritrocitaria de 6 a 24 células hijas denominadas como merozoítos. Unas 24 horas (P. knowlesi), 48 horas (P. vivax, P. ovale y P. falciparum) a 72 horas (P. malariae) después de la invasión inicial, los eritrocitos infectados se rompen, con lo cual liberan los merozoítos y producen las primeras manifestaciones clínicas de enfermedad. Los merozoítos recién liberados invaden otros eritrocitos, donde casi todos repiten el ciclo asexual; otros merozoítos se transforman en formas sexuales o gametocitos. Estas últimas formas no producen lisis del eritrocito, y siguen circulando en la vasculatura periférica hasta que son ingeridos por un mosquito apropiado. Los ciclos asexuales recurrentes continúan y afectan un número siempre creciente de eritrocitos hasta que el desarrollo de inmunidad del hospedero ayuda a contener el ciclo eritrocitario. Los esporozoítos hepáticos latentes de P. vivax y P. ovale sobreviven al ataque inmunitario del hospedero y pueden, tras un periodo latente de meses o años, reanudar la multiplicación intrahepática; esto lleva a una segunda fase de merozoítos hepáticos y el inicio de otro ciclo eritrocitario, un fenómeno conocido como recaída. La figura 51–2 resume el ciclo de vida de parásitos palúdicos, y el cuadro 51–1 se resumen las variaciones de las características diferenciales de los parásitos que infectan a humanos.

MORFOLOGÍA DE PARÁSITOS ERITROCITARIOS

La figura 51–3 presenta la morfología de los parásitos Plasmodium intraeritrocitarios teñidos. En frotis teñidos, tres datos característicos ayudan en la identificación de plasmodios: cromatina nuclear roja; citoplasma azul, y pigmento palúdico negro-parduzco, o hemozoína, que consta en su mayor parte de un producto de desintegración de la hemoglobina, la ferriprotoporfirina IX. El cambio de la forma del citoplasma y la división de la cromatina a diferentes etapas de desarrollo del parásito son obvios. Los gametocitos se diferencian desde las formas asexuales por su gran tamaño y ausencia de división nuclear. Algunos de los eritrocitos infectados desarrollan invaginaciones de membrana o complejos de vesículas-caveolas, de los cuales se cree que depende el aspecto de puntos o gránulos de Schüffner oscuros (véase el texto que sigue).

El aspecto de cada una de las cinco especies de plasmodios que infectan a los humanos es lo bastante distinto como para permitir su diferenciación en frotis teñidos, aunque hay algunas similitudes en algunas etapas entre las diferentes especies. El eritrocito parasitado en infecciones por P. vivax y P. ovale es pálido y está agrandado, y contiene muchos puntos de Schüffner. Es posible observar de manera simultánea todas las etapas asexuales (trofozoíto, esquizonte, merozoíto). Las células infectadas por P. ovale son alargadas y de aspecto irregular o fimbriado. En las infecciones por P. malariae, los eritrocitos no están agrandados, y no contienen gránulos. Los trofozoítos a menudo se presentan como formas en “banda”, y los merozoítos están dispuestos en rosetas alrededor de una agrupación de pigmento central. En las infecciones por P. falciparum, los anillos son muy pequeños y contienen dos puntos de cromatina en lugar de uno. Suele haber más de un parásito por cada célula, y frecuentemente se observan parásitos que yacen contra el margen de la célula. Quizá haya gránulos intracitoplasmáticos conocidos como puntos de Maurer, pero a menudo tienen forma de hendidura y su número es menor que el de puntos de Schüffner. No hay esquizontes ni merozoítos de P. falciparum en la sangre periférica, porque están secuestrados en vénulas poscapilares. Los gametocitos son grandes y tienen forma de plátano (banana). Plasmodium knowlesi comparte muchas de las características morfológicas de P. malariae, pero se distingue de este último por su ciclo de fiebre y, desde el punto de vista diagnóstico, mediante el uso de reacción en cadena de la polimerasa (PCR, polymerase chain reaction); tales características se resumen en el cuadro 51–1.

FISIOLOGÍA

Las especies de plasmodios difieren de manera significativa en su capacidad para invadir subpoblaciones de eritrocitos; P. vivax y P. ovale sólo atacan células inmaduras (reticulocitos), mientras que P. malariae sólo ataca células senescentes. Por ende, durante infección por estas especies hay afección de no más de 1 a 2% de la población de células. En contraste, P. falciparum invade eritrocitos independientemente de la edad y puede producir parasitemia muy alta, y enfermedad en particular grave. Estas diferencias pueden relacionarse en parte con las disimilitudes conocidas en los sitios receptores de eritrocitos disponibles para las especies de Plasmodium individuales. En el caso de P. vivax, el sitio está estrechamente relacionado con los antígenos del grupo sanguíneo Duffy (Fy^a y Fy^b). Por ende, los individuos Duffy-negativos, que constituyen la mayoría de las personas de ascendencia del oeste de África son resistentes a paludismo por P. vivax. Las sialoglucoproteínas de eritrocitos, en particular la glucoproteína A, han quedado implicadas como el sitio receptor de P. falciparum.

Ciertos polimorfismos genéticos eritrocitarios también afectan el parasitismo. La hemoglobina alterada (hemoglobina S) asociada con el rasgo de células falciformes limita la intensidad de la parasitemia causada por P. falciparum y, así, proporciona una ventaja selectiva a individuos que son heterocigotos para el gen que codifica para células falciformes. Como resultado, dicho gen, que de otro modo constituiría una desventaja, es muy común en poblaciones que viven en áreas palúdicas. El crecimiento del parásito parece estar retrasado en eritrocitos heterocigotos para hemoglobina S (SA) cuando quedan expuestos a condiciones de tensión de oxígeno reducida, como las que podrían estar presentes en los capilares viscerales. Estas condiciones hacen que la hemoglobina en células infectadas se polimerice, lo que hace que no sea utilizable por el parásito. En esencia, el parásito muere de inanición. La adopción de la forma falciforme también en ocasiones permite que el eritrocito sea más susceptible a la fagocitosis o daña directamente al parásito. Las hemoglobinas C, D y E, las talasemias y la deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD) o de piridoxal cinasa pueden ejercer un efecto protector similar porque estas anormalidades también se han encontrado con mayor frecuencia en áreas palúdicas. En estas condiciones, la protección quizá se relacione con la susceptibilidad aumentada de esos eritrocitos al estrés oxidativo. En la talasemia, la protección también llega a relacionarse en parte con la producción de hemoglobina fetal, que retrasa la maduración de P. falciparum, así como una unión aumentada de anticuerpos a antígenos parasitarios modificados (neoantígenos) que se presentan sobre la superficie de los eritrocitos.

Una vez que ha ocurrido invasión, los parásitos del paludismo inducen diversos cambios en la membrana eritrocitaria, entre los que se cuentan alteración de su concentración de lípido, modificación de sus propiedades osmóticas e incorporación de neoantígenos parasitarios, lo que hace a los eritrocitos susceptibles al ataque inmunitario. Plasmodium vivax y P. ovale estimulan la producción de complejos de caveolas-vesícula, que se visualizan como puntos de Schüffner en frotis teñidos. En infecciones por P. falciparum se forman protuberancias o excrecencias elevadas, electrodensas, sobre la superficie del eritrocito. Éstas producen una proteína adhesiva de alto peso molecular, específica para cepa (PfEMP1), que media la unión a receptores sobre el endotelio de capilares y vénulas poscapilares del cerebro, la placenta y otros órganos, donde propicia obstrucción y microinfartos.

Los parásitos palúdicos generan energía mediante el metabolismo anaeróbico de la glucosa. Parecen satisfacer sus requerimientos de proteína mediante la degradación de hemoglobina dentro de su vacuola alimenticia ácida, lo cual da por resultado la formación del pigmento palúdico (hemozoína) antes mencionado. Se ha estimado que el Plasmodium promedio destruye entre 25 y 75% de la hemoglobina de su eritrocito hospedero. A diferencia de sus hospederos vertebrados, los parásitos palúdicos sintetizan folatos de novo. Como resultado, los antimicrobianos antifolato, como la pirimetamina, son fármacos antipalúdicos eficaces.

CRECIMIENTO EN EL LABORATORIO

El cultivo in vitro de plasmodios en eritrocitos humanos se logró por primera vez en 1976; más recientemente, el ciclo esporogónico se propagó en mosquitos criados en laboratorio. Estos desarrollos idénticos proporcionan nuevas oportunidades para estudiar los aspectos biológicos e inmunitarios y la quimioterapia del paludismo humano. Las repercusiones más inmediatas de estos avances han sido en la introducción de métodos para probar la sensibilidad de P. falciparum a fármacos quimioterápicos. Finalmente, estos fármacos desempeñarán funciones cruciales en el desarrollo de vacunas antipalúdicas eficaces.

PALUDISMO

EPIDEMIOLOGÍA

El paludismo tiene una distribución mundial entre los 45° N y 40° S de latitud, por lo general a altitudes por debajo de 1800 metros sobre el nivel del mar. Plasmodium vivax es el más distribuido de las cuatro especies, y junto con el poco común P. malariae, se encuentra principalmente en áreas templadas y subtropicales. Plasmodium falciparum es el microorganismo dominante en los trópicos. Plasmodium ovale es raro y se encuentra más en África. Plasmodium knowlesi, reconocido por vez primera en humanos en 1965, explica hasta 70% de las infecciones registradas en algunas áreas del sudeste de Asia; también es una especie zoonótica y su reservorio dominante son los macacos de cola larga.

La intensidad de la transmisión palúdica en un área endémica depende de la densidad y de los hábitos de alimentación de vectores mosquito idóneos, y de la prevalencia de humanos infectados, quienes sirven como reservorios del parásito. En áreas hiperendémicas (áreas donde más de la mitad de la población presenta parasitemia), la transmisión por lo general es constante, y el desarrollo de inmunidad modera las manifestaciones de la enfermedad. La mortalidad se restringe en su mayor parte a lactantes y adultos no inmunes que migran a la región, y es causada principalmente por P. falciparum. Cuando la prevalencia de la enfermedad es más baja, es característico que la transmisión sea intermitente. En esta situación, no se desarrolla inmunidad sólida, y la población sufre epidemias repetidas, a menudo estacionales, que afectan a personas de todas las edades.

En la actualidad, se estima que 2000 millones de personas viven en áreas endémicas para paludismo en 103 de los países más pobres de África, Asia, América Latina y Oceanía. Dentro de estas áreas, la transmisión de la enfermedad se redujo de modo significativo durante los últimos 15 años, en gran parte como resultado del uso adecuado de mosquiteros impregnados con insecticida (figura 51–4). Aún así, se cree que muchas personas que viven en esas áreas son portadores del parásito en un momento dado. Aproximadamente 700 000 personas, principalmente niños africanos, mueren anualmente de paludismo. Aunque la enfermedad endémica desapareció de Estados Unidos hace tres décadas, aún se notifican casos importados. El aumento en los viajes internacionales resultó en un incremento en el número de casos en Estados Unidos de aproximadamente 1500 a 2000 por año, según lo informado por los CDC. El 45% de los pacientes con paludismo importado contrajo la enfermedad en África, 30% en Asia y 10% en el Caribe o América Latina. Un 50% de las infecciones recientes involucró a viajeros estadounidenses: casi 60% de ellos adquirió la infección en África. Los climatólogos y epidemiólogos advierten que el calentamiento global podría aumentar el número de mosquitos y, por tanto, el paludismo en áreas donde la enfermedad alguna vez fue endémica. La distribución actual del vector del paludismo se muestra en la figura 51–5.

Las manifestaciones clínicas del paludismo típicamente aparecen en el transcurso de semanas a meses luego de la llegada de casos a Estados Unidos; sin embargo, 25% de los casos causados por P. vivax se retrasa más. Alrededor de 40% de los casos importados y casi todas las muertes asociadas han sido causados por el P. falciparum virulento. La mayor parte de estos casos podría haberse prevenido o tratado de manera exitosa. En ocasiones se observa paludismo congénito en lactantes nacidos en Estados Unidos de madres que provienen de áreas palúdicas. Por fortuna, debido a los procedimientos de detección mejorados de bancos de sangre, las infecciones transmitidas por transfusiones de sangre entera, leucocitos o plaquetas, o por trasplante de órgano, ahora son poco comunes en ese país.

Los mosquitos anofelinos capaces de transmitir el paludismo están presentes en gran parte de Estados Unidos. En raras ocasiones, el paludismo se transmite desde un caso importado a individuos que nunca han viajado fuera del país.

PATOGENIA

La fiebre, la anemia, los cambios circulatorios y los fenómenos inmunopatológicos característicos del paludismo son el resultado del ciclo eritrocitario de los plasmodios. No hay signos críticos de infección asociada con la fase hepática de la infección.

Fiebre

La fiebre, el dato característico del paludismo, parece ser iniciada por el proceso de rotura de eritrocitos que conduce a la liberación de una nueva generación de merozoítos. Hasta la fecha, todos los intentos por detectar el (los) factor(es) que media(n) la fiebre han fracasado. Es posible que se liberen pirógenos derivados del parásito en el momento de la rotura del eritrocito; de manera alternativa, la fiebre podría depender de la liberación de interleucina-1 (IL-1) y/o factor de necrosis tumoral (TNF, tumor necrosis factor) a partir de macrófagos involucrados en la ingestión de restos parasitarios o eritrocitarios. En etapas tempranas del paludismo, los eritrocitos parecen ser infectados por parásitos palúdicos en varias etapas de desarrollo diferentes, cada una de las cuales inducen destrucción del eritrocito en un momento diferente; la fiebre resultante es irregular y héctica. Dado que temperaturas mayores de 40 °C destruyen parásitos maduros, finalmente surge una población única, la replicación del parásito es sincronizada y la fiebre ocurre en paroxismos separados a intervalos de 24 horas (P. knowlesi), 48 horas (P. falciparum, P. vivax, P. ovale) o, en el caso de P. malariae, 72 horas. Rara vez se observa periodicidad en pacientes diagnosticados y tratados con rapidez. Asimismo, la periodicidad no siempre es un dato característico de las infecciones por P. falciparum. Se cree que las modificaciones de la estructura de la membrana y los eventos de secuestro de células infectadas, inducidos por la fiebre, desempeñan un papel en la alteración de la periodicidad en estas infecciones; a veces, la fiebre es más o menos continua.

Anemia

Los eritrocitos parasitados son fagocitados por un sistema reticuloendotelial estimulado, o son destruidos en el momento de la rotura de la célula inducida por el parásito, con liberación de productos tóxicos. Esto no sólo provoca la destrucción de células infectadas, sino también de células no infectadas, lo cual da lugar a una anemia que quizá sea desproporcionada al grado de parasitismo. La depresión de la función de la médula ósea, el secuestro de eritrocitos dentro del bazo en agrandamiento y la eliminación acelerada de células no parasitadas parecen contribuir a la anemia. De este modo, los desequilibrios de citosina también podrían desencadenar sobreestimulación de respuestas inmunitarias innatas. Tales desequilibrios a menudo influyen sobre la eritropoyesis. Aunque es poco común, puede ocurrir hemólisis intravascular, sobre todo en pacientes con paludismo por P. falciparum. Cuando la hemólisis es masiva, aparece hemoglobinuria, lo cual produce orina oscura; este proceso, junto con el paludismo, se conoce como fiebre de aguas negras.

Cambios circulatorios

La fiebre alta causa vasodilatación importante. En el paludismo por P. falciparum, la vasodilatación da pie a un decremento del volumen sanguíneo circulante efectivo, e hipotensión, que pueden agravarse por otros cambios en los vasos de pequeño calibre y los capilares. Las parasitemias intensas por P. falciparum son capaces de producir coma, y la adhesión de eritrocitos infectados al endotelio de capilares viscerales puede alterar la microcirculación y precipitar hipoxia tisular, acidosis láctica e hipoglucemia. Si bien todos los tejidos profundos están afectados, el cerebro es el más afectado, causando lo que se ha descrito como paludismo cerebral (figura 51–6).

Citocinas

En pacientes con paludismo se encuentran de manera consistente concentraciones altas de IL-1 y de TNF. Estas proteínas, tal vez liberadas desde eritrocitos en el momento de la rotura de los mismos por el parásito, son una parte esencial de la respuesta inmunitaria del hospedero al paludismo. Al modular los efectos de las células endoteliales, los macrófagos, los monocitos y los neutrófilos pueden desempeñar una función importante en la destrucción del parásito invasor. No obstante, la concentración de TNF aumenta con la densidad de parásitos, y las concentraciones altas parecen perjudiciales. Se ha mostrado que el TNF causa regulación ascendente de moléculas de adhesión endotelial; la concentración alta podría precipitar paludismo cerebral al aumentar el secuestro de eritrocitos parasitados por P. falciparum en el endotelio vascular cerebral. De manera alternativa, la concentración excesiva de TNF podría precipitar paludismo cerebral al inducir directamente hipoglucemia y acidosis láctica.

Otros fenómenos patógenos

La trombocitopenia es común en pacientes con paludismo, y parece relacionarse tanto con acumulación esplénica de plaquetas como con un lapso de vida acortado de estas últimas. Quizá dependa tanto de invasión parasitaria directa como de mecanismos inmunitarios. Es posible que haya una glomerulonefritis transitoria aguda en pacientes con paludismo por P. falciparum, y enfermedad renal progresiva en aquellos con paludismo crónico por P. malariae. Estos fenómenos llegan a originar una respuesta inmunitaria del hospedero, con depósito de inmunocomplejos en los glomérulos.

INMUNIDAD

Una vez infectado, el hospedero monta rápidamente una respuesta inmunitaria específica para etapa, especie y cepa, que típicamente limita la multiplicación de parásitos y modera las manifestaciones clínicas de la enfermedad, sin eliminar la infección. A continuación hay un periodo de recuperación prolongado, caracterizado por exacerbaciones recurrentes tanto de síntomas como del número de parásitos eritrocitarios. Las recrudescencias se caracterizan por periodos durante los cuales la parasitemia cae por debajo del umbral de detección, sólo para surgir de nuevo; este fenómeno quizá se explique por fluctuaciones de la inmunidad. Con el tiempo, tales recrudescencias se hacen menos graves y menos frecuentes, y finalmente quizá se suspendan del todo.

Los mecanismos precisos involucrados en esta recuperación son inciertos. Se sabe que en el paludismo de simios y tal vez en el de humanos, la recuperación exige la presencia de linfocitos tanto T como B. Es probable que los linfocitos T actúen parcialmente por medio de su efecto auxiliar sobre la producción de anticuerpos. Algunos autores han sugerido que quizá también desempeñen un papel directo por medio de la producción de linfocina al estimular células efectoras para que liberen factores inespecíficos capaces de inhibir la multiplicación intraeritrocitaria. Los linfocitos B empiezan la producción de anticuerpos antiplasmodio específicos para etapa y cepa en el transcurso de las primeras dos semanas de parasitemia. Cuando se alcanza concentración alta de anticuerpos, el número de parásitos circulante disminuye. La poca frecuencia con la cual ocurre paludismo en lactantes de corta edad se ha atribuido al paso transplacentario de esos anticuerpos. Hay dudas respecto a si son mortales, actúan como agentes opsonizantes, o bloquean la invasión de eritrocitos por merozoítos. También son detectables respuestas de anticuerpos contra esporozoítos y, debido a esto, se ha prestado mucha atención al desarrollo de una vacuna contra esta etapa del parásito. Sin embargo, dado que los esporozoítos disminuyen con rapidez de la circulación periférica, pueden escapar a la detección inmunitaria, y todo lo que se requeriría es uno para iniciar la esquizogonia hepática que da por resultado infección por etapa sanguínea. Los anticuerpos contra esporozoítos carecen de efecto sobre las etapas eritrocitarias de la infección.

En el paludismo de simios, el parásito puede pasar por variación antigénica y, así, escapar al efecto supresor de los anticuerpos. Esta variación antigénica provoca ciclos de parasitemia recrudescente, y finalmente producción de anticuerpos específicos contra las variantes, y curación. En el paludismo por P. falciparum, la infección crónica se mantiene por medio de la inserción de antígenos variantes altamente polimórficos que son insertados en la membrana del eritrocito infectado. Con P. falciparum, la enfermedad no excede un año, pero con P. malariae la infección eritrocitaria llega a ser muy persistente; en un caso duró hasta 53 años. La manera en que los parásitos eritrocitarios que circulan en números demasiado pequeños como para ser detectados en frotis de sangre sistemáticos escapan a la destrucción inmunitaria persiste como un enigma. En un paludismo de simios relacionado, la esplenectomía indica curación rápida, lo que sugiere que los linfocitos T supresores en el bazo probablemente desempeñen un papel protector. En la infección por P. vivax y P. ovale, la infección hepática latente quizá dé por resultado la descarga de merozoítos frescos hacia el torrente sanguíneo después de la desaparición de formas eritrocitarias. Este fenómeno, conocido como recaída, es capaz de mantener la infección durante 3 a 5 años o más.

La inmunidad al paludismo casi siempre es breve y no da lugar a una inmunidad estéril. Muchos individuos que viven en áreas donde la transmisión es esporádica pueden quedar infectados múltiples veces por la misma especie de parásito. Una pregunta frecuente es la siguiente: si la infección natural por paludismo no da lugar a inmunidad duradera o estéril, ¿es posible desarrollar una vacuna que lo hará?

PALUDISMO: ASPECTOS CLÍNICOS

MANIFESTACIONES

El periodo de incubación entre la picadura del mosquito y el inicio de la enfermedad es de alrededor de dos semanas, aunque con P. malariae y con cepas de P. vivax en climas templados, este periodo a menudo es más prolongado. Los individuos que contraen paludismo mientras están tomando supresores antipalúdicos quizá no experimenten la enfermedad durante muchos meses. En Estados Unidos, el intervalo entre la entrada al país y el inicio de enfermedad excede un mes en 25% de los pacientes con infección por P. falciparum, y seis meses en una proporción similar de casos por P. vivax.

Las manifestaciones clínicas del paludismo varían con la especie de Plasmodium, pero por lo general incluyen escalofríos, fiebre, esplenomegalia y anemia. El dato característico de la enfermedad es el paroxismo palúdico; dicha manifestación inicia con una etapa fría, que persiste durante 20 a 60 minutos. Durante este tiempo, el paciente experimenta temblores continuos y siente frío. Con el incremento consiguiente de la temperatura corporal, los temblores cesan y comienza vasodilatación, lo que marca el inicio de una etapa caliente. La temperatura sigue aumentando durante 3 a 8 horas, y alcanza un máximo de 40 a 41.7 °C antes de que comience una disminución. La etapa húmeda consta de un decremento de la fiebre y sudoración profusa. Deja al paciente exhausto, pero por lo demás bien hasta el inicio del siguiente paroxismo.

Los paroxismos típicos aparecen por vez primera durante la segunda o tercera semana de fiebre, cuando la replicación del parásito dentro de eritrocitos queda sincronizada. En el paludismo por P. falciparum, la sincronización puede nunca tener lugar, y la fiebre puede permanecer héctica e impredecible. El primer ataque a menudo es grave, y en ausencia de tratamiento puede persistir semanas. Al final, los paroxismos se hacen menos regulares, menos frecuentes y menos graves. Los síntomas a la postre cesan con la desaparición de los parásitos de la sangre.

En el paludismo por P. falciparum, el bloqueo capilar llega a ocasionar varias complicaciones graves. Cuando hay afección del sistema nervioso central (paludismo cerebral), el paciente quizá presente delirio, convulsiones, parálisis, coma y muerte rápida. El paludismo cerebral suele acompañarse de insuficiencia pulmonar aguda, que mata alrededor de 80% de los afectados. Cuando hay afección de los capilares esplácnicos, el paciente probablemente experimente vómito, dolor abdominal y diarrea con o sin heces sanguinolentas. La ictericia y la insuficiencia renal aguda también son comunes en presencia de enfermedad grave; estos síndromes perniciosos por lo general aparecen cuando la intensidad de la parasitemia excede 100 000 microorganismos por milímetro cúbico de sangre. Casi todas las muertes ocurren en el transcurso de tres días.

DIAGNÓSTICO

Los parásitos palúdicos se aprecian en frotis teñidos de la sangre periférica en la mayoría de los pacientes sintomáticos. Por lo general se usa sangre capilar o venosa para preparar frotis tanto delgados como gruesos, que se tiñen con tinción de Wright o Giemsa, y se examinan para buscar parásitos eritrocitarios. Los frotis de gota gruesa, en los cuales los eritrocitos se lisan con agua antes de teñirlos, concentran los parásitos y permiten la detección de parasitemia muy leve. No obstante, quizá sea necesario obtener varias muestras antes de que se observen parásitos. Hay muchos artefactos en frotis gruesos, y la interpretación correcta requiere experiencia por parte del personal de laboratorio. Las diferencias morfológicas entre las cinco especies de plasmodios permiten que el observador experto efectúe su especiación en el frotis teñido.

Se han hecho varios intentos por mejorar el método de frotis delgado y grueso estándar. Un procedimiento de ese tipo comprende la tinción con naranja de acridina de parásitos centrifugados en tubos con capa leucocitaria cuantitativos (QBC, quantitative buffy coat). Si bien es costoso, requiere un microscopio de fluorescencia y permite una especiación de parásito menos fiable, su rapidez y facilidad de uso lo hacen atractivo para el personal de laboratorio al que sólo ocasionalmente se le solicita que identifique a pacientes con paludismo. Ahora se dispone de procedimientos de detección de antígeno en tarjeta específicos, simples. La prueba más usada, ParaSight F, detecta en minutos una proteína rica en histidina (HRP2) excretada por P. falciparum. La prueba puede efectuarse en condiciones de campo, y tiene sensibilidad mayor de 95%. Una segunda prueba rápida, OptiMAL, detecta deshidrogenasa láctica de Plasmodium (pLDH) y, a diferencia de ParaSight F, permite distinguir entre P. falciparum y P. vivax. También se han desarrollado muchas valoraciones con PCR para el diagnóstico de laboratorio de paludismo.

En algunos laboratorios de referencia grandes se ofrecen pruebas serológicas para paludismo, pero se usan principalmente para propósitos epidemiológicos, y han resultado útiles en la especiación y la detección de infecciones por lo demás ocultas. La recién completada secuenciación del genoma de Plasmodium llevará a métodos diagnósticos más nuevos.

TRATAMIENTO

Las indicaciones para tratamiento se fundamentan en varios factores, que incluyen la gravedad de la enfermedad, la especie de Plasmodium infectante y la parte del mundo en que se adquirió la infección. El estado inmunitario del paciente también es un factor en esta ecuación. La especie y el área en que se contrajo la infección quizá ayuden a determinar si el parásito es resistente o no a ciertos antipalúdicos. El paludismo por P. falciparum es potencialmente mortal en individuos no inmunes, como nuevos inmigrantes o viajeros a un área palúdica, y los individuos nativos inmunosuprimidos, como las embarazadas; estas personas deben recibir tratamiento urgente.

El tratamiento completo del paludismo requiere destrucción de los esquizontes eritrocitarios, esquizontes hepáticos y gametocitos eritrocitarios. El primer objetivo termina el ataque clínico, el segundo previene recaída y el tercero hace al paciente no infeccioso para el mosquito Anopheles y, así, rompe el ciclo de transmisión; por desgracia, ningún fármaco único logra los tres objetivos. El cuadro 51–2 muestra la estrategia de quimioterapia actual.

Terminación del ataque agudo

Varios fármacos destruyen parásitos eritrocitarios asexuales. La cloroquina, una 4-aminoquinolina, ha sido el más usado. Actúa inhibiendo la degradación de hemoglobina, lo que limita la disponibilidad de aminoácidos necesarios para el crecimiento. Se ha sugerido que la naturaleza básica débil de la cloroquina también actúa para aumentar el pH de las vacuolas alimenticias del parásito, lo que inhibe sus proteasas ácidas y eficacia. Cuando se introdujo, fue eficaz contra las cuatro especies de plasmodios y, en la dosificación usada, estuvo libre de efectos secundarios graves. Sin embargo, ahora hay cepas de P. falciparum resistentes a cloroquina difundidas en África y el sudeste de Asia; también se encuentran, aunque con menor frecuencia, en otras áreas de Asia y en Centroamérica y Sudamérica. Se han reportado cepas de P. vivax resistentes a cloroquina en Papúa Nueva Guinea, India y Pakistán, aunque en general permanecen poco definidas en todo el mundo.

Otros fármacos esquizonticidas son la quinina/quinidina, combinaciones de antifolato-sulfonamida, mefloquina, halofantrina y las artemisininas. Por desgracia, la resistencia a todos estos fármacos está aumentando, sobre todo en el sudeste de Asia. Las artemisininas también son singulares por su capacidad para reducir la transmisión al prevenir el desarrollo de gametocitos. La resistencia a este último fármaco de primera línea está aumentando en áreas del sudeste de Asia.

Algunas cepas de P. malariae, P. ovale y P. vivax (a excepción de algunas adquiridas en el Pacífico sur y en Sudamérica) permanecen sensibles a la cloroquina, y pueden tratarse con este fármaco. Sin embargo, debe suponerse que las infecciones por P. vivax adquiridas en Nueva Guinea y Sumatra son resistentes a la cloroquina, y es necesario manejarlas con mefloquina sola o combinada con otros fármacos. Plasmodium falciparum ahora ha presentado resistencia variable a todos los grupos de medicamentos, incluso los compuestos artemisinina.

Hay un consenso creciente de que la manera más eficaz de ralentizar el desarrollo adicional de cepas de P. falciparum resistentes a fármacos es usar una de las artemisininas en combinación con quinina/quinidina, compuestos antifolato-sulfonamida, mefloquina o halofantrina.

Cura radical

En pacientes con infección por P. vivax y P. ovale, los esquizontes hepáticos persisten, y se deben destruir para prevenir una nueva siembra de eritrocitos circulantes y una subsiguiente recaída. La primaquina, una 8-aminoquinolina, se usa para este propósito. El tratamiento inicial de algunas infecciones por P. vivax adquiridas en el sudeste de Asia y en Nueva Guinea fracasa debido a resistencia relativa a esta 8-aminoquinolina. La repetición del tratamiento con una dosis más grande de primaquina por lo general es exitosa. Lamentablemente, la primaquina llega a inducir hemólisis en pacientes con deficiencia de G6PD, por lo que las personas de ascendencia asiática, africana y mediterránea deben ser objeto de pruebas para detectar esta anormalidad antes de implementar este tipo de tratamiento. La cloroquina destruye los gametocitos de P. vivax, P. ovale y P. malariae, pero no los de P. falciparum. No obstante, la primaquina y las artemisininas son eficaces para esta última especie.

PREVENCIÓN

Protección personal

En áreas endémicas, el contacto con mosquitos se minimiza con el empleo de mosquiteros para puertas y ventanas en el hogar, bombas de insecticida dentro de cuartos o pabellones mosquiteros impregnados con insecticida alrededor de camas. Quienes deben estar en exteriores desde el atardecer hasta el amanecer ―el periodo de alimentación de los mosquitos―, deben aplicarse repelente de insectos, y usar ropa de manga larga y pantalones. Además, es posible suprimir las manifestaciones clínicas de infección, si ocurren, con una dosis semanal de cloroquina. En áreas donde las cepas resistentes a cloroquina son comunes, debe usarse un fármaco esquizonticida alternativo; por lo general se prefiere la mefloquina o la doxiciclina. Otra opción es tomar el antifolato pirimetamina más una sulfonamida, sin embargo, el uso de esta combinación en ocasiones se acompaña de efectos secundarios graves, de modo que sólo se recomienda cuando hay cepas resistentes a mefloquina y doxiciclina en el área, y después sólo para individuos que residen en áreas de transmisión intensa durante periodos prolongados. Tras mudarse o salir de un área endémica, es necesario erradicar parásitos hepáticos residuales con primaquina antes de suspender la terapia supresora.

Generales

Las medidas de control del paludismo se han dirigido a reducir las poblaciones de humanos y mosquitos infectadas hasta una cifra por debajo de la crítica necesaria para la transmisión sostenida de la enfermedad. Las técnicas que se usan comprenden las ya mencionadas, el tratamiento de pacientes febriles con antipalúdicos eficaces, la alteración química o física de áreas de reproducción del mosquito, y aerosoles insecticidas residuales. Un programa cooperativo internacional activo dirigido a la erradicación del paludismo dio lugar a una declinación notoria de la incidencia de la enfermedad entre 1956 y 1968. Sin embargo, no se logró la erradicación porque los mosquitos se hicieron resistentes a algunas de las sustancias químicas usadas, y en la actualidad el paludismo aún infecta de 200 a 300 millones de habitantes de África, Latinoamérica y Asia. Tan solo África tropical explica 100 millones de los afectados, y la mayor parte del millón de muertes que ocurren cada año como resultado de esta enfermedad. La esperanza a largo plazo de progreso en estas áreas ahora depende del apego a las indicaciones de las tecnologías y medidas existentes, así como el desarrollo de nuevas tecnologías.

Vacunas

Tres avances durante la última década han hecho surgir la esperanza por vez primera de que una vacuna eficaz contra el paludismo llegue a estar dentro del alcance de la ciencia médica. El establecimiento de un sistema de cultivo continuo in vitro y la propagación exitosa del paludismo en mosquitos criados en laboratorio, proporcionaron las grandes cantidades de parásitos necesarias para el análisis antigénico. El desarrollo de la técnica de hibridoma permitió la preparación de anticuerpos monoclonales con los cuales podrían identificarse los antígenos de los cuales depende la inducción de inmunidad protectora. Procedimientos de DNA recombinante permitieron a los científicos clonar y secuenciar los genes que codifican para esos antígenos, lo que permite determinar la estructura de aminoácidos e identificar secuencias peptídicas idóneas para el desarrollo de vacuna. En 2012, un estudio clínico fase III de un fragmento de proteína de la superficie externa de P. falciparum, fusionado con una proteína del virus de la hepatitis B, y combinado con un adyuvante inmunitario, redujo casi 50% los episodios de paludismo tanto clínico como grave en niños de 5 a 17 meses de edad; esta vacuna se dirige a la etapa preeritrocitaria de la enfermedad. Los estudios continúan con el desarrollo de nuevos adyuvantes que podrían ser aún más potentes. Se espera que esto conduzca a estrategias de vacunación que se necesitan urgentemente en todo el mundo en desarrollo. Otras vacunas de esporozoítos atenuados se encuentran actualmente en la etapa de ensayos clínicos.

El género Babesia es representado por especies que son familiares cercanos de Plasmodium, y que pertenecen al orden Piroplasmida. Se trata de parásitos pequeños de los eritrocitos del hospedero mamífero y son transmitidos por garrapatas. Tales parásitos fueron los primeros en los que se demostró que eran transmitidos por un hospedero intermedio artrópodo. El microorganismo involucrado en este caso fue B. bigemina, el agente causal de la fiebre de aguas rojas en el ganado vacuno.

Babesia microti es un parásito de interés para la salud de los humanos; se reportó por vez primera a partir de un paciente en la isla Nantucket, Massachusetts. Desde entonces se han informado cientos de casos en Nueva Inglaterra y en los Estados de Wisconsin, Washington y California, en Estados Unidos. Los principales factores son garrapatas duras del género Ixodes, que también llegan a transmitir la enfermedad de Lyme. Dentro del vector garrapata, la enfermedad también puede transmitirse entre etapas de desarrollo (transmisión transestadial) o a través de generaciones por medio de los huevos (transmisión transovárica). Babesia divergens es la principal especie que infecta a los humanos en Europa y también se transmite por garrapatas Ixodes. A diferencia del paludismo, Babesia sólo infecta los eritrocitos de su hospedero humano. Los síntomas resultantes en ocasiones son del tipo gripe, con síntomas acompañantes de fiebre, escalofríos, sudores, etc.; algo no muy diferente del paludismo. El diagnóstico se efectúa al encontrar los piroplasmas pequeños en frotis de sangre (figura 51–7). Dado que se asemejan al paludismo, a menudo es necesario enviar frotis a un laboratorio de referencia, o realizar pruebas serológicas o de PCR.

Los pacientes por lo general muestran buena respuesta al tratamiento con quinina y clindamicina. Dado que éstos no siempre se toleran bien, también es factible emplear atovacuona y azitromicina. Las medidas preventivas comprenden evitación de áreas que se sabe están infectadas por garrapatas, uso de insecticidas apropiados, ropa adecuada, y la práctica de inspecciones diarias para buscar garrapatas si una persona se aventura en áreas boscosas donde viven estos animales.

PARASITOLOGíA

Al igual que los plasmodios, Toxoplasma gondii, la causa de la toxoplasmosis, es un miembro de Apicomplexa intracelular obligado. Difiere de Plasmodium en que los ciclos reproductivos tanto sexual como asexual ocurren dentro del tracto gastrointestinal de felinos, el hospedero definitivo. La enfermedad se transmite a otra especie hospedero por la ingestión de oocistos expulsados en las heces de felinos infectados, o mediante carnivorismo desde un hospedero infectado hacia otro. El principal modo de transmisión a humanos es por medio de la ingestión de oocistos de heces de gato contaminadas o por la ingestión de productos cárnicos que contienen quistes tisulares (bradizoítos); también es factible que ocurra la transmisión trasplacentaria.

MORFOLOGÍA

Toxoplasma gondii fue demostrado por vez primera en 1908 en el gundi común, un roedor africano, por Nicolle y Manceaux. Su nombre, que se deriva del griego toxo (arc), se basa en la forma característica del microorganismo. Todas las cepas de este parásito parecen estar estrechamente relacionadas desde el punto de vista antigénico. Las principales formas morfológicas del parásito son el oocisto, trofozoíto y quiste tisular (figura 51–8).

Oocisto

El oocisto es ovoide, mide 10 a 12 μm de diámetro, y posee una pared gruesa que lo hace resistente a casi todos los desafíos ambientales. Es destruido a temperaturas mayores de 66 °C, así como por sustancias químicas como yodo y formalina. En su forma inmadura, el centro del quiste carece de estructura interna. Con la maduración, aparecen dos esporocistos, y más tarde se forman cuatro esporozoítos dentro de cada esporocisto. La esporulación no ocurre a temperaturas menores de 4 °C o mayores de 37 °C. La esporulación completa puede ocurrir en el transcurso de 24 a 48 horas fuera del hospedero; esta forma es la causa de la vía de transmisión fecal-oral de los parásitos desde felinos hacia otros animales de sangre caliente.

Taquizoíto (trofozoíto)

El término “trofozoíto” se usa en su sentido más amplio para hacer referencia a las formas proliferativas asexuales de las cuales dependen la invasión celular y la enfermedad clínica. En diferentes etapas del ciclo asexual se hace referencia al trofozoíto con varios otros términos, entre ellos merozoíto y taquizoíto. Tiene forma de media luna o de arco, mide 3 por 7 μm y es capaz de invadir todos los tipos de células nucleadas. Si bien los taquizoítos son microorganismos intracelulares obligados, sobreviven fuera de la célula en diversos líquidos corporales durante periodos de horas a días; sin embargo, no logran sobrevivir a la actividad digestiva del estómago y, por ende, no son infecciosos con la ingestión.

Quistes tisulares

Los quistes miden 10 a 200 μm de diámetro. Los microorganismos contenidos, denominados bradizoítos, son similares a los taquizoítos, pero son más pequeños y se dividen más lentamente. Los quistes tisulares son resistentes a enzimas digestivas y, al igual que los oocistos, son infecciosos para el animal que los ingiere. Sobreviven a temperaturas de refrigerador normales, pero mueren por congelación y deshielo, así como bajo temperaturas de cocinado normales.

CICLO DE VIDA

Hospedero definitivo

La reproducción sexual de T. gondii sólo ocurre en el tracto intestinal de felinos, más a menudo en el gato doméstico (figura 51–9). Los parásitos ingeridos entran en las células epiteliales del íleon mediante mecanismos similares a los que se observan con otros parásitos miembros de Apicomplexa. Dentro de la célula, los trofozoítos residen dentro de una vacuola rodeada por membrana, y pasan por esquizogonia. Con la rotura de la célula, se liberan merozoítos, los cuales infectan células epiteliales adyacentes; a continuación repiten otro ciclo asexual, o finalmente se diferencian hacia gametocitos, lo que inicia la reproducción sexual. La fusión de los gametos masculino y femenino maduros conduce a la formación de un oocisto oval, de pared gruesa, que entonces pasa hacia las heces. En la infección típica se liberan millones de estas estructuras a diario durante 1 a 3 semanas. Los oocistos son inmaduros en el momento en que pasan hacia las heces, y deben completar la esporulación en el ambiente externo. En este proceso, dos esporocistos, cada uno de los cuales contiene cuatro esporozoítos, se desarrollan dentro de cada oocisto. El tiempo que se requiere para la esporulación típicamente es de 2 a 3 días, pero varía dependiendo de la temperatura y la humedad en el ambiente. Una vez maduros, los oocistos resistentes pueden permanecer viables e infecciosos durante muchos meses en el suelo.

Hospederos intermedios

Muchas especies de animales, incluso las personas, son hospederos intermedios para esta infección, la cual se adquiere por ingestión de oocistos o mediante carnivorismo de tejido que contiene bradizoítos. Después de la ingesta por un animal de sangre caliente susceptible, los esporozoítos o bradizoítos son liberados desde el oocisto o tejido alterado, y entran a los macrófagos. Dentro de estas células son transportados a través del sistema linfohematógeno a todos los sistemas. La supervivencia dentro de los macrófagos en etapas tempranas de infecciones se debe al hecho de que se evita que los lisosomas se fusionen con fagosomas que contienen el parásito. La división intracelular continua, denominada endodiogenia, forma de 8 a 32 taquizoítos, que rompen el macrófago y son capaces de invadir cualquier célula hospedera nucleada adyacente para continuar el ciclo asexual. Con el desarrollo de inmunidad del hospedero, muchos de los parásitos son destruidos a medida que los macrófagos se convierten en asesinos competentes del parásito. Dentro de las células de ciertos órganos, en particular el cerebro, el corazón y el músculo esquelético, los trofozoítos producen una membrana que los rodea y los protege: dentro del quiste tisular, la multiplicación continúa a un ritmo más lento. Finalmente, se producen quistes que miden hasta 200 μm de diámetro y contienen más de 1000 bradizoítos; tales quistes persisten intactos durante toda la vida del hospedero o se rompen, lo que produce una recaída parasitológica. Si son ingeridos por un carnívoro, sobreviven a las enzimas digestivas e inician infección en el nuevo hospedero. La persistencia de quistes confiere protección contra superinfección, lo que recibe el nombre de premunición.

TOXOPLASMOSIS

EPIDEMIOLOGÍA

Prevalencia y distribución

La toxoplasmosis ocurre en casi todos los mamíferos y en muchas aves. Las infecciones de humanos se encuentran en todas las regiones del mundo; en general, la incidencia es más alta en los trópicos y más baja en las regiones frías o áridas. En Estados Unidos, la prevalencia de evidencia serológica positiva para la enfermedad aumenta con la edad. Hacia la adultez es factible demostrar que alrededor de 50% de los individuos de todo el mundo tiene anticuerpos circulantes contra T. gondii. La seroprevalencia en gatos puede variar desde alrededor de 20% en países como Japón, donde es más probable que los gatos se mantengan en interiores, hasta más de 70% en algunos países donde es probable que los gatos vivan en áreas rurales o que sean silvestres.

Transmisión

Si bien se sabe que los humanos pueden adquirir toxoplasmosis de diversas maneras, los datos sobre su frecuencia relativa son tanto escasos como contradictorios. Es probable que la vía de transmisión varíe de una población a otra, y quizá de una edad a otra, dentro de cualquier área dada. Más adelante se comentan los mecanismos de transmisión de toxoplasmosis esenciales.

Ingesta de oocistos

Las personas con felinofobia están inclinadas a la opinión de que el depósito de oocistos en las heces de gatos, y su ingestión subsiguiente por el propietario desprevenido, es la manera más común en que las personas adquieren esta infección. Se han reportado epidemias de toxoplasmosis asociadas con exposición a gatos infectados. Los datos de estudios que relacionan la frecuencia de exposición a felinos con la prevalencia de pruebas serológicas positivas son contradictorios. Los gatos con infección aguda excretan oocistos durante sólo algunas semanas. No obstante, se ha mostrado que los felinos con infección crónica en ocasiones vuelven a excretar oocistos, y en estudios de prevalencia se ha demostrado que 1% de los gatos domésticos excreta oocistos en cualquier momento dado. El gran número de estas estructuras expulsadas durante la excreción activa, así como su supervivencia prolongada en el ambiente externo aumentan su probabilidad de transmisión. Tienen riesgo particular los niños que se encuentran jugando en un área expuesta, quienes pueden tener contacto estrecho con áreas contaminadas con heces de gatos y los adultos que se encargan de cambiar la caja de arena de un gato. También es posible que los insectos transfieran mecánicamente oocistos al alimento de las personas.

Ingesta de quistes tisulares

Se han demostrado con frecuencia quistes tisulares en carne producida para consumo humano; son más comunes en el cerdo (25%) y el cordero (10%), y menos en carne de res y de pollo (<1%). Si bien estos quistes mueren a temperaturas de cocinado normales (alimento bien cocido), una cantidad impresionante de información epidemiológica enlaza a la manipulación o ingestión de carne cruda o no bien cocida con evidencia serológica ―y, en ocasiones clínica― de enfermedad. Un estudio efectuado en India que demostró diferencia nula entre personas que consumen carne y vegetarianos en la incidencia de pruebas serológicas positivas, introdujo confusión en estos datos.

Congénita

Alrededor de 1 de cada 500 embarazadas adquiere toxoplasmosis aguda, y entre 10 a 20% de las mujeres afectadas se hace sintomática. Independientemente del estado clínico de la madre infectada, el parásito afecta al feto en 33 a 50% de las infecciones maternas agudas. El riesgo de transmisión transplacentaria es independiente de la gravedad clínica de la enfermedad materna, pero se correlaciona con la etapa de la gestación en la cual queda expuesta la madre. Hay afección fetal en 17% de las infecciones que ocurren durante el primer trimestre, y en 65% de las que suceden en el tercer trimestre. Por el contrario, mientras en etapas más tempranas se adquiere una infección fetal, mayores son las probabilidades de que sea más grave. En general, 20% de los fetos experimenta consecuencias graves; una proporción similar presenta enfermedad leve; el resto es asintomático.

Diversas

Además de causar infección congénita, los taquizoítos han causado transmisión de enfermedad en varias otras situaciones, entre ellas accidentes de laboratorio, transfusiones de sangre entera y de leucocitos, y trasplante de órgano. Dado que los taquizoítos sobreviven durante varias horas en líquidos corporales o exudados de personas que presentan infección aguda, es posible que suceda infección después de contacto con esos materiales.

PATOGENIA E INMUNIDAD

En la infección primaria, la proliferación de taquizoítos origina la muerte de células hospederas afectadas, estimulación de una reacción inflamatoria mononuclear, y respuestas de anticuerpos y celulares específicas para parásito. En hospederos que tienen inmunodeficiencia, como aquellos con infección por virus de la inmunodeficiencia humana (HIV)/síndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida), las infecciones latentes se reactivan, y sobreviene proliferación rápida del microorganismo, lo que produce muchos focos diseminados de necrosis tisular. Las consecuencias son más graves en órganos como el cerebro, donde el potencial de regeneración celular es limitado.

En hospederos normales, la infección aguda se controla rápidamente con el desarrollo de inmunidad humoral y celular. Los parásitos extracelulares son destruidos, la multiplicación intracelular obstaculizada y se forman quistes tisulares. Con la excepción de lisis de parásitos extracelulares por anticuerpos y complemento, la inmunidad mediada por células parece desempeñar la función principal en este proceso, mediado en parte por IL-2, interferón α y células T citotóxicas. La inmunidad parece ser de por vida debido a la persistencia del parásito en los quistes tisulares. Los quistes, que se encuentran con mayor frecuencia en el cerebro, la retina, el corazón y el músculo esquelético, normalmente producen poca reacción tisular o ninguna. La supresión de la inmunidad mediada por células que acompaña a enfermedad grave, o la administración de fármacos inmunosupresores, puede llevar a la rotura de un quiste y la liberación de trofozoítos. Su proliferación subsiguiente y la intensa reacción de anticuerpos a su presencia exacerban la enfermedad.

TOXOPLASMOSIS: ASPECTOS CLÍNICOS

MANIFESTACIONES

En la mayoría de los pacientes, la infección por T. gondii es asintomática. Las manifestaciones clínicas, cuando aparecen, varían con el tipo de hospedero afectado. En general, pueden agruparse en uno de los tres síndromes que se listan a continuación.

Toxoplasmosis congénita

Los mecanismos de inmunidad están poco desarrollados in utero; como resultado, una gran proporción de las infecciones fetales da por resultado enfermedad clínica. Si la infección se propaga al sistema nervioso central, el resultado a menudo es desastroso. El aborto y la muerte fetal son las consecuencias más graves. Los niños nacidos vivos quizá presenten microcefalia, hidrocefalia, calcificaciones cerebrales, convulsiones y retraso psicomotor. Esta gravedad por lo general se acompaña de evidencia de afección visceral, incluso fiebre, hepatitis, neumonía y exantema cutáneo. Los lactantes infectados por toxoplasmosis en etapas más avanzadas del desarrollo prenatal demuestran enfermedad más leve. Muchos parecen estar sanos en el momento del nacimiento, pero meses o años más tarde presentan epilepsia, retraso mental o estrabismo. La manifestación tardía más común de la toxoplasmosis congénita es la coriorretinitis; este trastorno, que se cree depende de la reactivación de quistes tisulares latentes, típicamente se presenta durante la segunda o tercera década de la vida, como brotes recurrentes de dolor ocular y pérdida de la agudeza visual. Las lesiones suelen ser bilaterales pero focales. En ausencia de afección de la mácula de la retina, la visión mejora a medida que disminuye la inflamación. Toxoplasma gondii explica 25% de los casos de uveítis granulomatosa que se observan en Estados Unidos.

Hospedero normal

La manifestación clínica más común de la toxoplasmosis adquirida después del nacimiento es la linfadenopatía localizada asintomática. Los ganglios linfáticos cervicales están afectados con mayor frecuencia, pero también ocurre agrandamiento no hipersensible de otros grupos regionales, incluso los ganglios linfáticos retroperitoneales. En ocasiones, la adenopatía se acompaña de fiebre, dolor de garganta, exantema, hepatoesplenomegalia y linfocitosis atípica, lo que imita así las manifestaciones clínicas y de laboratorio de la mononucleosis infecciosa. En ocasiones, el hospedero normal presenta afección visceral grave, que puede manifestarse como meningoencefalitis, neumonitis, miocarditis o hepatitis. La coriorretinitis después de adquisición posnatal de infección, aunque documentada, es poco común. A diferencia de la enfermedad ocular adquirida de manera congénita, ocurre la edad mediana, y generalmente es unilateral.

Hospedero con alteraciones inmunitarias

En el hospedero que se encuentra inmunocomprometidos, la toxoplasmosis es una enfermedad grave, a menudo mortal. Si se adquiere infección primaria mientras un paciente está recibiendo terapia inmunosupresora para enfermedad maligna o por trasplante de órgano, puede haber diseminación difundida de la infección, con neumonitis, miocarditis y encefalitis necrosantes. La enfermedad aguda en esta población se produce por la activación de infección crónica, latente, por terapia inmunosupresora, o por la adquisición de una infección inmunosupresora concurrente, en particular sida. La encefalitis ocurre en 50% de esos casos, y en más de 90% de los casos mortales. La encefalitis toxoplásmica es común en pacientes con sida; se observa en alrededor de 10% de aquellos con anticuerpos contra toxoplasma circulantes; por ende, es una causa importante de morbilidad y mortalidad en esta población de pacientes. En clínica, la encefalitis puede presentarse como una meningoencefalitis, encefalopatía difusa o lesión de masa. La toxoplasmosis aguda también se ha observado como un resultado de trasplante de órgano en el cual se administraron inmunosupresores para prevenir rechazo de órgano, pero dieron por resultado reactivación de formas de quiste latentes.

DIAGNÓSTICO

El diagnóstico de toxoplasmosis se establece mediante diversos métodos. En la linfadenitis toxoplásmica aguda, el aspecto histológico de los ganglios afectados a menudo es patognomónico. El trofozoíto puede demostrarse en tejido con tinción de Wright o Giemsa. También se han usado de manera exitosa microscopia electrónica y técnicas de anticuerpos fluorescentes indirectos en tejido de trasplante cardiaco, o en tejido cerebral, obtenido mediante biopsia. Si bien la tinción periódica ácida de Schiff tiñe de manera selectiva los quistes tisulares, la presencia de estos últimos no es indicativa de enfermedad aguda. El aislamiento del microorganismo se logra al inocular sangre u otros líquidos corporales en ratones o en cultivos de tejidos. La inoculación de otros tejidos por lo general es inútil porque un resultado positivo sólo refleja la presencia de quistes tisulares latentes.

Los procedimientos serológicos son el método primario de diagnóstico. A fin de establecer la presencia de infección aguda es habitual demostrar una cuadruplicación del título de anticuerpos IgG entre especímenes de suero de etapa aguda y de convalecencia. A menudo se alcanzan títulos máximos en el transcurso de 4 a 8 semanas, de modo que el suero de etapa aguda debe recolectarse en etapas tempranas de la evolución de la enfermedad. De las muchas pruebas desarrolladas para la detección de anticuerpos IgG, las pruebas de hemaglutinación indirecta, anticuerpos fluorescentes indirectos o inmunovaloración enzimática (EIA, enzyme immunoassay) son las pruebas usadas con mayor frecuencia. Los títulos llegan a permanecer altos durante muchos años.

La detección de anticuerpos IgM proporciona una confirmación más rápida de infección aguda. Estos anticuerpos aparecen en el transcurso de la primera semana de infección, alcanzan un máximo en 2 a 4 semanas y llegan a revertirse a negativos en un tiempo breve. También parece ser que los anticuerpos inmunoglobulina-M (IgM) se producen después de reactivación de enfermedad latente. La EIA para anticuerpos IgM ahora se usa más. Se ha mostrado que el examen de tejidos, orina y otros líquidos corporales para buscar antígeno de toxoplasma, o DNA mediante la PCR, son pruebas adyuvantes útiles en individuos que tienen alteraciones inmunitarias y en el diagnóstico de infecciones congénitas.

TRATAMIENTO Y PREVENCIÓN

Los pacientes con toxoplasmosis por lo general no requieren terapia a menos que los síntomas sean graves y persistentes, o a no ser que haya afección de órganos vitales, como los ojos. Sin embargo, los pacientes que tienen alteraciones inmunitarias y las embarazadas deben recibir tratamiento si se documenta infección aguda (o reactivación) (cuadro 51–3). La práctica de pruebas serológicas seriadas sistemática en esos individuos permitiría la detección temprana de personas infectadas y aumentaría la posibilidad de un resultado exitoso. Ahora está claro que el tratamiento temprano de embarazadas que tienen infección aguda disminuye significativamente la incidencia de infecciones congénitas graves, y reduce la proporción entre formas benignas y subclínicas en lactantes. En la actualidad, el régimen terapéutico más usado en Estados Unidos para toxoplasmosis es la combinación de pirimetamina y sulfonamidas. Lamentablemente, el primer fármaco es teratogénico y no debe usarse durante el primer trimestre del embarazo; en estas circunstancias a menudo se sustituye por espiramicina, un macrólido citostático.

Aunque la combinación de pirimetamina-sulfonamida es muy eficaz contra trofozoítos, es inactiva contra las formas quísticas. Dado que ambas formas parasitarias están presentes en pacientes con encefalitis toxoplásmica, completar la terapia estándar en pacientes con sida por lo general va seguida por recrudescencia de la enfermedad; esto se previene al iniciar terapia supresora en dosis bajas crónica después de completar el régimen estándar. La atovacuona, una hidroxinaftoquinona recién introducida, posee actividad contra trofozoítos y quistes; por ende, su uso puede dar lugar a cura radical de encefalitis por toxoplasma, lo cual elimina la necesidad de supresión crónica.

La prevención de toxoplasmosis debe dirigirse principalmente a embarazadas y hospederos que tienen alteraciones inmunitarias. Se requiere lavado de manos cuidadoso después de manipular carne no cocinada. Los quistes en la carne pueden destruirse mediante cocido apropiado (56 °C durante 15 minutos) o mediante congelación a -20 °C. Deben evitarse las heces de gato, particularmente el cambio de cajas de arena.

Los criptosporidios (“espora oculta”) son parásitos pequeños que pueden infectar el tracto intestinal de una amplia variedad de mamíferos, incluyendo a los humanos. Al igual que muchos otros parásitos miembros de Apicomplexa, son microorganismos intracelulares obligados que muestran ciclos alternos de reproducción sexual y asexual dentro del tracto gastrointestinal del mismo hospedero. Los criptosporidios, reconocidos desde hace mucho tiempo como una causa importante de diarrea en animales, no se identificaron como causas de enteritis en humanos sino hasta 1976, cuando se observaron por vez primera en un paciente con una inmunodeficiencia congénita de IgA. El advenimiento de la epidemia de sida despertó un intenso interés por este parásito como un problema en humanos. Actualmente se reconocen al menos 26 especies diferentes de Cryptosporidium. De las 20 especies y genotipos que infectan a los humanos, las más comunes son las zoonóticas, Cryptosporidium parvum y una especie, Cryptosporidium hominis, que solo infecta a los humanos; la primera tiene más probabilidades de presentarse en poblaciones rurales, mientras que la segunda domina en entornos urbanos.

PARASITOLOGíA

MORFOLOGÍA

Independientemente del hospedero animal, todas las especies de este parásito pequeño (2 a 6 μm) parecen idénticas desde el punto de vista morfológico. Los microorganismos aparecen como estructuras esféricas pequeñas dispuestas en hileras a lo largo de las microvellosidades de las células epiteliales; se tiñen fácilmente con Giemsa y hematoxilina-eosina. Aunque permanecen externos al citoplasma de la célula epitelial intestinal, es evidente que están envueltos por una membrana que se origina a partir de la célula hospedero. De este modo, se dice que son intracelulares, pero extracitoplasmáticos. El parásito se replica en este sitio, lo que da lugar a oocistos. Los oocistos excretados hacia la luz intestinal contienen cuatro esporozoítos que no están contenidos dentro de estructuras de esporocisto como su familiar, Toxoplasma; su pared celular proporciona la propiedad poco común de ácido-resistencia, lo que permite visualizarlos con tinciones que por lo general se emplean para micobacterias. Los oocistos típicamente miden 5 a 6 μm de diámetro.

CICLO DE VIDA

Los oocistos infecciosos se excretan en las heces del animal parasitado. A diferencia de los de Toxoplasma, los oocistos de criptosporidios son maduros e infecciosos para el hospedero siguiente en el momento en que se expulsan en las heces. Después de ingesta por otro animal, se liberan esporozoítos a partir del oocisto, y se fijan a las microvellosidades de las células epiteliales del intestino delgado, donde se transforman en trofozoítos, que se dividen de manera asexual por fisión múltiple (esquizogonia) para formar esquizontes que contienen ocho células hijas conocidas como merozoítos tipo 1. En el momento de la liberación desde el esquizonte, cada célula hija se fija por sí misma a otra célula epitelial, donde repite el ciclo de esquizogonia y produce otra generación de merozoítos tipo 1. En ausencia de inmunidad eficaz, esta fase puede constituir una porción autoinfecciosa del ciclo de vida, lo que permite la perpetuación de la infección.

A continuación se produce una segunda generación de esquizontes, con la formación de cuatro merozoitos, los cuales están destinados a invadir células intestinales y dan lugar a formas sexuales masculina (microgametocito) y femenina (macrogametocito). Hay desarrollo de gametos y después de fecundación el cigoto resultante se desarrolla hacia un oocisto que es excretado hacia la luz del intestino. Casi todos, alrededor de 80%, poseen una pared celular protectora gruesa que asegura su paso intacto en las heces y supervivencia en el ambiente externo.

Alrededor de 20% no desarrolla la pared protectora gruesa. La membrana celular se rompe, con liberación de esporozoítos infecciosos directamente hacia la luz intestinal, e inicio de un nuevo ciclo “autoinfeccioso” dentro del hospedero original. En el hospedero normal, la inmunidad innata o adquirida aminora tanto la producción cíclica de merozoítos tipo 1, como la formación de oocistos de pared delgada, lo que suspende más la multiplicación de parásitos y termina la infección aguda. En pacientes con alteraciones inmunitarias, quizá ambas continúan, lo cual explica por qué esos individuos presentan infecciones graves y persistentes en ausencia de reinfección externa.

CRIPTOSPORIDIOSIS

EPIDEMIOLOGÍA

La criptosporidiosis parece afectar casi todos los grupos de vertebrados. En todas las especies, las tasas de infección son más altas entre los jóvenes e inmaduros. Datos experimentales y epidemiológicos sugieren que los animales domésticos constituyen un reservorio importante de la enfermedad en humanos. Se ha documentado transmisión desde animales jóvenes en zoológicos interactivos hacia niños. Los brotes de enfermedad de personas en guarderías, piscinas, hospitales y grupos familiares urbanos indican que casi todas las infecciones en humanos derivan de transmisión de una persona a otra. En países occidentales se ha mostrado que entre 1 y 4% de los niños pequeños que son llevados a centros médicos con gastroenteritis, alberga oocistos de criptosporidios. En países en vías de desarrollo, las tasas varían de 4 hasta 11%. En algunos brotes de diarrea en guarderías se encontró que la mayoría de los niños que asisten tiene oocistos en las heces.

Las tasas de criptosporidiosis en adultos que sufren gastroenteritis es de alrededor de una tercera parte de las informadas en niños; han sido más altas en miembros de la familia de niños infectados, personal médico que atiende a pacientes que presentan criptosporidiosis, varones homosexuales y viajeros de Estados Unidos a otros países. En Estados Unidos el parásito se identificó en 15% de los pacientes con sida y diarrea al inicio de la epidemia; debido al advenimiento de terapias antirretrovirales, esto se ha reducido entre 1 a 2%. En Haití y África quizá estén afectados porcentajes altos de los individuos que no tienen acceso a terapias antirretrovirales; el estado de portador asintomático es poco común en estas poblaciones. En muchos países en desarrollo, la mayoría de los niños quizá adquiere infecciones múltiples por Cryptosporidium antes de los cinco años de edad. Después de eso aún llegan a detectarse infecciones, aunque quizá asintomáticas, lo que sugiere que la exposición constante probablemente permita mantener una cierta medida de inmunidad.

Dado que los oocistos se encuentran casi exclusivamente en las heces, la principal vía de transmisión de la criptosporidiosis sin duda es mediante propagación fecal-oral directa. Se ha documentado transmisión por medio de agua contaminada, el caso más notorio es el brote que afectó el área municipal en la ciudad de Milwaukee en 1993: un estimado de 403 000 personas quedaron infectadas por propagación primaria y después secundaria del microorganismo. La naturaleza resistente de los oocistos, que no responden a la cloración convencional del agua ni a muchos otros desinfectantes de uso común, hace probable que también haya transmisión indirecta por medio de alimentos y fómites contaminados. Las moscas y los mariscos han quedado incriminados como hospederos de transporte para este parásito.

PATOGENIA E INMUNIDAD

Si bien el yeyuno suele estar más afectado, se han encontrado criptosporidios en todo el tracto gastrointestinal, e incluso en el tracto respiratorio, sobre todo en hospederos que tienen alteraciones inmunitarias. La colecistitis por criptosporidios se observa con cierta frecuencia en pacientes con sida que presentan enteritis. Mediante microscopia óptica se aprecia que los cambios en el intestino parecen mínimos y constan de atrofia leve a moderada de vellosidades, agrandamiento de criptas y un infiltrado mononuclear de la lámina propia. No se ha determinado el fundamento fisiopatológico de la diarrea. El papel vital del estado inmunitario del hospedero en la patogenia de la enfermedad es indicado tanto por la susceptibilidad aumentada del joven a infección, como por la enfermedad clínica grave y prolongada que se observa en pacientes que tienen alteraciones inmunitarias. Evidencia indirecta sugiere que los anticuerpos en la luz intestinal ejercen un efecto protector contra infección inicial por C. parvum. Estudios en animales de experimentación indican que los linfocitos T CD4+ y el interferón desempeñan funciones independientes en la eliminación inmunitaria del parásito.

CRIPTOSPORIDIOSIS: ASPECTOS CLÍNICOS

MANIFESTACIONES

Los pacientes inmunocompetentes por lo general inician con diarrea acuosa, profusa y explosiva, 1 a 2 semanas después de la exposición. La criptosporidiosis persiste durante 5 a 11 días y después se abate con rapidez. En ocasiones, la purga, acompañada por malabsorción y pérdida de peso leves, continúa durante alrededor de un mes. Algunos pacientes se quejan de náuseas, anorexia, vómito y fiebre leve. Excepto por su duración más breve, dolor abdominal más notorio y ausencia relativa de flatulencias, las manifestaciones clínicas de la criptosporidiosis semejan a las producidas por Giardia lamblia. Los exámenes radiográficos y endoscópicos del intestino resultan normales o demuestran anormalidades inespecíficas leves, y la recuperación es completa.

Se ha descrito criptosporidiosis en pacientes con una amplia diversidad de inmunodeficiencias, entre ellas desnutrición durante la niñez en países en vías de desarrollo, sida, hipogammaglobulinemia congénita, y los que se producen por quimioterapia de cáncer y manejo inmunosupresor de trasplantes de órgano. En esos pacientes, la criptosporidiosis por lo general es insidiosa al principio, y las manifestaciones son similares a las que se observan en hospederos normales, pero la diarrea es más grave ―se han descrito pérdidas de líquido de hasta 17 L/día―. Los pacientes con criptosporidiosis biliar se presentan con manifestaciones típicas de colecistitis y colangitis. A menos que se revierta el defecto inmunitario, la enfermedad por lo general persiste de por vida. La pérdida de peso a menudo es acentuada. El pronóstico depende de la naturaleza de la anormalidad inmunitaria subyacente; 50% de los pacientes con sida fallece en el transcurso de seis meses. Si bien otras infecciones intercurrentes por lo general son la causa directa de la muerte, contribuyen la malnutrición y las complicaciones de la nutrición parenteral.

DIAGNÓSTICO

El diagnóstico de criptosporidiosis se establece mediante el aislamiento y la identificación de oocistos de Cryptosporidium en una evacuación diarreica reciente o preservada. La excreción de oocistos es más intensa durante la primera semana de la enfermedad, disminuye de manera lenta y progresiva durante la segunda semana, y por lo general se detiene con el cese de la diarrea. Dado que los oocistos de los criptosporidios son acidorresistentes, es factible establecer una identificación presuntiva con cualquiera de los procedimientos de tinción acidorresistentes desarrollados para micobacterias (figura 51–10), lo que es más probable lograr en manos de un técnico competente y con experiencia. Se ha introducido una tinción con anticuerpos inmunofluorescentes directos con el uso de un anticuerpo monoclonal contra la pared del oocisto, que parece ser superior a las tinciones acidorresistentes, aunque requiere más tiempo y es más costosa. Cuando los exámenes directos resultan negativos, se usan procedimientos de concentración, y el concentrado se tiñe de nuevo. Hay disponibles estudios de inmunofluorescencia y EIA para la detección de anticuerpos contra criptosporidios, al igual que los métodos de EIA y PCR para la aplicación a muestras de heces.

TRATAMIENTO Y PREVENCIÓN

En el paciente inmunocompetente, la enfermedad es autolimitada, y no están garantizados los intentos por terapia antiparasitaria específica; puede requerirse rehidratación en niños pequeños. En el hospedero que tiene alteraciones inmunitarias, la gravedad y la cronicidad de la diarrea justifican intervención terapéutica. En la actualidad no se dispone de un fármaco contra criptosporidios uniformemente eficaz. Se ha mostrado que la paromomicina, un antimicrobiano luminal, reduce la intensidad de la diarrea en algunos pacientes, y el acetato de octreótido por vía parenteral, un análogo de la somatostatina, ha resultado útil para disminuir el volumen de las heces. También se ha sugerido el tratamiento con antimicrobianos macrólidos en casos difíciles. La nitozoxanida, un fármaco sintético, se ha aprobado para uso en todos los pacientes mayores de un año de edad en Estados Unidos, y los CDC reportan que produce una tasa de curación de 72 a 78%. La cura parasitológica con este fármaco se aproxima a 80%; el único método exitoso ha sido la reversión de las anormalidades inmunitarias subyacentes. Cuando es apropiado, la suspensión de fármacos quimioterápicos contra el cáncer, o de los fármacos inmunosupresores, llega a dar como resultado curación.

Las heces de pacientes con criptosporidiosis son infecciosas. Deben instituirse precauciones en cuanto a las heces en el momento en el que se sospeche por vez primera el diagnóstico; para el paciente con inmunosupresión, esto debe ser siempre que se note por vez primera diarrea, independientemente de la causa probable. Lo anterior tiene particular importancia en unidades de quimioterapia de cáncer y de trasplante, donde la propagación de la enfermedad desde un paciente sintomático hacia otros pacientes inmunosuprimidos podría tener consecuencias que ponen en peligro la vida. Los oocistos logran sobrevivir durante meses en el ambiente externo, y se han encontrado en la mayoría de las fuentes de agua en todo Estados Unidos; además, la dosis infecciosa para este parásito es muy baja.

CYCLOSPORA E ISOSPORA

Este parásito se reconoció por vez primera durante la década de 1980–1989, pero no fue sino hasta 1993 que se demostró que está estrechamente relacionado tanto con Cryptosporidium como con Toxoplasma. La especie que infecta a humanos es C. cayetanensis. El nombre de la especie se derivó de la Universidad en Lima, Perú, donde se investigó sobre este parásito. El parásito adquirió notoriedad debido a brotes de enfermedad transmitida por alimentos que finalmente se enlazaron a frambuesas importadas hacia Estados Unidos; ahora se han documentado brotes similares en muchos países. Los humanos parecen ser el único hospedero para este parásito, y su endemicidad normal generalmente está enlazada a países en vías de desarrollo.

El parásito tiene un oocisto que mide de 8 a 10 μm de diámetro y se tiñen de manera variable con tinción acidorresistente; es muy parecido a Cryptosporidium, pero más grande (figura 51–11). Una gran diferencia entre ambos es que se requiere una semana o más tiempo para que el oocisto complete la esporulación fuera del hospedero. Debido a esto, es poco probable que haya transmisión directa de persona a persona. La esporulación completa da por resultado un oocisto con dos esporocistos, cada uno de los cuales contiene dos esporozoítos. Cuando ambos parásitos están presentes en las poblaciones, Cryptosporidium tiene una incidencia y prevalencia más altas.

Los síntomas de ciclosporiasis imitan los de criptosporidiosis. Cyclospora es tratable con trimetoprim-sulfametoxazol, y por esta razón es importante identificar este parásito en muestras de heces, porque Cryptosporidium no muestra respuesta a este fármaco.

Cystoisospora belli, antes Isospora belli, es otro protozoario estrechamente relacionado con Toxoplasma. Al igual que Toxoplasma, los oocistos contienen dos esporocistos, cada uno con cuatro esporozoítos. El oocisto es mucho más grande (25 a 30 μm) y tiene forma de balón de fútbol americano; es posible teñirlo con procedimientos acidorresistentes modificados y tricromáticos (figura 51–13). La enfermedad clínica se asemeja a la criptosporidiosis y el parásito muestra respuesta al tratamiento con trimetoprim-sulfametoxazol; Cystoisospora belli tiene una distribución mundial en áreas subtropicales, pero no es tan prevalente; se le reconoce como un problema en pacientes que tienen alteraciones inmunitarias.

La inclusión de este grupo de parásitos en el presente capítulo se debe a que alguna vez se colocaron en la misma agrupación taxonómica (esporozoos) que los otros microorganismos que se comentan en este capítulo. Una vez clasificados entre los protozoos, ahora se sabe que son hongos y se colocan en su propio filo, el Microspora. Como su nombre lo indica, este grupo de microorganismos se caracteriza por producir esporas pequeñas. Hay más de 1200 especies conocidas que parasitan a una variedad muy amplia de hospederos eucariontes.

Estos parásitos cobraron notoriedad debido al advenimiento de la pandemia de infección por HIV/sida, y aún se reconocen en su mayor parte como parásitos del paciente con alteraciones inmunitarias. No obstante, se han emitido informes de infecciones causadas por estos microorganismos en niños de ciertos países de África.

Se han registrado al menos 14 especies que afectan a humanos. Las principales que despiertan preocupación son Enterocytozoon bieneusi y tres especies de Encephalitozoon. Enterocytozoon bieneusi habita el tracto intestinal y causa diarrea. Encephalitozoon spp. puede diseminarse hacia una amplia variedad de sitios de órganos dentro del cuerpo. Las infecciones empiezan por la ingestión de esporas que descargan un filamento polar en el ambiente del intestino delgado. El esporoplasma que contiene un núcleo viaja a través de este filamento polar hacia células hospedero que han sido puncionadas. Debido a este rápido proceso de descarga, los microsporidios han sido llamados “la jeringa perfecta de la Naturaleza”. El esporoplasma y los núcleos se dividen dentro de las células infectadas y finalmente dan lugar a la formación de más esporas que pueden continuar el ciclo de vida (figura 51–12).

La manera más fácil de diagnosticar estas infecciones es a partir de frotis clínicos teñidos, especialmente de muestras fecales. A menudo se usa una técnica cromotrópica rápida en caliente o tricrómica ácido-resistente para teñir las esporas (figura 51–13). También son útiles las tinciones quimiofluorescentes, como el blanco de calcoflúor.

La resolución inmunitaria con antirretrovirales resuelve la microsporidiosis entérica. La fumagilina ha resultado eficaz contra E. bieneusi. El albendazol ha resultado útil contra microsporidiosis diseminada, y para infecciones oculares se recomienda una combinación de fumagilina en gotas y albendazol.