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El efecto anticonceptivo más importante de los estrógenos y progestágenos que componen los CHC es la supresión de los factores liberadores de gonadotropina hipotalámicos para inhibir la ovulación. Los progestágenos también espesan el moco cervical para retrasar el paso de los espermatozoides y vuelve el endometrio desfavorable para la implantación. Los estrógenos estabilizan el endometrio, lo que previene el sangrado intermenstrual, también llamado sangrado intercurrente. Este beneficio se conoce como control del ciclo. El efecto neto es un método anticonceptivo en extremo efectivo, pero muy reversible.
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Anticonceptivos orales combinados
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Los anticonceptivos orales combinados (COC, combination oral contraceptive pills) se comercializan en varias combinaciones de estrógeno y progestágenos (cuadro 38–5). El etinilestradiol es el estrógeno más frecuente en las formulaciones en Estados Unidos. Con menor frecuencia se usan mestranol o valerato de estradiol. Los efectos indeseables atribuidos más a menudo al componente estrogénico incluyen sensibilidad mamaria, aumento de peso, náusea y cefalea.
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Los COC contienen uno de varios progestágenos que tienen relación estructural con la progesterona, testosterona o espironolactona. Por tanto, estos progestágenos se unen de manera variable con los receptores para progesterona, andrógeno, glucocorticoide y mineralocorticoide. Estas afinidades explican muchos efectos secundarios relacionados con las pastillas y a menudo se usan para comparar un progestágeno con otro. Sin embargo, la ventaja de un progestágeno sobre otro es menos aparente en la clínica (Lawrie, 2011; Moreau, 2007).
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Para disminuir los efectos secundarios, el contenido de estrógenos y progestágenos en los COC se ha reducido mucho. En la actualidad, la dosis más baja aceptable está limitada por su capacidad para evitar el embarazo al tiempo que mantiene el control del ciclo. Por lo tanto, el contenido diario de estrógenos varía de 10 a 50 mcg de etinilestradiol, y la mayoría contiene ≤ 35 mcg.
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En unos cuantos COC las pastillas inertes de placebo se han sustituido por tabletas que contienen hierro. Estas tienen el sufijo Fe agregado a su nombre. En lugar de eso, Beyaz y Sayfral tienen una forma de folato, levomefolato de calcio, tanto en sus pastillas activas como en las de placebo.
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En los COC denominados monofásicos, la dosis de progestágenos permanece constante. En otros, la dosis con frecuencia cambia y se denominan bifásicos, trifásicos o tetrafásicos, según el número de cambios de dosis en un ciclo. En algunas formulaciones, la dosis de estrógenos también varía. En general, las pastillas bifásicas buscan reducir el contenido total de progestágenos y los efectos secundarios relacionados por ciclo sin sacrificar la eficacia anticonceptiva o el control del ciclo. Sin embargo, la ventaja teórica de esta estrategia, no se ha mostrado en la clínica (Moreau, 2007). El control del ciclo también parece similar entre las pastillas monofásicas, bifásicas y trifásicas (van Vliet, 2011a,b,c).
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Las hormonas se toman diario durante un tiempo especificado (21 a 81 días) y luego se sustituyen por un placebo durante un tiempo especificado (cuatro a siete días), que se llama intervalo sin pastilla. Durante estos días sin pastillas se espera el sangrado producido por la abstinencia hormonal.
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Con la tendencia hacia menores dosis de estrógeno pueden ocurrir el crecimiento folicular y la ovulación. Para contrarrestar esto, el uso de la pastilla activa en algunas formulaciones se prolonga a 24 días. En comparación, estos regímenes 24/4 tienen un desempeño semejante al de los regímenes 21/7 (Anttila, 2011; Marr, 2012).
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La administración más prolongada de hormona activa se diseña para minimizar el número de episodios de sangrado por abstinencia. Esta práctica tiene perfiles de eficacia y seguridad similares a la administración habitual (Edelman, 2014). Estos productos de ciclo extendido generan un ciclo de 13 semanas; es decir 12 semanas de uso de hormona seguidos por una semana de menstruación por abstinencia. Por su parte, el producto Amethyst proporciona pastillas con hormona activa en forma continua durante 365 días del año. Estos regímenes de ciclo extendido y continuos pueden ser muy adecuados para mujeres con síntomas menstruales significativos (Mendoza, 2014).
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Lo ideal es que las mujeres inicien los COC el primer día de un ciclo menstrual. En tales casos, no es necesario un método de respaldo. Con el “inicio en domingo” más tradicional, las mujeres inician las pastillas el primer domingo siguiente al inicio de la menstruación, y se agrega un método de respaldo por una semana. Si la menstruación comienza en domingo, las pastillas se inician ese día y no se requiere un método de respaldo. Como alternativa, con un inicio rápido, los COC se inician cualquier día, a menudo el día que se prescriben. Se agrega un método de respaldo por una semana (Westhoff, 2007b). Si la mujer ya está embarazada sin saberlo, los COC no son teratógenos (Rothman, 1978; Savolainen, 1981). Una menstruación ausente después de iniciar el COC obliga a realizar una prueba de embarazo. Se usan métodos de inicio similares para los anillos vaginales o parches anticonceptivos.
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Para obtener una máxima eficiencia, es mejor tomar las pastillas a la misma hora todos los días. Si se omite una dosis, la pastilla olvidada se toma de inmediato; la dosis programada para ese día se toma a tiempo y luego se continúan las pastillas diarias. Si se omiten dos o más dosis, la pastilla omitida más reciente se toma de inmediato; la dosis programada para ese día se toma a tiempo y se usa un método de respaldo durante siete días mientras se continúan las pastillas diarias (Curtis, 2016a). Si no se presenta un sangrado por abstinencia durante el intervalo sin pastillas, la mujer debe continuar sus pastillas, pero debe descartar un embarazo.
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Con el inicio de los COC es frecuente el manchado o el sangrado. Esto no refleja falla del anticonceptivo y por lo general se resuelve en uno a tres ciclos. Si persiste el sangrado no programado, el aumento en la dosis de estrógeno podría beneficiar a las pacientes con sangrado durante la primera parte del paquete de pastillas, mientras que aquellas con sangrado durante la segunda parte podrían mejorar con una dosis más alta de progestágenos (Nelson, 2011).
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Efectos específicos del método
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Alteración de eficacia farmacológica
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Algunos fármacos reducen la efectividad de los COC y es preferible elegir otro método anticonceptivo. Los más notables son la rifampicina/rifabutina, pero otros antibióticos no están implicados (Simmons, 2018). Los anticonvulsivos inductores del citocromo P450 son otro grupo e incluyen difenilhidantoinato, fenobarbital, primidona, carbamazepina, oxcarbazepina, topiramato, rufinamida y felbamato (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2020b). Algunos grupos de antirretrovirales, en particular del grupo de inhibidores de la proteasa, pueden interactuar con los COC. El U.S. Department of Health and Human Services (2019) proporciona una lista que cambia con rapidez.
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En mujeres con obesidad, los COC son efectivos (Simmons, 2016). Sin embargo, la obesidad puede alterar la farmacocinética y reducir la eficacia del parche transdérmico Ortho Evra.
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Por otra parte, algunos COC reducen la actividad de ciertos fármacos. En particular, la eficacia de la lamotrigina se reduce con los COC (Gaffield, 2011).
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Cambios metabólicos, riesgos y beneficios
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Las hormonas de los COC pueden inducir cambios metabólicos que pueden agravar trastornos médicos subyacentes. La mayoría de las contraindicaciones para los COC reflejan estas alteraciones metabólicas (cuadro 38–6).
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La síntesis hepática de angiotensinógeno aumenta con los COC. Su conversión por efecto de la renina a angiotensina I puede relacionarse con hipertensión inducida por las pastillas. Por lo tanto, las pacientes regresan ocho a 12 semanas después de iniciar el COC para valorar la presión sanguínea y otros síntomas. Sin embargo, las mujeres que usan formulaciones de COC con dosis bajas rara vez desarrollan hipertensión clínica relevante (Chasan-Taber, 1996).
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En mujeres con hipertensión bien controlada, el uso de COC se relaciona con mayores riesgos de accidente cerebrovascular, infarto miocárdico agudo y enfermedad arterial periférica que las no usuarias, y en estas mujeres, los COC se consideran en la categoría 3 de los US MEC (Curtis, 2016b). Las formas graves de hipertensión, en particular aquellas con compromiso orgánico impiden el uso de COC.
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El componente estrogénico de los COC refuerza la producción hepática de fibrinógeno y muchos de los factores de coagulación. Las tasas de trombosis venosa profunda y embolia pulmonar son más altas en mujeres que usan COC (Stadel, 1981). Estos fenómenos están relacionados con la dosis de estrógeno, y las tasas han disminuido de manera sustancial con las formulaciones de dosis bajas que contienen 10 a 35 mcg de etinilestradiol. El riesgo de la población general de tromboembolia venosa (VTE, venous thromboembolism) es de cuatro a cinco episodios por 100 000 años-mujer. La incidencia de VTE con el uso de COC aumenta tres a cinco veces en comparación con las no usuarias (Shaw, 2013; van Hylckama Vlieg, 2009). La obesidad aumenta el riesgo general de VTE, que se complica con los COC (Horton, 2016; Suchon, 2016). Por consiguiente, en una mujer con obesidad, los COC se consideran en la categoría 2 de US MEC. Las tasas de VTE también aumentan en forma significativa en las mujeres fumadoras mayores de 35 años, y los COC no se recomiendan. Aquellas con el mayor riesgo de VTE son las mujeres con trombofilias (ESHRE Capri Workshop Grupo, 2013). Además, el uso de COC durante el mes antes a un procedimiento quirúrgico mayor parece duplicar el riesgo de VTE posoperatoria (Robinson, 1991). Por consiguiente, el American College of Obstetricians and Gynecologists (2018b) recomienda balancear los riesgos de VTE y el grado de inmovilidad posoperatoria con el riesgo de un embarazo no deseado durante las cuatro a seis semanas requeridas para revertir los efectos trombógenos de los COC antes de la cirugía. En el puerperio temprano, los riesgos de VTE también aumentan y no se recomienda el uso temprano de COC (cuadro 38–4).
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Ciertos progestágenos de los COC también se relacionan con tasas más altas de VTE. En dos estudios se demostró un riesgo de VTE un poco más alto con los COC que contienen drospirenona. Como respuesta se ha hecho énfasis en una valoración de los beneficios y riesgos de VTE en usuarias de estas pastillas (Food and Drug Administration, 2012; Jick, 2011; Parkin, 2011). El desogestrel y gestodeno también están implicados y conllevan riesgos altos similares (Stegeman, 2013; Vinogradova, 2015).
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No deben considerarse los COC en pacientes con infarto miocárdico previo. Asimismo, en mujeres con múltiples factores de riesgo cardiovascular, que incluyen tabaquismo, hipertensión, edad avanzada, dislipidemias y diabetes, el riesgo de infarto miocárdico supera los beneficios de este método. Para mujeres sin riesgos cardiovasculares, los anticonceptivos orales de dosis bajas no se relacionan con un aumento en el riesgo de infarto miocárdico (Margolis, 2007; World Health Organization, 1997).
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En pacientes no fumadoras menores de 35 años, el accidente cerebrovascular es raro (World Health Organization, 1996). Los COC se relacionan con un aumento ligero en el riesgo de accidente cerebrovascular isquémico (Chan, 2004; Lidegaard, 2012). Las tasas aumentan en forma significativa para las mujeres con hipertensión, que fuman o que tienen cefaleas migrañosas con aura visual u otros cambios neurológicos focales y usan COC (MacClellan, 2007; Tepper, 2016b). La evidencia de riesgo de accidente cerebrovascular en personas con migraña sin aura es menos clara (Etminan, 2005; Schürks, 2009). El inicio de COC puede considerarse en mujeres con migrañas preexistentes sin aura, si por lo demás están sanas, son jóvenes, normotensas y no fumadoras. En las mujeres con un accidente cerebrovascular previo no deben considerarse los COC para evitar un nuevo episodio.
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Respecto al metabolismo de carbohidratos, el riesgo de desarrollar diabetes no es mayor con el uso de COC (Kim, 2002). En pacientes con diabetes, los COC pueden usarse en las no fumadoras con duración de la enfermedad < 20 años y sin enfermedad vascular, nefropatía, retinopatía o neuropatía relacionadas (Curtis, 2016b). En general, los COC aumentan los triglicéridos séricos y los valores de colesterol total y HDL, pero reducen la concentración de colesterol LDL. Por último, los estudios no respaldan un vínculo entre los COC y el aumento de peso (Gallo, 2014).
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Respecto a la neoplasia, los COC tienen un efecto protector contra los cánceres ovárico y endometrial (Collaborative Group on Epidemiological Studies of Ovarian Cancer, 2008; Tsilidis, 2011). Como excepción, el riesgo relativo de la displasia cervicouterina y el cáncer cervicouterino es más alto en las usuarias activas de COC, pero esto disminuye una vez que se suspende el uso. Después de 10 años o más, el riesgo regresa al de las que nunca usaron COC (International Collaboration of Epidemiological Studies of Cervical Cancer, 2007). No está claro si los COC contribuyen al desarrollo de cáncer de mama. Los estudios grandes muestran un riesgo nulo o pequeño entre las usuarias activas, que cae con el tiempo después de suspenderlos (Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer, 1996; Hannaford, 2007; Marchbanks, 2002).
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Los COC no representan un riesgo para tumores hepáticos (Heinemann, 1998; Maheshwari, 2007). En las mujeres con tumores conocidos, los COC pueden usarse en aquellas con hiperplasia nodular focal, pero deben evitarse en pacientes con adenoma hepático benigno y con carcinoma hepatocelular (Kapp, 2009c). Las tasas de cáncer colorrectal parecen menores en las que alguna vez usaron COC (Bosetti, 2009; Luan, 2015).
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Entre otros efectos potenciales, la colestasis y la ictericia colestásica son infrecuentes y se resuelven cuando se suspenden los COC. En pacientes con hepatitis activa no están indicados los COC, pero pueden continuarse en mujeres que experimentan una exacerbación de enfermedad hepática cuando ya toman COC. El uso de anticoncepción solo con progestágenos en estas mujeres no está limitado. Además, los COC son adecuados para pacientes que se recuperaron. La cirrosis leve compensada no limita el uso de COC o de métodos que solo contienen progestágenos. En caso de enfermedad descompensada grave se evitan todos los métodos hormonales (Kapp, 2009a).
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El cloasma, que es la hiperpigmentación de la cara y la frente, es más probable en mujeres que lo desarrollaron durante un embarazo. Esto es menos frecuente con formulaciones con dosis bajas de estrógeno.
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Antes, los COC se usaban para tratar los quistes ováricos funcionales. Sin embargo, los datos no respaldan el uso de las formulaciones actuales de COC con dosis bajas para resolverlos o prevenirlos (European Society of Human Reproduction and Embryology, 2001; Grimes, 2014).
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Por último, el uso de COC se relaciona con muchos beneficios no anticonceptivos (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2018a). Los COC a menudo se eligen por estos efectos, incluso en pacientes sin necesidades de anticoncepción. Primero, la dismenorrea y el sangrado menstrual abundante disminuyen. Los COC también elevan la producción hepática de globulina de unión con hormona sexual. Esta se une con la testosterona biodisponible para reducir la acción de los andrógenos. Por lo tanto, pueden mejorar trastornos como el acné y el hirsutismo. Para mujeres con trastorno disfórico premenstrual, los COC con drospirenona pueden reducir los síntomas (Pearlstein, 2005; Yonkers, 2005).
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Anillos intravaginales
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NuvaRing es un anillo intravaginal claro flexible que mide 54 mm de diámetro y 4 mm en su corte transversal. Su centro libera etinilestradiol y etonogestrel, que se absorben a través del epitelio vaginal. Annovera es un nuevo anillo que libera etinilestradiol y acetato de segesterona. Es de color blanco, mide 56 mm de diámetro y 8.4 mm en su corte transversal.
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En ambos casos, el anillo se inserta en los primeros cinco días posteriores al inicio de la menstruación y después de tres semanas de uso se retira durante una semana para permitir el sangrado por abstinencia. Nuvaring es de un solo uso, y después de la menstruación se coloca un nuevo anillo. En contraste, después de retirarlo y lavarlo, el mismo anillo Annovera se reinserta por tres semanas más. Un anillo puede funcionar durante 13 de estos ciclos (Nelson, 2019).
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Con la inserción, el anillo se comprime y avanza dentro de la vagina, pero no se requiere una orientación final específica dentro de la vagina. La satisfacción de la paciente es alta con este método, aunque son más frecuentes la vaginitis, los incidentes relacionados con el anillo y la leucorrea que con los COC (Gemzell-Danielsson, 2019; Oddsson, 2005). Un anillo puede usarse al mismo tiempo que medicamentos vaginales o con un tampón (Verhoeven, 2004a,b). Sin embargo, con Annovera, los supositorios de miconazol elevaron la concentración de hormona, aunque esta no se alteró con la crema de miconazol, por lo que se prefieren los antimicóticos en crema u orales (Simmons, 2018). Las parejas pueden sentir el anillo durante el coito (Dieben, 2002). Si esto resulta molesto, el anillo puede retirarse para el coito, pero debe colocarse de nuevo antes de 3 h en el caso de Nuvaring y de 2 h para Annovera para mantener su eficacia.
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Parches transdérmicos
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El parche Ortho Evra y su producto genérico Xulane contienen etinilestradiol y norelgestromina. Un parche nuevo, Twirla, libera etinilestradiol y levonorgestrel. Cualquiera de los parches puede colocarse en las nalgas, parte superior externa del brazo, parte inferior del abdomen o en la parte superior del tronco, pero deben evitarse las mamas. Las tasas de reacción cutánea en el sitio de aplicación son bajas (Kaunitz, 2015; Smallwood, 2001). Si un parche está tan mal adherido que requiere reforzamiento con cinta adhesiva, debe remplazarse. Las mujeres pueden usar el parche en saunas y tinas de hidromasaje sin que disminuya su eficacia (Abrams, 2001; Archer, 2013). Sin embargo, con Twirla, la natación debe limitarse a 30 min.
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El uso inicial del parche es igual que para los COC, y se aplica un nuevo parche cada semana durante tres semanas, seguidas por una semana sin parche para permitir el sangrado por abstinencia.
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En general, los parches transdérmicos y los anillos vaginales producen cambios metabólicos, efectos secundarios y tienen tasas de eficacia comparables a los de los COC.
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Sin embargo, el parche Ortho Evra se ha vinculado con un mayor riesgo de VTE en algunos estudios, aunque no en todos (Cole, 2007; Jick, 2010; Lidegaard, 2011). La etiqueta del parche señala que el riesgo de VTE puede ser mayor en comparación con el de los COC, y el riesgo relativo calculado varía entre 1.2 y 2.2. Además, la obesidad (90 kg o más) puede relacionarse con un mayor riesgo de falla anticonceptiva del parche (Zieman, 2002).
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En cambio, el parche que contiene LNG mostró tasas de VTE comparables a las de los COC en un estudio aleatorizado (Kaunitz, 2015). Además, la eficacia fue similar entre usuarias obesas y con peso normal.