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De todas las enfermedades infecciosas, sin duda el paludismo ha causado el mayor daño al mayor número.
―Laderman, 1975
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Descripción general
Plasmodium es una especie de parásito con ciclo sexual en los mosquitos y asexual en los humanos. El paludismo es una enfermedad febril causada por las especies de Plasmodium e infecta a los eritrocitos humanos; el paludismo es transmitida por mosquitos hembra del género Anopheles. La infección por paludismo es seguida por un periodo de permeabilidad (lapso en el que un parásito invasor puede demostrarse en la sangre del hospedador) mientras que el parásito se desarrolla en el hígado y depende de la especie. La permeabilidad comienza con fiebre acompañada de dolor de cabeza, escalofríos, sudación y malestar, y por lo general aparece en episodios paroxísticos que duran horas y se repiten durante semanas. Los episodios de fiebre generalmente se vuelven sincrónicos y permiten identificar las especies de paludismo; también llega a ocurrir anemia. El paludismo cerebral, causado por Plasmodium falciparum, se debe a bloqueo capilar en el cerebro y puede ser fatal. Los niños son quienes más sufren esta complicación.
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Los plasmodios son Apicomplexa, en los cuales los ciclos de reproducción sexual y asexual se completan en especies de hospedero diferentes. La fase sexual ocurre en el intestino de mosquitos, y forma un cigoto móvil, el oocineto; estos artrópodos después transmiten el parásito como esporozoítos mientras se alimentan de un hospedero vertebrado. Dentro del vertebrado, los plasmodios se reproducen asexualmente, primero en el hígado y después en eritrocitos; por último, estallan desde el eritrocito e invaden otros eritrocitos no afectados. Este evento produce fiebre periódica y anemia en el hospedero, un proceso mórbido conocido como paludismo. De las muchas especies de plasmodios se sabe que cinco infectan a humanos, y se consideran aquí: Plasmodium vivax, P. ovale, P. malariae, P. knowlesi y P. falciparum.
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✺ Fase sexual en el mosquito y fase asexual en humanos
[Nota para el lector: con el símbolo ✺ se ponen de relieve los conceptos que es probable se incluyan en las preguntas USMLE paso 1].
✺ Cinco especies infectan a las personas
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CICLO DE VIDA DE PARÁSITOS DEL PALUDISMO
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Este día que agoniza, Dios
ha puesto en mi mano
algo maravilloso; y alabado
sea Dios. A su mandato,
buscando sus actos secretos,
con lágrimas y aliento agitado,
encontré el artero germen.
Oh muerte que extermina a millones.
Sé que esta pequeña cosa,
una multitud de hombres salvará.
Oh muerte ¿dónde está tu aguijón?
¿Tu victoria, oh camposanto?
―Sir Ronald Ross, 22 de agosto de 1897, en un poema a Sir Patrick Manson por el descubrimiento de esporozoítos en las glándulas salivales de mosquitos.
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El ciclo de vida en el mosquito Anopheles hembra empieza con la ingesta de gametocitos masculinos y femeninos desde la circulación de un individuo infectado por paludismo. En el intestino del mosquito, los gametocitos alcanzan a madurar, son liberados desde eritrocitos infectados y efectúan fecundación. El cigoto resultante, un oocineto, es la única etapa en el ciclo de vida que es diploide, es móvil, y penetra en la pared del intestino del mosquito, se aloja por debajo de la membrana basal orientado hacia el hemocelo del mosquito, pasa por una división de reducción poscigótica y se vacuola para formar un oocisto. Dentro de esta estructura se forman miles de esporozoítos por división asexual. El quiste que se está agrandando finalmente se rompe, y libera los esporozoítos hacia la cavidad corporal del mosquito. Algunos penetran en las glándulas salivales y hacen al mosquito infeccioso para humanos. El tiempo que se requiere para completar el ciclo en mosquitos varía de 1 a 3 semanas, dependiendo de la especie de insecto y parásito, así como de la temperatura y la humedad del ambiente.
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✺ El mosquito ingiere gametocitos a partir de la sangre de personas infectadas
✺ Los esporozoítos del oocisto llegan a las glándulas salivales del mosquito
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Los esporozoítos son inyectados desde las glándulas salivales del mosquito hacia capilares subcutáneos del humano cuando el mosquito hembra se alimenta. En cuestión de minutos y de hasta una hora, se fijan a células hepáticas (hepatocitos) y las invaden, un proceso mediado por un ligando presente en la cubierta de proteína externa de los esporozoítos (proteína circunesporozoíto). En infecciones por P. vivax y por P. ovale, algunos de los esporozoítos entran a un estado latente inmediatamente después de la invasión de la célula para convertirse en hipnozoítos. Tales etapas son la causa del fenómeno de recaída que se observa en infecciones palúdicas causadas por estas especies. En todas las infecciones palúdicas, los esporozoítos restantes inician esquizogonias exoeritrocitarias, cada una de las cuales produce alrededor de 2000 a 40 000 células hijas, o merozoítos, dependiendo de la especie infecciosa. Después de 1 a 2 semanas, los hepatocitos infectados se rompen y liberan merozoítos hacia la circulación general.
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✺ Los humanos quedan infectados por picadura de mosquito
✺ La infección rápida de hepatocitos empieza el ciclo asexual en seres humanos
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La fase eritrocitaria del paludismo empieza con la fijación de un merozoíto hepático liberado a un receptor específico sobre la superficie del eritrocito. Después de fijación, el merozoíto libera sustancias desde sus orgánulos apicales, las roptrias, que afectan la fluidez de la membrana del eritrocito, y dan por resultado invaginación de la membrana celular y entrada del parásito a una vacuola parasitófora. El parásito intracelular inicialmente aparece como un trofozoíto en forma de anillo pequeño, que se agranda y se torna más activo y de contorno irregular. En el transcurso de algunas horas ocurre división nuclear, y produce el esquizonte multinucleado. El citoplasma finalmente se condensa alrededor de cada núcleo del esquizonte para formar una agrupación intraeritrocitaria de 6 a 24 células hijas denominadas como merozoítos. Unas 24 horas (P. knowlesi), 48 horas (P. vivax, P. ovale y P. falciparum) a 72 horas (P. malariae) después de la invasión inicial, los eritrocitos infectados se rompen, con lo cual liberan los merozoítos y producen las primeras manifestaciones clínicas de enfermedad. Los merozoítos recién liberados invaden otros eritrocitos, donde casi todos repiten el ciclo asexual; otros merozoítos se transforman en formas sexuales o gametocitos. Estas últimas formas no producen lisis del eritrocito, y siguen circulando en la vasculatura periférica hasta que son ingeridos por un mosquito apropiado. Los ciclos asexuales recurrentes continúan y afectan un número siempre creciente de eritrocitos hasta que el desarrollo de inmunidad del hospedero ayuda a contener el ciclo eritrocitario. Los esporozoítos hepáticos latentes de P. vivax y P. ovale sobreviven al ataque inmunitario del hospedero y pueden, tras un periodo latente de meses o años, reanudar la multiplicación intrahepática; esto lleva a una segunda fase de merozoítos hepáticos y el inicio de otro ciclo eritrocitario, un fenómeno conocido como recaída. La figura 51–2 resume el ciclo de vida de parásitos palúdicos, y el cuadro 51–1 se resumen las variaciones de las características diferenciales de los parásitos que infectan a humanos.
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✺ El ciclo eritrocitario empieza con la fijación del merozoíto al receptor en el eritrocito
✺ Los trofozoítos se multiplican en eritrocitos para formar nuevos merozoítos
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En 48 a 72 horas ocurre la ruptura de los eritrocitos y liberan merozoítos que infectan nuevos eritrocitos
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✺ La latencia intrahepática causa recaídas por P. vivax y P. ovale
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MORFOLOGÍA DE PARÁSITOS ERITROCITARIOS
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La figura 51–3 presenta la morfología de los parásitos Plasmodium intraeritrocitarios teñidos. En frotis teñidos, tres datos característicos ayudan en la identificación de plasmodios: cromatina nuclear roja; citoplasma azul, y pigmento palúdico negro-parduzco, o hemozoína, que consta en su mayor parte de un producto de desintegración de la hemoglobina, la ferriprotoporfirina IX. El cambio de la forma del citoplasma y la división de la cromatina a diferentes etapas de desarrollo del parásito son obvios. Los gametocitos se diferencian desde las formas asexuales por su gran tamaño y ausencia de división nuclear. Algunos de los eritrocitos infectados desarrollan invaginaciones de membrana o complejos de vesículas-caveolas, de los cuales se cree que depende el aspecto de puntos o gránulos de Schüffner oscuros (véase el texto que sigue).
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La morfología del parásito y los eritrocitos infectados varían por etapa y especie
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El aspecto de cada una de las cinco especies de plasmodios que infectan a los humanos es lo bastante distinto como para permitir su diferenciación en frotis teñidos, aunque hay algunas similitudes en algunas etapas entre las diferentes especies. El eritrocito parasitado en infecciones por P. vivax y P. ovale es pálido y está agrandado, y contiene muchos puntos de Schüffner. Es posible observar de manera simultánea todas las etapas asexuales (trofozoíto, esquizonte, merozoíto). Las células infectadas por P. ovale son alargadas y de aspecto irregular o fimbriado. En las infecciones por P. malariae, los eritrocitos no están agrandados, y no contienen gránulos. Los trofozoítos a menudo se presentan como formas en “banda”, y los merozoítos están dispuestos en rosetas alrededor de una agrupación de pigmento central. En las infecciones por P. falciparum, los anillos son muy pequeños y contienen dos puntos de cromatina en lugar de uno. Suele haber más de un parásito por cada célula, y frecuentemente se observan parásitos que yacen contra el margen de la célula. Quizá haya gránulos intracitoplasmáticos conocidos como puntos de Maurer, pero a menudo tienen forma de hendidura y su número es menor que el de puntos de Schüffner. No hay esquizontes ni merozoítos de P. falciparum en la sangre periférica, porque están secuestrados en vénulas poscapilares. Los gametocitos son grandes y tienen forma de plátano (banana). Plasmodium knowlesi comparte muchas de las características morfológicas de P. malariae, pero se distingue de este último por su ciclo de fiebre y, desde el punto de vista diagnóstico, mediante el uso de reacción en cadena de la polimerasa (PCR, polymerase chain reaction); tales características se resumen en el cuadro 51–1.
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Las diferencias morfológicas son los medios de diagnóstico primario
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Las especies de plasmodios difieren de manera significativa en su capacidad para invadir subpoblaciones de eritrocitos; P. vivax y P. ovale sólo atacan células inmaduras (reticulocitos), mientras que P. malariae sólo ataca células senescentes. Por ende, durante infección por estas especies hay afección de no más de 1 a 2% de la población de células. En contraste, P. falciparum invade eritrocitos independientemente de la edad y puede producir parasitemia muy alta, y enfermedad en particular grave. Estas diferencias pueden relacionarse en parte con las disimilitudes conocidas en los sitios receptores de eritrocitos disponibles para las especies de Plasmodium individuales. En el caso de P. vivax, el sitio está estrechamente relacionado con los antígenos del grupo sanguíneo Duffy (Fya y Fyb). Por ende, los individuos Duffy-negativos, que constituyen la mayoría de las personas de ascendencia del oeste de África son resistentes a paludismo por P. vivax. Las sialoglucoproteínas de eritrocitos, en particular la glucoproteína A, han quedado implicadas como el sitio receptor de P. falciparum.
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La capacidad de los parásitos para atacar subpoblaciones de eritrocitos es variable
El antígeno Duffy y la glucoproteína A del eritrocito son receptores eritrocitarios
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Ciertos polimorfismos genéticos eritrocitarios también afectan el parasitismo. La hemoglobina alterada (hemoglobina S) asociada con el rasgo de células falciformes limita la intensidad de la parasitemia causada por P. falciparum y, así, proporciona una ventaja selectiva a individuos que son heterocigotos para el gen que codifica para células falciformes. Como resultado, dicho gen, que de otro modo constituiría una desventaja, es muy común en poblaciones que viven en áreas palúdicas. El crecimiento del parásito parece estar retrasado en eritrocitos heterocigotos para hemoglobina S (SA) cuando quedan expuestos a condiciones de tensión de oxígeno reducida, como las que podrían estar presentes en los capilares viscerales. Estas condiciones hacen que la hemoglobina en células infectadas se polimerice, lo que hace que no sea utilizable por el parásito. En esencia, el parásito muere de inanición. La adopción de la forma falciforme también en ocasiones permite que el eritrocito sea más susceptible a la fagocitosis o daña directamente al parásito. Las hemoglobinas C, D y E, las talasemias y la deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD) o de piridoxal cinasa pueden ejercer un efecto protector similar porque estas anormalidades también se han encontrado con mayor frecuencia en áreas palúdicas. En estas condiciones, la protección quizá se relacione con la susceptibilidad aumentada de esos eritrocitos al estrés oxidativo. En la talasemia, la protección también llega a relacionarse en parte con la producción de hemoglobina fetal, que retrasa la maduración de P. falciparum, así como una unión aumentada de anticuerpos a antígenos parasitarios modificados (neoantígenos) que se presentan sobre la superficie de los eritrocitos.
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✺ El rasgo de células falciformes limita la intensidad de la infección por P. falciparum
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Otras hemoglobinopatías también pueden brindar protección
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Una vez que ha ocurrido invasión, los parásitos del paludismo inducen diversos cambios en la membrana eritrocitaria, entre los que se cuentan alteración de su concentración de lípido, modificación de sus propiedades osmóticas e incorporación de neoantígenos parasitarios, lo que hace a los eritrocitos susceptibles al ataque inmunitario. Plasmodium vivax y P. ovale estimulan la producción de complejos de caveolas-vesícula, que se visualizan como puntos de Schüffner en frotis teñidos. En infecciones por P. falciparum se forman protuberancias o excrecencias elevadas, electrodensas, sobre la superficie del eritrocito. Éstas producen una proteína adhesiva de alto peso molecular, específica para cepa (PfEMP1), que media la unión a receptores sobre el endotelio de capilares y vénulas poscapilares del cerebro, la placenta y otros órganos, donde propicia obstrucción y microinfartos.
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Ocurren cambios inducidos en la membrana del eritrocito
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✺ La unión al endotelio propicia microinfartos
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Los parásitos palúdicos generan energía mediante el metabolismo anaeróbico de la glucosa. Parecen satisfacer sus requerimientos de proteína mediante la degradación de hemoglobina dentro de su vacuola alimenticia ácida, lo cual da por resultado la formación del pigmento palúdico (hemozoína) antes mencionado. Se ha estimado que el Plasmodium promedio destruye entre 25 y 75% de la hemoglobina de su eritrocito hospedero. A diferencia de sus hospederos vertebrados, los parásitos palúdicos sintetizan folatos de novo. Como resultado, los antimicrobianos antifolato, como la pirimetamina, son fármacos antipalúdicos eficaces.
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Los parásitos palúdicos tienen metabolismo anaeróbico y sintetizan su propio folato
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CRECIMIENTO EN EL LABORATORIO
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El cultivo in vitro de plasmodios en eritrocitos humanos se logró por primera vez en 1976; más recientemente, el ciclo esporogónico se propagó en mosquitos criados en laboratorio. Estos desarrollos idénticos proporcionan nuevas oportunidades para estudiar los aspectos biológicos e inmunitarios y la quimioterapia del paludismo humano. Las repercusiones más inmediatas de estos avances han sido en la introducción de métodos para probar la sensibilidad de P. falciparum a fármacos quimioterápicos. Finalmente, estos fármacos desempeñarán funciones cruciales en el desarrollo de vacunas antipalúdicas eficaces.
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El paludismo tiene una distribución mundial entre los 45° N y 40° S de latitud, por lo general a altitudes por debajo de 1800 metros sobre el nivel del mar. Plasmodium vivax es el más distribuido de las cuatro especies, y junto con el poco común P. malariae, se encuentra principalmente en áreas templadas y subtropicales. Plasmodium falciparum es el microorganismo dominante en los trópicos. Plasmodium ovale es raro y se encuentra más en África. Plasmodium knowlesi, reconocido por vez primera en humanos en 1965, explica hasta 70% de las infecciones registradas en algunas áreas del sudeste de Asia; también es una especie zoonótica y su reservorio dominante son los macacos de cola larga.
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El paludismo tiene una distribución en áreas tropicales de todo el mundo
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La intensidad de la transmisión palúdica en un área endémica depende de la densidad y de los hábitos de alimentación de vectores mosquito idóneos, y de la prevalencia de humanos infectados, quienes sirven como reservorios del parásito. En áreas hiperendémicas (áreas donde más de la mitad de la población presenta parasitemia), la transmisión por lo general es constante, y el desarrollo de inmunidad modera las manifestaciones de la enfermedad. La mortalidad se restringe en su mayor parte a lactantes y adultos no inmunes que migran a la región, y es causada principalmente por P. falciparum. Cuando la prevalencia de la enfermedad es más baja, es característico que la transmisión sea intermitente. En esta situación, no se desarrolla inmunidad sólida, y la población sufre epidemias repetidas, a menudo estacionales, que afectan a personas de todas las edades.
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Las manifestaciones clínicas son moderadas con hiperendemicidad
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En la actualidad, se estima que 2000 millones de personas viven en áreas endémicas para paludismo en 103 de los países más pobres de África, Asia, América Latina y Oceanía. Dentro de estas áreas, la transmisión de la enfermedad se redujo de modo significativo durante los últimos 15 años, en gran parte como resultado del uso adecuado de mosquiteros impregnados con insecticida (figura 51–4). Aún así, se cree que muchas personas que viven en esas áreas son portadores del parásito en un momento dado. Aproximadamente 700 000 personas, principalmente niños africanos, mueren anualmente de paludismo. Aunque la enfermedad endémica desapareció de Estados Unidos hace tres décadas, aún se notifican casos importados. El aumento en los viajes internacionales resultó en un incremento en el número de casos en Estados Unidos de aproximadamente 1500 a 2000 por año, según lo informado por los CDC. El 45% de los pacientes con paludismo importado contrajo la enfermedad en África, 30% en Asia y 10% en el Caribe o América Latina. Un 50% de las infecciones recientes involucró a viajeros estadounidenses: casi 60% de ellos adquirió la infección en África. Los climatólogos y epidemiólogos advierten que el calentamiento global podría aumentar el número de mosquitos y, por tanto, el paludismo en áreas donde la enfermedad alguna vez fue endémica. La distribución actual del vector del paludismo se muestra en la figura 51–5.
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Las manifestaciones clínicas del paludismo típicamente aparecen en el transcurso de semanas a meses luego de la llegada de casos a Estados Unidos; sin embargo, 25% de los casos causados por P. vivax se retrasa más. Alrededor de 40% de los casos importados y casi todas las muertes asociadas han sido causados por el P. falciparum virulento. La mayor parte de estos casos podría haberse prevenido o tratado de manera exitosa. En ocasiones se observa paludismo congénito en lactantes nacidos en Estados Unidos de madres que provienen de áreas palúdicas. Por fortuna, debido a los procedimientos de detección mejorados de bancos de sangre, las infecciones transmitidas por transfusiones de sangre entera, leucocitos o plaquetas, o por trasplante de órgano, ahora son poco comunes en ese país.
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✺ Anualmente, el paludismo produce la muerte de alrededor de 700 000 personas, la mayoría niños
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El paludismo importado puede aparecer meses después de realizado el viaje
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Los mosquitos anofelinos capaces de transmitir el paludismo están presentes en gran parte de Estados Unidos. En raras ocasiones, el paludismo se transmite desde un caso importado a individuos que nunca han viajado fuera del país.
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La fiebre, la anemia, los cambios circulatorios y los fenómenos inmunopatológicos característicos del paludismo son el resultado del ciclo eritrocitario de los plasmodios. No hay signos críticos de infección asociada con la fase hepática de la infección.
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La fiebre, el dato característico del paludismo, parece ser iniciada por el proceso de rotura de eritrocitos que conduce a la liberación de una nueva generación de merozoítos. Hasta la fecha, todos los intentos por detectar el (los) factor(es) que media(n) la fiebre han fracasado. Es posible que se liberen pirógenos derivados del parásito en el momento de la rotura del eritrocito; de manera alternativa, la fiebre podría depender de la liberación de interleucina-1 (IL-1) y/o factor de necrosis tumoral (TNF, tumor necrosis factor) a partir de macrófagos involucrados en la ingestión de restos parasitarios o eritrocitarios. En etapas tempranas del paludismo, los eritrocitos parecen ser infectados por parásitos palúdicos en varias etapas de desarrollo diferentes, cada una de las cuales inducen destrucción del eritrocito en un momento diferente; la fiebre resultante es irregular y héctica. Dado que temperaturas mayores de 40 °C destruyen parásitos maduros, finalmente surge una población única, la replicación del parásito es sincronizada y la fiebre ocurre en paroxismos separados a intervalos de 24 horas (P. knowlesi), 48 horas (P. falciparum, P. vivax, P. ovale) o, en el caso de P. malariae, 72 horas. Rara vez se observa periodicidad en pacientes diagnosticados y tratados con rapidez. Asimismo, la periodicidad no siempre es un dato característico de las infecciones por P. falciparum. Se cree que las modificaciones de la estructura de la membrana y los eventos de secuestro de células infectadas, inducidos por la fiebre, desempeñan un papel en la alteración de la periodicidad en estas infecciones; a veces, la fiebre es más o menos continua.
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✺ La fiebre se asocia con la rotura de eritrocitos
✺ La sincronización de la replicación del parásito causa fiebre cíclica
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Los eritrocitos parasitados son fagocitados por un sistema reticuloendotelial estimulado, o son destruidos en el momento de la rotura de la célula inducida por el parásito, con liberación de productos tóxicos. Esto no sólo provoca la destrucción de células infectadas, sino también de células no infectadas, lo cual da lugar a una anemia que quizá sea desproporcionada al grado de parasitismo. La depresión de la función de la médula ósea, el secuestro de eritrocitos dentro del bazo en agrandamiento y la eliminación acelerada de células no parasitadas parecen contribuir a la anemia. De este modo, los desequilibrios de citosina también podrían desencadenar sobreestimulación de respuestas inmunitarias innatas. Tales desequilibrios a menudo influyen sobre la eritropoyesis. Aunque es poco común, puede ocurrir hemólisis intravascular, sobre todo en pacientes con paludismo por P. falciparum. Cuando la hemólisis es masiva, aparece hemoglobinuria, lo cual produce orina oscura; este proceso, junto con el paludismo, se conoce como fiebre de aguas negras.
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La destrucción de eritrocitos normales y parasitados causa anemia
En ocasiones ocurre hemólisis intravascular masiva
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Cambios circulatorios
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La fiebre alta causa vasodilatación importante. En el paludismo por P. falciparum, la vasodilatación da pie a un decremento del volumen sanguíneo circulante efectivo, e hipotensión, que pueden agravarse por otros cambios en los vasos de pequeño calibre y los capilares. Las parasitemias intensas por P. falciparum son capaces de producir coma, y la adhesión de eritrocitos infectados al endotelio de capilares viscerales puede alterar la microcirculación y precipitar hipoxia tisular, acidosis láctica e hipoglucemia. Si bien todos los tejidos profundos están afectados, el cerebro es el más afectado, causando lo que se ha descrito como paludismo cerebral (figura 51–6).
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Hay flujo sanguíneo disminuido hacia órganos vitales
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En pacientes con paludismo se encuentran de manera consistente concentraciones altas de IL-1 y de TNF. Estas proteínas, tal vez liberadas desde eritrocitos en el momento de la rotura de los mismos por el parásito, son una parte esencial de la respuesta inmunitaria del hospedero al paludismo. Al modular los efectos de las células endoteliales, los macrófagos, los monocitos y los neutrófilos pueden desempeñar una función importante en la destrucción del parásito invasor. No obstante, la concentración de TNF aumenta con la densidad de parásitos, y las concentraciones altas parecen perjudiciales. Se ha mostrado que el TNF causa regulación ascendente de moléculas de adhesión endotelial; la concentración alta podría precipitar paludismo cerebral al aumentar el secuestro de eritrocitos parasitados por P. falciparum en el endotelio vascular cerebral. De manera alternativa, la concentración excesiva de TNF podría precipitar paludismo cerebral al inducir directamente hipoglucemia y acidosis láctica.
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La concentración alta de citocina contribuye a lesión
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Otros fenómenos patógenos
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La trombocitopenia es común en pacientes con paludismo, y parece relacionarse tanto con acumulación esplénica de plaquetas como con un lapso de vida acortado de estas últimas. Quizá dependa tanto de invasión parasitaria directa como de mecanismos inmunitarios. Es posible que haya una glomerulonefritis transitoria aguda en pacientes con paludismo por P. falciparum, y enfermedad renal progresiva en aquellos con paludismo crónico por P. malariae. Estos fenómenos llegan a originar una respuesta inmunitaria del hospedero, con depósito de inmunocomplejos en los glomérulos.
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La trombocitopenia y la nefritis son comunes
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Una vez infectado, el hospedero monta rápidamente una respuesta inmunitaria específica para etapa, especie y cepa, que típicamente limita la multiplicación de parásitos y modera las manifestaciones clínicas de la enfermedad, sin eliminar la infección. A continuación hay un periodo de recuperación prolongado, caracterizado por exacerbaciones recurrentes tanto de síntomas como del número de parásitos eritrocitarios. Las recrudescencias se caracterizan por periodos durante los cuales la parasitemia cae por debajo del umbral de detección, sólo para surgir de nuevo; este fenómeno quizá se explique por fluctuaciones de la inmunidad. Con el tiempo, tales recrudescencias se hacen menos graves y menos frecuentes, y finalmente quizá se suspendan del todo.
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✺ La respuesta inmunitaria inicial limita la multiplicación del parásito, pero no elimina la infección
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Los mecanismos precisos involucrados en esta recuperación son inciertos. Se sabe que en el paludismo de simios y tal vez en el de humanos, la recuperación exige la presencia de linfocitos tanto T como B. Es probable que los linfocitos T actúen parcialmente por medio de su efecto auxiliar sobre la producción de anticuerpos. Algunos autores han sugerido que quizá también desempeñen un papel directo por medio de la producción de linfocina al estimular células efectoras para que liberen factores inespecíficos capaces de inhibir la multiplicación intraeritrocitaria. Los linfocitos B empiezan la producción de anticuerpos antiplasmodio específicos para etapa y cepa en el transcurso de las primeras dos semanas de parasitemia. Cuando se alcanza concentración alta de anticuerpos, el número de parásitos circulante disminuye. La poca frecuencia con la cual ocurre paludismo en lactantes de corta edad se ha atribuido al paso transplacentario de esos anticuerpos. Hay dudas respecto a si son mortales, actúan como agentes opsonizantes, o bloquean la invasión de eritrocitos por merozoítos. También son detectables respuestas de anticuerpos contra esporozoítos y, debido a esto, se ha prestado mucha atención al desarrollo de una vacuna contra esta etapa del parásito. Sin embargo, dado que los esporozoítos disminuyen con rapidez de la circulación periférica, pueden escapar a la detección inmunitaria, y todo lo que se requeriría es uno para iniciar la esquizogonia hepática que da por resultado infección por etapa sanguínea. Los anticuerpos contra esporozoítos carecen de efecto sobre las etapas eritrocitarias de la infección.
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La inmunidad mediada por anticuerpos es importante
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En el paludismo de simios, el parásito puede pasar por variación antigénica y, así, escapar al efecto supresor de los anticuerpos. Esta variación antigénica provoca ciclos de parasitemia recrudescente, y finalmente producción de anticuerpos específicos contra las variantes, y curación. En el paludismo por P. falciparum, la infección crónica se mantiene por medio de la inserción de antígenos variantes altamente polimórficos que son insertados en la membrana del eritrocito infectado. Con P. falciparum, la enfermedad no excede un año, pero con P. malariae la infección eritrocitaria llega a ser muy persistente; en un caso duró hasta 53 años. La manera en que los parásitos eritrocitarios que circulan en números demasiado pequeños como para ser detectados en frotis de sangre sistemáticos escapan a la destrucción inmunitaria persiste como un enigma. En un paludismo de simios relacionado, la esplenectomía indica curación rápida, lo que sugiere que los linfocitos T supresores en el bazo probablemente desempeñen un papel protector. En la infección por P. vivax y P. ovale, la infección hepática latente quizá dé por resultado la descarga de merozoítos frescos hacia el torrente sanguíneo después de la desaparición de formas eritrocitarias. Este fenómeno, conocido como recaída, es capaz de mantener la infección durante 3 a 5 años o más.
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La variación antigénica podría desempeñar una función en la persistencia
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La inmunidad al paludismo casi siempre es breve y no da lugar a una inmunidad estéril. Muchos individuos que viven en áreas donde la transmisión es esporádica pueden quedar infectados múltiples veces por la misma especie de parásito. Una pregunta frecuente es la siguiente: si la infección natural por paludismo no da lugar a inmunidad duradera o estéril, ¿es posible desarrollar una vacuna que lo hará?
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PALUDISMO: ASPECTOS CLÍNICOS
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El periodo de incubación entre la picadura del mosquito y el inicio de la enfermedad es de alrededor de dos semanas, aunque con P. malariae y con cepas de P. vivax en climas templados, este periodo a menudo es más prolongado. Los individuos que contraen paludismo mientras están tomando supresores antipalúdicos quizá no experimenten la enfermedad durante muchos meses. En Estados Unidos, el intervalo entre la entrada al país y el inicio de enfermedad excede un mes en 25% de los pacientes con infección por P. falciparum, y seis meses en una proporción similar de casos por P. vivax.
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El periodo de incubación se prolonga por el uso de supresor
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Las manifestaciones clínicas del paludismo varían con la especie de Plasmodium, pero por lo general incluyen escalofríos, fiebre, esplenomegalia y anemia. El dato característico de la enfermedad es el paroxismo palúdico; dicha manifestación inicia con una etapa fría, que persiste durante 20 a 60 minutos. Durante este tiempo, el paciente experimenta temblores continuos y siente frío. Con el incremento consiguiente de la temperatura corporal, los temblores cesan y comienza vasodilatación, lo que marca el inicio de una etapa caliente. La temperatura sigue aumentando durante 3 a 8 horas, y alcanza un máximo de 40 a 41.7 °C antes de que comience una disminución. La etapa húmeda consta de un decremento de la fiebre y sudoración profusa. Deja al paciente exhausto, pero por lo demás bien hasta el inicio del siguiente paroxismo.
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Paroxismo palúdico: etapas fría, caliente y húmeda
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Los paroxismos típicos aparecen por vez primera durante la segunda o tercera semana de fiebre, cuando la replicación del parásito dentro de eritrocitos queda sincronizada. En el paludismo por P. falciparum, la sincronización puede nunca tener lugar, y la fiebre puede permanecer héctica e impredecible. El primer ataque a menudo es grave, y en ausencia de tratamiento puede persistir semanas. Al final, los paroxismos se hacen menos regulares, menos frecuentes y menos graves. Los síntomas a la postre cesan con la desaparición de los parásitos de la sangre.
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✺ Los paroxismos típicos ocurren después de 2 a 3 semanas una vez que la replicación del parásito está sincronizada
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En el paludismo por P. falciparum, el bloqueo capilar llega a ocasionar varias complicaciones graves. Cuando hay afección del sistema nervioso central (paludismo cerebral), el paciente quizá presente delirio, convulsiones, parálisis, coma y muerte rápida. El paludismo cerebral suele acompañarse de insuficiencia pulmonar aguda, que mata alrededor de 80% de los afectados. Cuando hay afección de los capilares esplácnicos, el paciente probablemente experimente vómito, dolor abdominal y diarrea con o sin heces sanguinolentas. La ictericia y la insuficiencia renal aguda también son comunes en presencia de enfermedad grave; estos síndromes perniciosos por lo general aparecen cuando la intensidad de la parasitemia excede 100 000 microorganismos por milímetro cúbico de sangre. Casi todas las muertes ocurren en el transcurso de tres días.
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✺ El paludismo cerebral por P. falciparum a menudo es mortal
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Los parásitos palúdicos se aprecian en frotis teñidos de la sangre periférica en la mayoría de los pacientes sintomáticos. Por lo general se usa sangre capilar o venosa para preparar frotis tanto delgados como gruesos, que se tiñen con tinción de Wright o Giemsa, y se examinan para buscar parásitos eritrocitarios. Los frotis de gota gruesa, en los cuales los eritrocitos se lisan con agua antes de teñirlos, concentran los parásitos y permiten la detección de parasitemia muy leve. No obstante, quizá sea necesario obtener varias muestras antes de que se observen parásitos. Hay muchos artefactos en frotis gruesos, y la interpretación correcta requiere experiencia por parte del personal de laboratorio. Las diferencias morfológicas entre las cinco especies de plasmodios permiten que el observador experto efectúe su especiación en el frotis teñido.
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✺ Los parásitos se detectan en frotis sanguíneos gruesos y delgados
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Se han hecho varios intentos por mejorar el método de frotis delgado y grueso estándar. Un procedimiento de ese tipo comprende la tinción con naranja de acridina de parásitos centrifugados en tubos con capa leucocitaria cuantitativos (QBC, quantitative buffy coat). Si bien es costoso, requiere un microscopio de fluorescencia y permite una especiación de parásito menos fiable, su rapidez y facilidad de uso lo hacen atractivo para el personal de laboratorio al que sólo ocasionalmente se le solicita que identifique a pacientes con paludismo. Ahora se dispone de procedimientos de detección de antígeno en tarjeta específicos, simples. La prueba más usada, ParaSight F, detecta en minutos una proteína rica en histidina (HRP2) excretada por P. falciparum. La prueba puede efectuarse en condiciones de campo, y tiene sensibilidad mayor de 95%. Una segunda prueba rápida, OptiMAL, detecta deshidrogenasa láctica de Plasmodium (pLDH) y, a diferencia de ParaSight F, permite distinguir entre P. falciparum y P. vivax. También se han desarrollado muchas valoraciones con PCR para el diagnóstico de laboratorio de paludismo.
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Existen tinciones con naranja de acridina y otros métodos de detección rápida
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En algunos laboratorios de referencia grandes se ofrecen pruebas serológicas para paludismo, pero se usan principalmente para propósitos epidemiológicos, y han resultado útiles en la especiación y la detección de infecciones por lo demás ocultas. La recién completada secuenciación del genoma de Plasmodium llevará a métodos diagnósticos más nuevos.
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Las indicaciones para tratamiento se fundamentan en varios factores, que incluyen la gravedad de la enfermedad, la especie de Plasmodium infectante y la parte del mundo en que se adquirió la infección. El estado inmunitario del paciente también es un factor en esta ecuación. La especie y el área en que se contrajo la infección quizá ayuden a determinar si el parásito es resistente o no a ciertos antipalúdicos. El paludismo por P. falciparum es potencialmente mortal en individuos no inmunes, como nuevos inmigrantes o viajeros a un área palúdica, y los individuos nativos inmunosuprimidos, como las embarazadas; estas personas deben recibir tratamiento urgente.
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El tratamiento completo del paludismo requiere destrucción de los esquizontes eritrocitarios, esquizontes hepáticos y gametocitos eritrocitarios. El primer objetivo termina el ataque clínico, el segundo previene recaída y el tercero hace al paciente no infeccioso para el mosquito Anopheles y, así, rompe el ciclo de transmisión; por desgracia, ningún fármaco único logra los tres objetivos. El cuadro 51–2 muestra la estrategia de quimioterapia actual.
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Es necesario destruir todas las formas del parásito
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Terminación del ataque agudo
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Varios fármacos destruyen parásitos eritrocitarios asexuales. La cloroquina, una 4-aminoquinolina, ha sido el más usado. Actúa inhibiendo la degradación de hemoglobina, lo que limita la disponibilidad de aminoácidos necesarios para el crecimiento. Se ha sugerido que la naturaleza básica débil de la cloroquina también actúa para aumentar el pH de las vacuolas alimenticias del parásito, lo que inhibe sus proteasas ácidas y eficacia. Cuando se introdujo, fue eficaz contra las cuatro especies de plasmodios y, en la dosificación usada, estuvo libre de efectos secundarios graves. Sin embargo, ahora hay cepas de P. falciparum resistentes a cloroquina difundidas en África y el sudeste de Asia; también se encuentran, aunque con menor frecuencia, en otras áreas de Asia y en Centroamérica y Sudamérica. Se han reportado cepas de P. vivax resistentes a cloroquina en Papúa Nueva Guinea, India y Pakistán, aunque en general permanecen poco definidas en todo el mundo.
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Otros fármacos esquizonticidas son la quinina/quinidina, combinaciones de antifolato-sulfonamida, mefloquina, halofantrina y las artemisininas. Por desgracia, la resistencia a todos estos fármacos está aumentando, sobre todo en el sudeste de Asia. Las artemisininas también son singulares por su capacidad para reducir la transmisión al prevenir el desarrollo de gametocitos. La resistencia a este último fármaco de primera línea está aumentando en áreas del sudeste de Asia.
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✺ La cloroquina inhibe la degradación de hemoglobina por el parásito
✺ Las artemisininas evitan el desarrollo de gametocitos
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Algunas cepas de P. malariae, P. ovale y P. vivax (a excepción de algunas adquiridas en el Pacífico sur y en Sudamérica) permanecen sensibles a la cloroquina, y pueden tratarse con este fármaco. Sin embargo, debe suponerse que las infecciones por P. vivax adquiridas en Nueva Guinea y Sumatra son resistentes a la cloroquina, y es necesario manejarlas con mefloquina sola o combinada con otros fármacos. Plasmodium falciparum ahora ha presentado resistencia variable a todos los grupos de medicamentos, incluso los compuestos artemisinina.
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✺ Ahora es común la resistencia de P. falciparum a la cloroquina y otros fármacos
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Hay un consenso creciente de que la manera más eficaz de ralentizar el desarrollo adicional de cepas de P. falciparum resistentes a fármacos es usar una de las artemisininas en combinación con quinina/quinidina, compuestos antifolato-sulfonamida, mefloquina o halofantrina.
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Quizá se requiera terapia combinada
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En pacientes con infección por P. vivax y P. ovale, los esquizontes hepáticos persisten, y se deben destruir para prevenir una nueva siembra de eritrocitos circulantes y una subsiguiente recaída. La primaquina, una 8-aminoquinolina, se usa para este propósito. El tratamiento inicial de algunas infecciones por P. vivax adquiridas en el sudeste de Asia y en Nueva Guinea fracasa debido a resistencia relativa a esta 8-aminoquinolina. La repetición del tratamiento con una dosis más grande de primaquina por lo general es exitosa. Lamentablemente, la primaquina llega a inducir hemólisis en pacientes con deficiencia de G6PD, por lo que las personas de ascendencia asiática, africana y mediterránea deben ser objeto de pruebas para detectar esta anormalidad antes de implementar este tipo de tratamiento. La cloroquina destruye los gametocitos de P. vivax, P. ovale y P. malariae, pero no los de P. falciparum. No obstante, la primaquina y las artemisininas son eficaces para esta última especie.
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✺ La primaquina se usa para destruir esquizontes hepáticos de P. vivax y P. ovale
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En áreas endémicas, el contacto con mosquitos se minimiza con el empleo de mosquiteros para puertas y ventanas en el hogar, bombas de insecticida dentro de cuartos o pabellones mosquiteros impregnados con insecticida alrededor de camas. Quienes deben estar en exteriores desde el atardecer hasta el amanecer ―el periodo de alimentación de los mosquitos―, deben aplicarse repelente de insectos, y usar ropa de manga larga y pantalones. Además, es posible suprimir las manifestaciones clínicas de infección, si ocurren, con una dosis semanal de cloroquina. En áreas donde las cepas resistentes a cloroquina son comunes, debe usarse un fármaco esquizonticida alternativo; por lo general se prefiere la mefloquina o la doxiciclina. Otra opción es tomar el antifolato pirimetamina más una sulfonamida, sin embargo, el uso de esta combinación en ocasiones se acompaña de efectos secundarios graves, de modo que sólo se recomienda cuando hay cepas resistentes a mefloquina y doxiciclina en el área, y después sólo para individuos que residen en áreas de transmisión intensa durante periodos prolongados. Tras mudarse o salir de un área endémica, es necesario erradicar parásitos hepáticos residuales con primaquina antes de suspender la terapia supresora.
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✺ La protección contra mosquitos incluye el uso de mosquiteros y repelentes
✺ Al elegir la quimioprofilaxis debe considerarse la resistencia en el área
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Las medidas de control del paludismo se han dirigido a reducir las poblaciones de humanos y mosquitos infectadas hasta una cifra por debajo de la crítica necesaria para la transmisión sostenida de la enfermedad. Las técnicas que se usan comprenden las ya mencionadas, el tratamiento de pacientes febriles con antipalúdicos eficaces, la alteración química o física de áreas de reproducción del mosquito, y aerosoles insecticidas residuales. Un programa cooperativo internacional activo dirigido a la erradicación del paludismo dio lugar a una declinación notoria de la incidencia de la enfermedad entre 1956 y 1968. Sin embargo, no se logró la erradicación porque los mosquitos se hicieron resistentes a algunas de las sustancias químicas usadas, y en la actualidad el paludismo aún infecta de 200 a 300 millones de habitantes de África, Latinoamérica y Asia. Tan solo África tropical explica 100 millones de los afectados, y la mayor parte del millón de muertes que ocurren cada año como resultado de esta enfermedad. La esperanza a largo plazo de progreso en estas áreas ahora depende del apego a las indicaciones de las tecnologías y medidas existentes, así como el desarrollo de nuevas tecnologías.
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Las medidas de control incluyen reducir el contacto del reservorio humano con los mosquitos
Los intentos por lograr una erradicación completa han fracasado
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Tres avances durante la última década han hecho surgir la esperanza por vez primera de que una vacuna eficaz contra el paludismo llegue a estar dentro del alcance de la ciencia médica. El establecimiento de un sistema de cultivo continuo in vitro y la propagación exitosa del paludismo en mosquitos criados en laboratorio, proporcionaron las grandes cantidades de parásitos necesarias para el análisis antigénico. El desarrollo de la técnica de hibridoma permitió la preparación de anticuerpos monoclonales con los cuales podrían identificarse los antígenos de los cuales depende la inducción de inmunidad protectora. Procedimientos de DNA recombinante permitieron a los científicos clonar y secuenciar los genes que codifican para esos antígenos, lo que permite determinar la estructura de aminoácidos e identificar secuencias peptídicas idóneas para el desarrollo de vacuna. En 2012, un estudio clínico fase III de un fragmento de proteína de la superficie externa de P. falciparum, fusionado con una proteína del virus de la hepatitis B, y combinado con un adyuvante inmunitario, redujo casi 50% los episodios de paludismo tanto clínico como grave en niños de 5 a 17 meses de edad; esta vacuna se dirige a la etapa preeritrocitaria de la enfermedad. Los estudios continúan con el desarrollo de nuevos adyuvantes que podrían ser aún más potentes. Se espera que esto conduzca a estrategias de vacunación que se necesitan urgentemente en todo el mundo en desarrollo. Otras vacunas de esporozoítos atenuados se encuentran actualmente en la etapa de ensayos clínicos.
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Las vacunas de subunidad fusionadas con una proteína del virus de la hepatitis B han mostrado resultados promisorios
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Como médico, se le pidió que hiciera recomendaciones de salud a un estudiante que viene del área occidental de las tierras altas de Kenia para realizar un trabajo de pregrado en Harvard, quien experimentó múltiples episodios de paludismo durante su niñez y adolescencia, no ha estado en casa en dos años, y quiere regresar a su hogar natal para una visita de un mes antes de volver a Estados Unidos para reanudar su educación. ¿Qué le recomendaría?