CAPÍTULO 40: Síndrome de preeclampsia

Los trastornos hipertensivos comprenden la preeclampsia, hipertensión gestacional e hipertensión crónica y complican hasta 10% de los embarazos. Como grupo, forman parte de la tríada mortal, junto con la hemorragia y la infección, que contribuye en gran medida a la morbilidad materna (Judy, 2019).

La preeclampsia, ya sea sola o combinada con hipertensión crónica, es la más peligrosa. En Estados Unidos, entre 2011 a 2015, 7% de las muertes maternas relacionadas con el embarazo fueron causadas por preeclampsia o eclampsia (Petersen, 2019). La mayoría de las muertes relacionadas con la hipertensión se considera prevenible (Katsuragi, 2019). En respuesta, la Joint Commission (2019) que acredita hospitales, ahora exige rastrear el diagnóstico de la hipertensión y tratarla en forma oportuna.

En 2018, el National Heart, Lung, and Blood Institute organizó un taller para estudiar la preeclampsia. Se basaba en las investigaciones previas del Grupo Especial en Hipertensión del Embarazo del American College of Obstetricians and Gynecologists (2013). Su finalidad era revisar temas sobre todos los aspectos de la preeclampsia y recomendar áreas para la investigación futura. Muchos de estos temas se describen a lo largo de este capítulo y en el capítulo 41.

Para reglamentar la clasificación de los trastornos hipertensivos del embarazo, el American College of Obstetricians and Gynecologists (2013, 2020), describe cuatro tipos de enfermedades hipertensivas:

1. Síndrome de preeclampsia y eclampsia

2. Hipertensión crónica por cualquier causa

3. Preeclampsia superpuesta a una hipertensión crónica

4. Hipertensión gestacional, en que no aparece evidencia definitiva del síndrome de preeclampsia y la hipertensión desaparece hacia la semana 12 del puerperio.

La finalidad de esta clasificación es diferenciar al síndrome de preeclampsia, que tiene potencial más sombrío que otros trastornos hipertensivos.

Diagnóstico de los trastornos hipertensivos

La hipertensión se diagnostica de manera empírica cuando las presiones sistólica y diastólica exceden 140 mmHg y 90 mmHg, respectivamente. Para definir la presión diastólica se utiliza la quinta fase de Korotkoff.

En el pasado para las embarazadas, el incremento de 30 mmHg en la presión sistólica o 15 mmHg en la presión diastólica por arriba de los valores obtenidos a la mitad del embarazo también se utilizaban como criterios de diagnóstico, incluso cuando los valores absolutos fueran < 140/90 mmHg. Estos cambios progresivos ya no se utilizan para definir a la hipertensión. No obstante, es razonable vigilar la presión arterial en estas embarazadas puesto que llegan a aparecer convulsiones eclámpticas en algunas cuya presión ha permanecido por debajo de 140/90 mmHg (Alexander, 2006).

En otros casos, las presiones arteriales medias que se elevan de repente, pero aún permanecen dentro de los límites normales, “hipertensión delta”, a veces indican preeclampsia (Macdonald-Wallis, 2012; Zeeman, 2007).

Los autores utilizan este término para describir a la elevación más o menos repentina de la presión arterial en ciertas pacientes, si bien algunas mantienen presiones por debajo de 140/90 mmHg (fig. 40–1). Algunas de esas mujeres padecerán preeclampsia manifiesta y otras incluso padecen convulsiones eclámpticas o síndrome de hemólisis, elevación de las enzimas hepáticas y cuenta plaquetaria reducida (HELLP).

Desde 1950, se había utilizado la cifra de 140/90 mmHg de presión sistólica y diastólica para definir a la “hipertensión” en ausencia de embarazo. Sin embargo, estos valores fueron seleccionados por las compañías de seguros para tipificar a una población de varones de mediana edad. Parece ser más realista definir los límites normales de la presión para poblaciones específicas, como embarazadas jóvenes y sanas (Lu, 2019; Reddy, 2020). Para obtener estos datos, hace poco se realizó un estudio longitudinal en más de 1 000 mujeres durante el embarazo (Green, 2020). Es probable que la información obtenida configure los umbrales futuros.

Hipertensión gestacional

Las mujeres con hipertensión gestacional tienen una presión arterial de alrededor de 140/90 mmHg o más por primera vez después de la mitad del embarazo, pero sin proteinuria. En casi 50% de ellas aparece preeclampsia más tarde (Jim, 2017). Incluso entonces, cuando la presión arterial se eleva en forma apreciable, es peligrosa tanto para la madre como para el feto ignorar esta elevación solo porque no ha aparecido proteinuria (Fishel Bartal, 2020). Como subrayó Chesley (1985), 10% de las convulsiones eclámpticas aparece antes de que se detecte proteinuria. La hipertensión gestacional ha sido clasificada como hipertensión transitoria cuando no aparece preeclampsia y la presión arterial se normaliza en las primeras 12 semanas del puerperio.

Síndrome de preeclampsia

La mejor definición de la preeclampsia es que es un síndrome específico del embarazo que repercute casi en todos los órganos y sistemas. Si bien la preeclampsia es más que una hipertensión gestacional simple con proteinuria, la aparición de proteinuria sigue siendo un criterio primario para el diagnóstico. Es un indicador objetivo efectivo y refleja la filtración endotelial en todo el sistema que caracteriza al síndrome de preeclampsia. Por último, la preeclampsia se divide en temprana, cuando aparece < 34 semanas; tardía, cuando aparece ≥ 34 semanas; prematura, < 37 semanas; y de término ≥ 37 semanas (Burton, 2019; Poon, 2019).

Algunas mujeres con preeclampsia no manifiestan ni proteinuria ni retraso del crecimiento fetal (Sibai, 2009). Es por esta razón que el Task Force (2013) sugiere otros criterios de diagnóstico, algunos de los cuales se muestran en el cuadro 40–1. La lesión de órganos múltiples se refleja por trombocitopenia, insuficiencia renal, necrosis hepatocelular, alteraciones del sistema nervioso central o edema pulmonar.

Los indicadores enumerados en el cuadro 40–1 también ayudan a clasificar la gravedad del síndrome de preeclampsia. Si bien muchos usan una clasificación dicotómica de “leve” y “grave”, el Task Force (2013) no recomienda utilizar el término de “preeclampsia leve”. Resulta problemático que existan criterios para diagnosticar preeclampsia “grave”, pero la clasificación tradicional binaria es implicada o se denomina en forma específica “leve”, “menos grave” o “no grave” (Alexander, 2003; Lindheimer, 2008). No existe consenso para definir a la preeclampsia “moderada”, que es una tercera categoría esquiva. Los autores emplean los criterios recomendados por el American College of Obstetricians and Gynecologists (2020), algunos de los cuales se mencionan en el cuadro 40–2 que clasifican a la enfermedad en “grave” frente a “no grave”.

Algunos síntomas se consideran inquietantes. A veces, la cefalea o los trastornos visuales preceden a la eclampsia, que son convulsiones en una mujer con preeclampsia y no se pueden atribuir a otra causa. Las convulsiones son generalizadas y aparecen antes, durante o después del trabajo de parto. La proporción que padece convulsiones más adelante (después de las primeras 48 horas del puerperio) es de 10% (Sibai, 2005; Zwart, 2008). Otro síntoma, el dolor epigástrico o en el cuadrante superior derecho, a menudo acompaña a la necrosis hepatocelular, isquemia y edema hepático. Otro indicador es la elevación de la transaminasa sérica. Por último, la trombocitopenia también significa que la preeclampsia ha empeorado. Representa la activación y agregación plaquetaria y hemólisis microangiopática. Otros factores que indican preeclampsia grave son daño renal o cardiaco. Cuando estos signos y síntomas son profundos, no se pueden temporizar y resulta más probable que sea necesario el parto. Es importante señalar que no siempre es posible distinguir a la hipertensión gestacional o preeclampsia no grave de la grave puesto que lo que al parecer es una enfermedad leve avanza con rapidez y degenera de una enfermedad leve a grave.

Preeclampsia superpuesta en hipertensión crónica

Cualquier trastorno hipertensivo crónico predispone a la mujer a padecer síndrome de preeclampsia superpuesta. La hipertensión crónica de fondo se diagnostica en una mujer con una presión arterial documentada ≥ 140/90 mmHg antes del embarazo, antes de la semana 20 de la gestación o ambas. Por lo tanto, en las mujeres que no se atienden sino hasta después de la primera mitad del embarazo, es difícil clasificar los trastornos hipertensivos. Por ejemplo, una mujer con vasculopatía crónica no diagnosticada que se atiende antes de la semana 20, a menudo tiene una presión arterial dentro de los límites normales. Sin embargo, durante el tercer trimestre, cuando la presión arterial vuelve a sus cifras hipertensivas, es difícil establecer si la hipertensión es crónica o inducida por el embarazo. Incluso la búsqueda detallada de evidencia de daño preexistente de órganos terminales es intrascendente, puesto que muchas de estas mujeres padecen hipertensión leve sin evidencia de hipertrofia ventricular, cambios vasculares retinianos o daño renal.

En 20% a 50% de las mujeres con hipertensión crónica, la presión arterial se eleva hasta alcanzar una cifra anormal evidente, casi siempre después de la semana 24 de la gestación. Si la hipertensión basal es de nueva aparición o empeora y se acompaña de proteinuria de nueva aparición u otros datos enumerados en el cuadro 40–1, se diagnostica preeclampsia superpuesta (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2019a). Frente a la preeclampsia “pura”, la preeclampsia superpuesta por lo general aparece en etapas más tempranas del embarazo. Tiende a ser más grave y a menudo se acompaña de retraso del crecimiento fetal. Los criterios que se muestran el cuadro 40–2 también caracterizan a la gravedad de la preeclampsia superpuesta.

En 5% a 8% de los embarazos se identifica preeclampsia (Jim, 2017; Poon, 2019). Las mujeres jóvenes y nulíparas son las más vulnerables, mientras que las mayores tienen elevada tendencia a padecer hipertensión crónica con preeclampsia superpuesta (Sheen, 2020). En una revisión de varios estudios mundiales, la frecuencia de preeclampsia en nulíparas fue de 3% a 10% (Staff, 2015). En las multíparas, esta frecuencia es de 2% a 5% (Jim, 2017; Poon, 2019).

La frecuencia de la preeclampsia también depende de la raza, etnia y predisposición genética. En un estudio de las Maternal-Fetal Medicine Units (MFMU), la frecuencia de preeclampsia fue de 5% entre las caucásicas nulíparas, 9% en las hispanas nulíparas y 11% en las americanas de raza negra nulíparas (Myatt, 2012a,b). Además, estas últimas tienen mayor riesgo de presentar resultados adversos graves (Gyamfi-Bannerman, 2020).

Para varios factores clínicos, Bartsch et al. (2016) extrajeron datos de más de 25 millones de embarazos y calcularon los riesgos relativos (cuadro 40–3). Los riesgos mayores incluyeron la edad mayor, nuliparidad, obesidad, diabetes e hipertensión crónica. Otra es la preeclampsia, en especial el síndrome de HELLP en un embarazo previo (Malström, 2020). Otros son síndrome metabólico de fondo, hiperhomocisteinemia o nefropatía crónica (Masoudian, 2016; Wiles, 2020).

De los factores menores, el hecho de ser seropositivo para el virus de inmunodeficiencia humana (VIH), la respiración con alteraciones durante el sueño y el feto de género masculino conllevan un riesgo ligeramente mayor (Facco, 2017; Jaskolka, 2017; Sansone, 2016). Otros son los miembros familiares afectados y la genética tanto materna como fetal asume cada vez más valor predictivo (Burton, 2019; Gray, 2018; Phipps, 2019). Por último, la preeclampsia a menudo complica al “síndrome del espejo” (cap. 18) (Trad, 2021). Si bien el tabaquismo durante el embarazo genera diversos resultados adversos, de manera irónica, reduce el riesgo de hipertensión durante el embarazo.

Para la eclampsia, la frecuencia de convulsiones ha disminuido donde existe más acceso a la atención sanitaria. En los países con recursos adecuados, la frecuencia es de un caso en 2 000 a 3 000 nacimientos (Jaatinen, 2016; O’Connor, 2013; Schaap, 2019). En el Parkland Hospital, la frecuencia ha descendido de manera apreciable durante los últimos 10 años y es cercana a un caso en 2 000 nacimientos (fig. 40–2). Quizá esta frecuencia es secundaria a que ha mejorado el acceso a la atención prenatal y a la estrategia activa en el tratamiento (cap. 41).

Los medios a través de los cuales el embarazo incita o agrava a la hipertensión aún se desconocen. Cualquier teoría satisfactoria sobre el origen de la preeclampsia debe considerar la observación que los trastornos hipertensivos gestacionales son más probables en mujeres con las siguientes características:

• Exposición por primera vez a las vellosidades coriónicas

• Exposición a una superabundancia de vellosidades coriónicas, como sucede con los gemelos o la mola hidatiforme

• Trastornos preexistentes acompañados de activación de las células endoteliales o inflamación

• Predisposición genética a la hipertensión durante el embarazo

La presencia de un feto no es requisito para la preeclampsia. Si bien las vellosidades coriónicas son indispensables, no tienen que ser intrauterinas. Por ejemplo, puede haber preeclampsia con un embarazo abdominal avanzado (Worley, 2008). Sin importar la causa desencadenante, una cascada de acontecimientos generadores ocasionan daño endotelial vascular generalizado, vasoespasmo, transudación plasmática y secuelas isquémicas y trombóticas.

Expresión fenotípica

Es muy variable para la preeclampsia y el fenotipo depende del grado de remodelación de las arteriolas espirales uterinas a causa de los trofoblastos endovasculares. Este proceso es el fundamento de la teoría de “trastorno de dos fases” en la patogenia de la preeclampsia. Según Redman et al. (2015), la fase I, síndrome placentario, es causada por la remodelación trofoblástica endovascular defectuosa que más adelante origina la fase II, el síndrome materno. Es importante señalar que la fase II se puede modificar por situaciones maternas que también manifiestan activación de las células endoteliales o inflamación. Estas comprenden la hipertensión crónica, nefropatías, obesidad, trastornos inmunitarios o conjuntivopatías y diabetes.

Esta clasificación en fases es artificial y el síndrome de preeclampsia manifiesta un espectro de la enfermedad (Burton, 2019). Además, es probable que existan “isoformas” que se describen más adelante. Las diferencias comprenden a las características maternas y fetales, hallazgos placentarios, factores genéticos y enfermedad temprana frente a tardía (Gray, 2018; Phipps, 2019; Poon, 2019).

Causa

Algunos de los mecanismos que se han sugerido para explicar la causa de la preeclampsia son los siguientes:

• Implantación placentaria con invasión trofoblástica anormal de los vasos uterinos

• Tolerancia inmunitaria disfuncional entre los tejidos maternos, paternos (placentarios) y fetales

• Falta de adaptación materna a los cambios cardiovasculares o inflamatorios del embarazo normal

• Factores genéticos que comprenden genes predisponentes e influencias epigenéticas

Fase I – Síndrome placentario

La implantación normal de la placenta, descrita en el capítulo 5 se caracteriza por la remodelación extensa de las arteriolas espirales dentro de la decidua basal (fig. 40–3). En este “lecho placentario” los trofoblastos endovasculares sustituyen al endotelio vascular y las capas musculares. De esta manera, el diámetro de las arteriolas crece en forma ventajosa (Brosens, 2019). Las venas se invaden de manera superficial. En algunos casos de preeclampsia, mas no en todos, la invasión trofoblástica es incompleta. Cuando sucede esto, los vasos deciduales, pero no los miometriales, se revisten de trofoblastos endovasculares. Por lo tanto, las arteriolas miometriales más profundas no pierden su revestimiento endotelial ni su tejido musculoeslástico. Como resultado, su diámetro externo promedio es de solo 50% del de los vasos correspondientes en las placentas sanas (Fisher, 2015). Este mecanismo es más frecuente en las mujeres con preeclampsia de inicio temprano (Khodzhaeva, 2016). La evidencia sugiere que ciertos factores de crecimiento antiangiógeno solubles tienen una función crítica en esta remodelación endovascular defectuosa (McMahon, 2014).

Gracias a los estudios placentarios con microscopio electrónico, se ha visto que los primeros cambios de la preeclampsia son daño endotelial, insudación de los constituyentes del plasma dentro de las paredes vasculares, proliferación de células de la mioíntima y necrosis medial (De Wolf, 1980). Hertig (1945) se refirió a la acumulación de lípidos en las células mioíntimas y los macrófagos como aterosis. Estos hallazgos son más frecuentes en placentas de mujeres con diagnóstico de preeclampsia antes de la semana 34 de la gestación (Nelson, 2014). La aterosis vascular placentaria aguda también identifica a un grupo de mujeres con mayor riesgo de padecer aterosclerosis y enfermedades cardiovasculares más adelante en su vida (Staff, 2015) (cap. 41). En el embarazo, las arteriolas espirales demasiado estrechas impiden la circulación placentaria, reducen la perfusión y crean un ambiente hipóxico (Burton, 2019).

En este punto, estos cambios incitan una respuesta inflamatoria generalizada, que corresponde a la fase II o síndrome materno. Se ha postulado que esta placentación defectuosa predispone a la mujer a padecer hipertensión gestacional, síndrome de preeclampsia, nacimiento prematuro, restricción del crecimiento fetal y desprendimiento prematuro de placenta (Brosens, 2019; Labarrere, 2017; Nelson, 2014).

Factores inmunitarios

En el capítulo 5 se describe la tolerancia inmunitaria materna a los antígenos placentarios que se derivan del padre y fetales. Otra teoría que se ha citado para la preeclampsia es la pérdida de esta tolerancia (Erlebacher, 2013). Sin duda, los cambios histológicos en la interfase materno-placentaria en aquellas mujeres con preeclampsia sugiere rechazo agudo del injerto.

La falta de regulación de la tolerancia también explicaría el riesgo elevado cuando aumenta la carga antigénica paterna. Un ejemplo es el embarazo molar completo, que posee un complemento diploide de cromosomas solo del padre. Las que tienen una mola avanzada tienen mayor frecuencia de preeclampsia temprana.

Las mujeres con un feto con trisomía 13 también tienen una frecuencia de 30% a 40% de preeclampsia. El gen para un factor ligado a la preeclampsia, tirosina cinasa 1 similar a fms soluble se encuentra en el cromosoma 13 (Bdolah, 2006). Estas mujeres tienen una concentración sérica elevada de factores antiangiógenos que repercuten en la placenta. Por último, las mujeres que se han expuesto antes a antígenos paternos, como un embarazo previo de la misma pareja están “inmunizadas” contra la preeclampsia. Por el contrario, las multíparas embarazadas por una pareja nueva tienen mayor riesgo de padecer preeclampsia (Mostello, 2002).

Burton et al. (2019) revisaron la posible participación de la inadaptación inmunitaria en la fisiopatología de la preeclampsia. En las mujeres destinadas a padecer preeclampsia, los trofoblastos extravellosos expresan desde el principio del embarazo una menor cantidad de antígeno leucocítico humano no clásico inmunosupresor G (HLA-G, human leukocyte antigen G). Es más probable que las estadounidenses de raza negra tengan el alelo del gen 1597ΔC, que está vinculado con una expresión incompleta de HLA-G, lo que les predispone a padecer preeclampsia (Loisel, 2013). Esta inadaptación inmunitaria contribuye a la vascularización placentaria defectuosa observada en la preeclampsia.

Como se describe en el capítulo 4, durante el embarazo se producen linfocitos T cooperadores (Th) para que la actividad tipo 2 aumente en relación con la de tipo 1. Esto es lo que se llama sesgo tipo 2 (Phipps, 2019; Redman, 2015). Las células Th2 fomentan la inmunidad humoral, mientras que las células Th1 estimulan la secreción de citocinas inflamatorias (Ma, 2019). Desde el principio del segundo trimestre en las mujeres que padecen preeclampsia, aumenta la acción de Th1.

Factores genéticos

Al parecer, la preeclampsia es un trastorno multifactorial y poligénico. En un estudio de casi 1.2 millones de nacimientos suecos, se encontró una relación genética para hipertensión gestacional y preeclampsia (Nilsson, 2004). Ward y Taylor (2015) citan un riesgo incidente para preeclampsia de 20% a 40% para hijas de mujeres con preeclampsia; 11% a 37% en las hermanas de mujeres con preeclampsia y de 22% a 47% para las gemelas. También son importantes los factores étnicos y raciales, lo que se traduce en la frecuencia elevada de preeclampsia entre las mujeres afroamericanas. Las mujeres latinas tienen menor frecuencia por la interacción de los genes de raza indígena americana y caucásica (Shahabi, 2013).

La predisposición hereditaria a padecer preeclampsia se deriva de interacciones de cientos de genes hereditarios, tanto maternos como paternos, que regulan muchas funciones enzimáticas y metabólicas en todos los órganos y sistemas (Burton, 2019; Triche, 2014). Quizá algunos factores derivados del plasma inducen a algunos de estos genes en la preeclampsia (Leseva, 2020; Mackenzie, 2012). Por lo tanto, las manifestaciones clínicas en determinadas mujeres con síndrome de preeclampsia reflejan un espectro. A este respecto, la expresión fenotípica difiere entre genotipos similares dependiendo de las interacciones con los componentes ambientales (Yang, 2013).

Se han estudiado cientos de genes por su posible relación con la preeclampsia (Buurma, 2013; Sakowicz, 2016; Ward, 2015). Sin embargo, a causa de la expresión fenotípica tan compleja de la preeclampsia, es poco probable que un solo gen candidato sea declarado culpable. Por último, la predisposición a la preeclampsia ha sido ligada a otros genes del feto (Burton, 2019; Gray, 2018; Leseva, 2020).

Fase II – Síndrome materno

Activación celular endotelial

Se cree que los cambios inflamatorios son continuación del síndrome placentario. Como respuesta a la isquemia o a otras causas estimulantes, se liberan factores placentarios que desencadenan una serie de acontecimientos (Burton, 2019; Davidge, 2015). Así, se cree que diversos factores antiangiógenos y metabólicos y otros leucocitos mediadores de la inflamación provocan la endoteliopatía generalizada, que aquí se utiliza como sinónimo de la activación o disfunción celular endotelial. Una pieza central en la patogenia de la preeclampsia es la lesión generalizada de las células endoteliales (Burton, 2019; Phipps, 2019).

Los leucocitos con activación extrema en la circulación materna quizá provocan disfunción celular (Gervasi, 2001). En resumen, las citocinas como el factor α de necrosis tumoral (TNF-α, tumor necrosis factor α) y las interleucinas contribuyen a la tensión oxidativa generalizada que acompaña a la preeclampsia. Se caracteriza por generación de radicales de oxígeno muy tóxicos. Estos dañan a las células endoteliales vasculares, reducen la producción de óxido nítrico en estas células e interfieren con el equilibrio de las prostaglandinas. Otra secuela es la producción de macrófagos llenos de lípidos o macrófagos espumosos que se observan en la aterosis placentaria; activación de la coagulación microvascular generalizada, que se manifiesta por trombocitopenia y mayor permeabilidad capilar generalizada, que se refleja como edema y proteinuria.

El endotelio íntegro posee propiedades anticoagulantes. Además, las células endoteliales, al liberar óxido nítrico amortiguan la respuesta del músculo liso vascular a los agonistas. Las células endoteliales dañadas o activadas producen menos óxido nítrico y secretan sustancias que fomentan la coagulación y la sensibilidad vasopresora. Otros datos que demuestran activación endotelial son los cambios en la morfología endotelial capilar glomerular, mayor permeabilidad capilar y concentración sanguínea elevada de sustancias vinculadas con las activaciones endoteliales. Es probable que en las mujeres con preeclampsia se combinen factores plasmáticos múltiples para ejercer estos efectos vasoactivos (Myers, 2007; Walsh, 2009).

Vasoespasmo e hipertensión

Desde hace tiempo, el vasoespasmo ha sido vinculado con la preeclampsia. La activación endotelial generalizada provoca vasoespasmo, que aumenta la resistencia y causa hipertensión. Al mismo tiempo, el daño de las células endoteliales fomenta la filtración intersticial y se depositan plaquetas y fibrinógeno en el espacio subendotelial. Las proteínas de la unión endotelial también se alteran y la región subendotelial de las arterias de resistencia sufre cambios ultraestructurales (Suzuki, 2003; Wang, 2002). El circuito venoso, mucho más grande, también sufre cambios similares.

Cuando disminuye la circulación por la distribución anormal a causa del vasoespasmo y la filtración intersticial, la isquemia de los tejidos circundantes provoca necrosis, hemorragia y otras alteraciones de los órganos específicas. Un dato importante de correlación clínica para estos cambios es la volemia atenuada observada en las mujeres con preeclampsia grave (Zeeman, 2009).

Respuestas presoras acentuadas

Coomo se describe en el capítulo 4, las embarazadas suelen ser resistentes a los vasopresores inyectados (Abdul-Karim, 1961). Sin embargo, al principio de la preeclampsia, aumenta la sensibilidad vascular a la noradrenalina y angiotensina II que se administran (Raab, 1956; Talledo, 1968). Asimismo, la mayor sensibilidad a la angiotensina II precede con claridad a la hipertensión gestacional (Gant, 1974). Resulta paradójico que las mujeres que padecen preeclampsia prematura tienen menor cantidad circulante de angiotensina II (Chase, 2017).

Se cree que muchas prostaglandinas son fundamentales para la fisiopatología del síndrome de preeclampsia. De manera específica, la respuesta amortiguada a los presores que se observa durante el embarazo normal es secundaria, cuando menos en forma parcial, a una menor respuesta vascular controlada por la síntesis endotelial de prostaglandinas. Por ejemplo, frente al embarazo normal, la producción de prostaciclina endotelial (PGI₂) es menor durante la preeclampsia. Al parecer, esta acción es mediada por la fosfolipasa A₂ (Davidge, 2015). Al mismo tiempo aumenta la secreción plaquetaria de tromboxano A₂ y el cociente entre prostaciclina: tromboxano A₂ disminuye. El resultado neto favorece con mayor sensibilidad a la angiotensina II que se administra y la vasoconstricción (Spitz, 1988). Estos cambios aparecen desde la semana 22 de la gestación en las mujeres que más tarde padecen preeclampsia (Chavarria, 2003).

El óxido nítrico es un vasodilatador potente que se sintetiza a partir de la l-arginina por las células endoteliales. Cuando su síntesis se inhibe, se eleva la presión arterial media, se reduce la frecuencia cardiaca y se invierte la resistencia a los vasopresores inducida por el embarazo. Es probable que el óxido nítrico sea el compuesto que mantiene la vasodilatación por presión baja normal característica de la perfusión fetoplacentaria normal (Myatt, 1992). El óxido nítrico controla los efectos del factor de crecimiento placentario (PIGF, placental growth factor) y el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF, vascular endothelial growth factor) in vitro (Zhang, 2017). Se desconocen los efectos que tiene la producción de óxido nítrico en la preeclampsia. Al parecer, este síndrome se acompaña con menor expresión de sintetasa de ácido nítrico endotelial y, por lo tanto, menor actividad del óxido nítrico (Davidge, 2015).

Las endotelinas son péptidos de 21 aminoácidos y vasoconstrictores potentes. La endotelina 1 (ET-1) es la isoforma primaria producida por el endotelio humano (Karumanchi, 2016a). La concentración plasmática de ET-1 se eleva en la embarazada normotensa. En las mujeres con preeclampsia aumenta incluso más y estos péptidos a veces intervienen en el daño renal (Phipps, 2019). Las mujeres con preeclampsia generan autoanticuerpos funcionales contra los receptores de endotelina y angiotensina II (Buttrup, 2018). Es interesante señalar que el tratamiento de las preeclámpticas con sulfato de magnesio reduce la concentración de ET-1 (Sagsoz, 2003). En los estudios con animales, el sildenafilo reduce la concentración de ET-1 (Gillis, 2016).

Factores angiógenos y antiangiógenos

La vasculogénesis placentaria es evidente 21 días después de la concepción. La lista de sustancias proangiógenas y antiangiógenas que participan en la formación vascular placentaria es extensa y las más estudiadas son la familia de VEGF y la agiopoyetina. El término desequilibrio angiógeno describe a una cantidad excesiva de factores antiangiógenos, que se cree que son estimulados cuando aumenta la hipoxia en la interfase uteropacentaria. El trofoblasto de las mujeres que padecerán preeclampsia produce una cantidad excesiva de cuando menos dos péptidos antiangiógenos que entran en la circulación materna (Karumanchi, 2016b).

En primer lugar, la tirosina cinasa 1 similar a fms soluble (sFlt-1, soluble fins-like tyrpsine kinasa 1) es una variante soluble del receptor de VEGF unido a la membrana. Como se muestra en la figura 40–4, la concentración materna elevada de sFlt-1 y la concentración circulante reducida de PIGF y VEGF provoca disfunción endotelial (Phipps, 2019). Como se muestra en los datos de Myatt et al. (2013), la concentración de sFlt-1 empieza a elevarse en el suero materno varios meses antes de que la preeclampsia sea evidente (fig. 40–5). Esta concentración elevada en el segundo trimestre se acompaña de un riesgo mucho mayor de padecer preeclampsia (Haggerty, 2012; March, 2015). Esta elevación por arriba de la normal aparece incluso antes cuando la enfermedad es temprana (Vatten, 2012). Estos factores también operan en los embarazos complicados con restricción del crecimiento fetal (Herraiz, 2012).

Otro péptido antiangiógeno es la endoglina soluble (sEng, soluble endoglin), que inhibe la fijación de diversas isoformas de factores beta transformadores del crecimiento (TGF-β, transforming growth factor beta) a los receptores endoteliales (fig. 40–4). Uno de estos receptores es la endoglina. La fijación reducida de la endoglina reduce la vasodilatación endotelial que depende del óxido nítrico. La concentración sérica de sEng también empieza a elevarse varios meses antes de que aparezca el cuadro clínico (Haggerty, 2012).

Al mismo tiempo, la concentración elevada de sFlt-1 y sEng está ligada a las variedades más graves de preeclampsia (Phipps, 2019). En una revisión sistemática se encontró que la elevación de sFlt-1 durante el tercer trimestre y la concentración reducida de PIGF se correlacionan con el desarrollo de la preeclampsia después de la semana 25 de la gestación (Widmer, 2007). En otro estudio, la expresión duplicada de sFlt-1 y sEng aumentó el riesgo de preeclampsia 39% y 74%, respectivamente (Haggerty, 2012). La causa de la sobreproducción placentaria de proteínas antiangiógenas sigue siendo un enigma. Las concentraciones de las formas solubles no son más elevadas en la circulación fetal o el líquido amniótico de las mujeres preeclámpticas y su concentración en la sangre materna desaparece después del nacimiento (Staff, 2007).

En la actualidad, se está estudiando la aplicación clínica de la concentración de las proteínas antiangiógenas para pronosticar y diagnosticar preeclampsia. Además, existe una publicación preliminar que describe la aféresis terapéutica para reducir la concentración de sFlt-1 (Thadhani, 2016).

Sistema cardiovascular

El síndrome de preeclampsia se acompaña a menudo de alteraciones del sistema cardiovascular. Estas son secundarias a: 1) la mayor poscarga cardiaca impuesta por la hipertensión; 2) la precarga cardiaca, que disminuye por la menor expansión patológica del volumen durante el embarazo y que aumenta con la administración de cristaloides o soluciones oncóticas intravenosas; y 3) la activación endotelial, que genera filtración de líquido intravascular en el espacio extracelular.

Cambios hemodinámicos y función cardiaca

Las aberraciones cardiovasculares por los trastornos hipertensivos del embarazo son variables. Algunos factores modificadores son la gravedad de la preeclampsia, el grado de hipertensión, la presencia de alguna enfermedad crónica de fondo y el punto del espectro clínico en el que estos se estudian. En algunas mujeres, los cambios vasculares preceden a la hipertensión (Easterling, 1990; Khalil, 2012; Melchiorre, 2013). Sin embargo, con el inicio clínico de la preeclampsia, el gasto cardiaco desciende, debido cuando menos en parte a la mayor resistencia periférica (Ferrazzi, 2018).

Función miocárdica

Los estudios ecocardiográficos seriados demuestran disfunción diastólica hasta en 45% de las mujeres con preeclampsia (Guirguis, 2015; Vaught, 2018). Con esta disfunción, los ventrículos no se relajan bien y no se pueden llenar lo suficiente. En algunas mujeres, las diferencias funcionales persisten hasta cuatro años después del nacimiento (Evans, 2011; Orabona, 2017). La disfunción diastólica es secundaria a la remodelación ventricular, que constituye una respuesta inadaptada a la mayor precarga de la preeclampsia y tiene por objeto mantener la contractilidad normal. Quizá contribuye la concentración elevada de proteínas antiangiógenas (Shahul, 2016). En las embarazadas sanas, estos cambios suelen ser intrascendentes, pero en aquellas con disfunción ventricular de fondo, por ejemplo, hipertrofia ventricular concéntrica por hipertensión crónica, la disfunción diastólica posterior causa edema pulmonar cardiógeno (Wardhana, 2018). Este se describe detalladamente en los capítulos 50 y 52.

Función ventricular

Pese a la frecuencia más o menos elevada de disfunción diastólica con la preeclampsia, la función cardiaca clínica en la mayoría de las pacientes es adecuada (Hibbard, 2015). En algunas mujeres con preeclampsia se eleva un poco la concentración de troponina cardiaca ultrasensible (Morton, 2018). En la preeclampsia grave aumenta la concentración de la prohormona N-terminal del péptido natriuréticoB (NT-pro-BNP, N-terminal prohormone of brain natriuretic peptide) (Zachary, 2017).

Las mujeres con síndrome de preeclampsia por lo general tienen una función ventricular ligeramente hiperdinámica (fig. 40–6). Tanto estas como las embarazadas normotensas tienen un gasto cardiaco adecuado para las presiones de llenado del lado izquierdo. Esta presión se modifica con los volúmenes de líquido intravenoso. Por lo tanto, la hidratación enérgica produce una función ventricular hiperdinámica manifiesta. Se acompaña de elevación de las presiones capilares pulmonares de enclavamiento y se forma edema pulmonar no obstante la función ventricular normal. La razón, en parte, es una filtración endotelial alveolar–epitelial a causa de la presión oncótica reducida por la hipoconcentración sérica de albúmina. En resumen, la administración activa de líquidos en mujeres sanas con preeclampsia grave, eleva de manera considerable las presiones de llenado del ventrículo izquierdo y aumenta el gasto cardiaco normal hasta niveles hiperdinámicos.

Volemia

En las mujeres con eclampsia, la hemoconcentración constituye una característica distintiva (Pritchard, 1984). Los datos de Zeeman et al. (2009) demuestran que la expansión esperada de la volemia durante el embarazo se reduce en forma considerable (fig. 40–7). Una mujer de tamaño promedio tiene una volemia sin embarazo de 3 000 mL y durante las últimas semanas del embarazo esta alcanza un promedio de 4 500 mL (cap. 4). No obstante, con la eclampsia, se pierde gran parte de los 1 500 mL adicionales anticipados. Esta hemoconcentración es secundaria al vasoespasmo generalizado que acompaña a la activación endotelial y a la filtración de plasma hacia el espacio intersticial. En las mujeres con preeclampsia, dependiendo de la gravedad, la hemoconcentración no suele ser tan pronunciada.

Estos cambios tienen consecuencias clínicas considerables. Las mujeres con hemoconcentración grave son muy sensibles a la hemorragia del nacimiento, que en otras se consideraría normal. El vasoespasmo y la filtración endotelial de plasma persisten durante un periodo variable después del nacimiento mientras el endotelio se restablece. Mientras sucede esto, la vasoconstricción se invierte y, conforme se reexpande la volemia, el hematocrito desciende por la dilución. Es importante señalar que una causa importante de este descenso del hematocrito es a menudo la hemorragia que acompaña al nacimiento.

Cambios hematológicos

Trombocitopenia

En las mujeres con cualquier tipo de hipertensión gestacional la cuenta plaquetaria se mide en forma sistemática. La frecuencia e intensidad de la trombocitopenia varía y depende de la gravedad y duración de la preeclampsia (Hellmann, 2007; Hupuczi, 2007). La trombocitopenia manifiesta, definida por una cuenta plaquetaria < 100 000/µL, refleja un trastorno grave (cuadro 40–2). En general, entre más baja es la cuenta plaquetaria, mayor la probabilidad de morbimortalidad materna y fetal. En la mayoría de los casos se aconseja acelerar el nacimiento puesto que la trombocitopenia casi siempre empeora.

Después del nacimiento, la cuenta plaquetaria algunas veces sigue descendiendo durante los primeros días. Después se eleva de manera progresiva hasta alcanzar una concentración normal en tres a cinco días. Como ya se describió, en algunos casos de síndrome de HELLP, la cuenta plaquetaria sigue descendiendo después del nacimiento. Si el nadir se retrasa hasta 48 a 72 h, el síndrome de preeclampsia se puede confundir con una de las microangiopatías trombóticas (cap. 56).

Otra alteración plaquetaria es la activación de las plaquetas con aumento de la α-desgranulación. Esto provoca liberación de tromboglobulina-β y factor 4 y mayor eliminación plaquetaria (Kenny, 2015). Al mismo tiempo, el volumen plaquetario aumenta conforme se liberan más plaquetas jóvenes (Bellos, 2018). De manera paradójica, en la mayoría de los estudios, la agregación plaquetaria in vitro se reduce frente al aumento normal característico del embarazo. La razón probable es el “agotamiento” de las plaquetas después de su activación in vivo. Si bien la causa se desconoce, quizá participan algunos procesos inmunológicos o solo el depósito de plaquetas en los sitios de lesión endotelial. La concentración de inmunoglobulinas enlazadas a las plaquetas y enlazables a las plaquetas, pero circulantes se eleva, lo que sugiere alteraciones en la superficie plaquetaria. En los fetos de mujeres con preeclampsia no se observa una concentración demasiado reducida de plaquetas pese a la trombocitopenia materna pronunciada (Kenny, 2015; Pritchard, 1987). Por consiguiente, la trombocitopenia en una mujer hipertensa no es indicación fetal para realizar una cesárea.

Hemólisis

La preeclampsia grave a menudo se acompaña de hemólisis, que se manifiesta por elevación de la deshidrogenasa láctica sérica y concentración reducida de haptoglobina (Burwick, 2018). Otra evidencia proviene de la esquistocitosis, esferocitosis y reticulocitosis en la sangre periférica (Cunningham, 1985; Pritchard, 1954, 1976). La amplitud de distribución eritrocítica (RDW, red cell distribution width) refleja las variaciones en el tamaño de los eritrocitos circulantes y la RDW es mayor en las mujeres con preeclampsia (Adam, 2019). Estas alteraciones son resultado, en parte, de la hemólisis microangiopática causada por la desorganización endotelial con adherencia plaquetaria y depósito de fibrina. Cunningham et al. (1995) postularon que los cambios morfológicos en los eritrocitos son causados, en parte, por alteraciones de los lípidos séricos. Otro dato vinculado es el contenido bastante menor de ácidos grasos de cadena larga en los eritrocitos de las mujeres con preeclampsia (Mackay, 2012).

Después de las primeras publicaciones de hemólisis y trombocitopenia con la preeclampsia grave, se agregaron descripciones de la elevación anormal de las transaminasas hepáticas séricas que indicaban necrosis hepatocelular (Chesley, 1978). Weinstein (1982) llamó a esta combinación de acontecimientos síndrome de HELLP.

Cambios en la coagulación

La preeclampsia y eclampsia suelen acompañarse de cambios sutiles que concuerdan con la coagulación intravascular (Cunningham, 2015; von Dadelszen, 2018). Algunos de estos son mayor consumo del factor VIII, mayor concentración de fibrinopeptidos A y B y de dímeros D y concentración reducida de las proteínas reguladoras, antitrombina III y proteínas C y S. Estas aberraciones de la coagulación por lo general son leves y rara vez de importancia clínica (Kenny, 2015; Pritchard, 1984). A menos que coexista con desprendimiento prematuro de placenta, la concentración plasmática de fibrinógeno no difiere demasiado de la concentración que se observa en los embarazos normales (Cunningham, 2015). Conforme la preeclampsia empeora, también lo hacen los hallazgos con tromboelastografía, que se describe en el capítulo 42 (Pisani-Conway, 2013). A pesar de estos cambios, la valoración de laboratorio general ante los trastornos hipertensivos del embarazo no requiere de ciertos análisis de la coagulación en forma sistemática, como tiempo de protrombina (PT, prothrombin time), tiempo parcial de tromboplastina activada (aPTT, activated partial thromboplastin time) y fibrinógeno plasmático.

Alteraciones endócrinas y hormonales

Durante el embarazo normal, la concentración plasmática de renina, angiotensina II, aldosterona, desoxicorticosterona y péptido natriurético auricular (ANP, atrial natriuretic peptide) se elevan de manera considerable. El ANP se libera durante el estiramiento de la pared auricular por la expansión del volumen y responde a la contractilidad cardiaca (cap. 4). La concentración sérica de ANP se eleva durante el embarazo y su secreción aumenta todavía más en la preeclampsia (Gu, 2018). En la preeclampsia también se eleva su precursor, péptido natriurético proauricular. La concentración de vasopresina es similar en la no embarazada, en los embarazos normales y en las mujeres con preeclampsia, aunque la eliminación de su metabolito se eleva en las últimas dos (Dürr, 1999).

Alteraciones de líquidos y electrolitos

En las mujeres con preeclampsia grave, el volumen del líquido extracelular suele ser mucho mayor que en la embarazada sana, lo que se manifiesta como edema. El mecanismo causal de la retención patológica de líquido es la lesión endotelial con extravasación ulterior de líquido intravascular. Las mujeres afectadas también tienen una presión oncótica plasmática reducida. Esta desplaza aún más líquido intracelular hacia el intersticio circundante. En las mujeres con preeclampsia, la concentración de electrolitos no difiere de manera apreciable de las mujeres sanas.

Después de una convulsión eclámptica, el pH sérico y la concentración de bicarbonato disminuyen por la presencia de acidosis láctica y la eliminación respiratoria compensadora de dióxido de carbono. La magnitud de la acidosis es directamente proporcional a la cantidad de ácido láctico producido (acidosis metabólica) y la velocidad a la que se exhala dióxido de carbono (acidosis respiratoria).

Riñón

Durante el embarazo normal, la irrigación renal y la filtración glomerular (GFR, glomerular filtration rate) aumentan de manera considerable (cap. 4). Con la preeclampsia sobrevienen varios cambios fisiológicos reversibles. Los que tienen importancia clínica son reducción de la perfusión renal y la GFR. La mayor parte de la reducción de la GFR es por aumento de la resistencia arteriolar aferente renal, que a veces aumenta hasta cinco veces más (Conrad, 2015; Cornelis, 2011).

Los cambios morfológicos se caracterizan por endoteliosis glomerular con filtración entre los bloques (Phipps, 2019). La filtración reducida provoca elevación de la creatinina sérica hasta las cifras que se observan en ausencia de embarazo, esto es, 1 mg/mL y algunas veces mayor. La insuficiencia renal aguda se describe más adelante.

En la preeclampsia, por lo común se eleva la concentración plasmática de ácido úrico. Esta elevación excede a la que se puede atribuir a la GFR reducida y es probable que esté causada por la mayor reabsorción tubular (Chelsey, 1945). Al mismo tiempo, la preeclampsia se acompaña de menor excreción urinaria de calcio, quizá por la reabsorción tubular (Taufield, 1987).

Proteinuria

La detección de proteinuria ayuda a establecer el diagnóstico de preeclampsia (cuadro 40–1). La excreción anormal de proteínas se define de manera empírica por la excreción urinaria en 24 h mayor de 300 mg; cociente entre proteína:creatinina urinaria ≥ 0.3 en una muestra puntual; o concentración persistente de proteínas de 30 mg/100 mL (1+ tira reactiva) en muestras aleatorias de orina. Si bien en el pasado se consideraba que el recrudecimiento del rango nefrótico de la proteinuria era un signo de enfermedad grave, al parecer este no es el caso (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2013; Bartal, 2020).

Resulta problemático que el mejor método para establecer la concentración anormal de proteínas o albúmina en orina todavía no se define. Para una muestra cuantitativa de 24 h, el valor umbral consensado es ≥ 300 mg/24 h (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2013; Bartal, 2020). Es igual de eficaz el umbral de excreción de las proteínas urinarias de 165 mg en una muestra de 12 h (Stout, 2015).

Tal vez es posible sustituir la medición engorrosa de 24 h por el cociente urinario de proteínas:creatinina (Morris, 2012). En una revisión sistemática, los cocientes aleatorios de proteínas:creatinina en orina < 130 a 150 mg/g, esto es, 0.13 a 0.15, indican que es poco probable una proteinuria mayor de 300 mg/día (Papanna, 2008). Los cocientes < 0.08 o > 1.19 tienen valores predictivos negativo y positivo de 86% y 96%, respectivamente (Stout, 2013). Sin embargo, los cocientes de rango medio, por ejemplo, 300 mg/g o 0.3, tienen sensibilidad y especificidad reducidas. Cualquier cociente de rango medio se debe repetir y, en caso de persistir, se obtiene orina durante 24 h para medir la excreción de proteínas.

Con la tira reactiva urinaria, los resultados dependen de la concentración de la orina y son conocidos por sus resultados negativos falsos y positivos falsos. Es posible que una muestra de orina concentrada exhiba un valor en la tira reactiva de 1+ o 2+ en mujeres que en realidad excretan < 300 mg/día.

Es importante señalar que a veces la proteinuria aparece tarde e incluso algunas mujeres ya han parido o han tenido una convulsión eclámptica antes de que aparezca. Cuando se manifiesta, entre 10% y 15% de las mujeres con síndrome de HELLP no tiene proteinuria (Sibai, 2004). En otro estudio, 17% de las mujeres no padecía proteinuria en el momento de las convulsiones (Zwart, 2008).

Cambios anatómicos

Sheehan y Lynch (1973) encontraron a menudo cambios microscópicos identificados durante la necropsia en los riñones de mujeres eclámpticas. Los glomérulos son 20% más grandes, y “no tienen sangre”, además las asas capilares se encuentran dilatadas y contraídas en forma variable. Las células endoteliales se encuentran edematosas, lo que se denomina endoteliosis capilar glomerular (Spargo, 1959). Este edema en ocasiones es tan intenso que bloquea completa o parcialmente la luz capilar (fig. 40–8). Por último, se observan depósitos subendoteliales homogéneos de proteínas y material como fibrina (Hecht, 2017).

El edema endotelial a veces es resultado de la “supresión” angiógena de proteínas. La causa es la formación de complejos de proteínas angiógenas libres con receptores de proteínas antiangiógenas circulantes compatibles (fig. 40–4). Las proteínas angiógenas son fundamentales para la salud de los podocitos y su desactivación provoca disfunción de los podocitos y edema endotelial (Conrad, 2015; Phipps, 2019). La eclampsia se caracteriza por mayor excreción de estos podocitos epiteliales (White, 2014).

Insuficiencia renal aguda

En un estudio, el síndrome de preeclampsia causó insuficiencia renal aguda (AKI, acute kidney injury) en 5% de las pacientes y en 14% de las que padecían síndrome de HELLP (Novotny, 2020). Con la preeclampsia grave, Rodriguez et al. (2021) encontraron AKI en 15% de las mujeres en un estudio del Parkland Hospital. En la mayoría, la AKI se encontraba en estadio 1. En otro estudio de 72 mujeres con preeclampsia e insuficiencia renal, 50% padecía síndrome de HELLP y en 33% hubo desprendimiento prematuro de placenta (Drakeley, 2002). En otra revisión de 183 mujeres con síndrome de HELLP, 5% tenía AKI (Haddad, 2000). De aquellas con daño renal, 50% tuvo desprendimiento prematuro de placenta y la mayoría padeció hemorragia puerperal. Los valores renales anormales por lo general se empiezan a normalizar 10 días después del nacimiento (Cornelis, 2011; Spaan, 2012). Si bien se detectan grados leves de AKI, casi siempre la necrosis tubular aguda manifiesta es inducida por una hemorragia concomitante con hipovolemia e hipotensión ulteriores (cap. 42).

Para valorar por medio de la clínica la causa de la AKI, es posible utilizar los electrolitos urinarios. Los resultados con la preeclampsia reflejan una causa intrarrenal. En la mayoría de los casos de preeclampsia la concentración urinaria de sodio se eleva. Por el contrario, los cambios que indican un mecanismo prerrenal son aumento de la osmolaridad urinaria, cociente plama:creatinina elevado en orina y excreción fraccionada de sodio reducida.

En respuesta a la oliguria, el cristaloide con sodio mejora de manera temporal el gasto urinario. Sin embargo, una administración rápida en ocasiones provoca edema pulmonar manifiesto. Los líquidos intravenosos intensivos no están indicados como “tratamiento” en las mujeres con preeclampsia y oliguria, a menos que el gasto urinario disminuya por hemorragia o pérdida de líquidos por vómito o fiebre. En las no embarazadas, se ha demostrado que las soluciones salinas intravenosas repercuten en forma negativa sobre la función renal. Sin embargo, en el Parkland Hospital, la transición de lactato de Ringer a solución salina normal no deterioró de manera significativa la función renal en las mujeres con preeclampsia (Yule, 2020).

Hígado

En las mujeres con síndrome de preeclampsia grave con frecuencia se observan cambios hepáticos. Las alteraciones anatómicas tanto macroscópicas como microscópicas provocan elevación de la transaminasa hepática sérica. Esta transaminitis indica daño hepatocelular y es indicador de preeclampsia grave. Los valores rara vez son mayores de 500 U/L, pero se han informado más de 2 000 U/L (cap. 58). En general, la concentración sérica es inversamente proporcional a la concentración plaquetaria y ambas casi siempre se restablecen hasta la normalidad en los primeros tres días después del nacimiento.

Cambios anatómicos

Las lesiones hepáticas típicas de la eclampsia son regiones de hemorragia periportal en la periferia del hígado (Hecht, 2017; Sheehan, 1973). Es raro observar un daño extenso como el que se muestra en la figura 40–9. Sheehan y Lynch (1973) describieron que la hemorragia se acompaña de algún grado de infartos hepáticos en casi 50% de las mujeres que murieron por eclampsia. Estos hallazgos corresponden a las publicaciones durante la década de 1960 que describía elevación de las aminotransferasas séricas. Pritchard et al. (1954) describieron hemólisis y trombocitopenia con la eclampsia. Esta constelación de hemólisis, necrosis hepatocelular y trombocitopenia más tarde se denominó síndrome de HELLP. Von Salmuth et al. (2020) revisaron las similitudes con la obstrucción sinusoidal hepática.

El daño hepático de la preeclampsia se acompaña de diversas manifestaciones clínicas. En primer lugar, el dolor se considera signo de la enfermedad grave. Suele manifestarse como dolor intenso en el cuadrante superior derecho o el epigastrio e hipersensibilidad. Estas mujeres casi siempre exhiben concentración sérica elevada de aspartato aminotrasnferasa (AST) o alanina aminotransferasa (ALT). Sin embargo, en ciertos casos, la cantidad de tejido hepático dañado por el infarto es muy extensa y el cuadro clínico es insignificante. Para estudiar esto, los autores realizaron resonancia magnética (MRI, magnetic resonance imaging) en 16 mujeres con síndrome de HELLP (Nelson, 2018). Todas menos dos mostraron evidencia de daño hepático agudo y el volumen dañado se correlacionaba con la concentración sérica de AST. El infarto franco es raro y, en nuestra experiencia empeora o es precipitado por la hipotensión a causa de la hemorragia obstétrica. Algunas veces provoca insuficiencia hepática, llamado también hígado de choque (Morgan, 2019; Yoshihara, 2016).

Hematoma hepático

En otro cuadro clínico, la hemorragia periportal y el infarto se extienden hasta que se forma un hematoma hepático. Este a su vez se extiende al formar un hematoma subcapsular que a veces se rompe. La tomografía computarizada (CT, computed tomography) y la resonancia magnética ayudan mucho al diagnóstico (fig. 40–10). Los hematomas íntegros son quizá más frecuentes que lo que se sospecha en la clínica y son más probables con el síndrome de HELLP (Nelson, 2018). Si bien antes se consideraban un problema quirúrgico, el tratamiento médico del hematoma hepático suele ser la observación a menos que exista hemorragia. En cambio, en algunos casos la cirugía de urgencia o la embolización angiográfica llegan a salvar la vida (Chandrasekaran, 2020). En una revisión de 180 casos de hematoma o ruptura hepática, 94% de las afectadas tenía síndrome de HELLP y en 90% del total la cápsula se había roto (Vigil-De Gracia, 2012). La mortalidad materna fue de 22% y la mortalidad perinatal de 31%. Otra revisión de 73 casos encontró resultados similares (Gupta, 2021). En algunos casos raros es necesario realizar un trasplante hepático (Escobar Vidarte, 2019).

La esteatosis hepática aguda del embarazo a veces se confunde con preeclampsia (Byrne, 2020; Nelson, 2013). También empieza al final del embarazo y a menudo se acompaña de hipertensión, elevación sérica de las aminotransferasas y creatina y trombocitopenia. Por el contrario, la característica de la esteatosis hepática es la disfunción hepática acentuada. La función hepática en general suele ser normal en el síndrome de HELLP. En el cuadro 55–1 se resaltan estas diferencias clínicas.

No existe información convincente vinculando el daño pancreático con el síndrome de preeclampsia. En 407 mujeres con preeclampsia grave la frecuencia fue de 1% (Sang, 2019). Dicho esto, es probable que los casos ocasionales de pancreatitis hemorrágica concomitante sean independientes (Lynch, 2015). En la experiencia de los autores, en el Parkland Hospital, las concentraciones de lipasa y amilasa rara vez se elevan en las mujeres con preeclampsia (Nelson. 2018).

Síndrome de HELLP

Este acrónimo significa hemólisis, enzimas hepáticas elevadas y cuenta plaquetaria reducida (HELLP, hemolysis, elevated liver enzyme levels and low platelet count). No existe una definición del síndrome que se acepte en forma universal y, por lo tanto, su frecuencia varía.

En las mujeres con preeclampsia, aquellas con síndrome de HELLP suelen tener peores resultados (Martin, 2012, 2013). En el estudio antes mencionado de 183 mujeres con síndrome de HELLP, 40% tuvo resultados adversos y dos madres murieron (Haddad, 2000). Las complicaciones comprendieron eclampsia en 6%, desprendimiento prematuro de placenta, 10%, AKI, 5% y edema pulmonar, 10%. Otras complicaciones fueron apoplejía, hematoma hepático, coagulopatía, síndrome de disnea aguda y septicemia. En otra revisión de 693 mujeres con síndrome de HELLP, 10% padeció eclampsia simultánea (Keiser, 2011). Los resultados obstétricos también son malos. En un estudio que comparaba mujeres con síndrome de HELLP frente a mujeres con preeclampsia, los índices de eclampsia fueron mayores con HELLP (15% frente a 4%; prematuridad al nacimiento, 93% frente a 78%; y mortalidad perinatal, 9% frente a 4%, respectivamente) (Sep, 2009). En vista de estas diferencias clínicas tan pronunciadas, algunos autores suponen que el síndrome de HELLP tiene una patogenia diferente (Reimer, 2013; Vaught, 2016).

Sistema nervioso central

La preeclampsia grave se acompaña con frecuencia de cefalea y síntomas visuales, en tanto que las convulsiones definen a la eclampsia. Las primeras descripciones anatómicas de daño cerebral provienen de muestras de necropsias, pero las imágenes con CT, MRI y estudios con Doppler han agregado información importante.

Lesiones neuroanatómicas

Según las primeras descripciones anatómicas, la patología cerebral correspondía a solo 33% de los casos mortales, como el que se muestra en la figura 40–11. De hecho, la mayoría de las muertes era causada por edema pulmonar y las lesiones cerebrales eran fortuitas. Por lo tanto, si bien se observaba hemorragia intracerebral hasta en 60% de las mujeres con eclampsia, esta era mortal en solo 50% (Richards, 1988). Con los datos de Sheehan y Lynch (1973) que se muestran en la figura 40–12, otras de las lesiones principales encontradas en las necropsias de mujeres con eclampsia son las hemorragias petequiales subcorticales. Las lesiones vasculares microscópicas clásicas constan de necrosis fibrinoide de la pared arterial e infartos y hemorragias perivasculares. Otras lesiones son áreas no hemorrágicas de “reblandecimiento” por todo el cerebro, hemorragias en la sustancia blanca y edema subcortical (Hecht, 2017; Willard, 2018). A veces existe hemorragia en los ganglios basales o la protuberancia, a menudo con ruptura hacia los ventrículos.

Fisiopatología cerebrovascular

Los hallazgos clínicos, patológicos y de las neuroimágnes han originado dos teorías generales para explicar las anormalidades cerebrales de la eclampsia. Es probable que la disfunción de las células endoteliales desempeñe una función clave en ambas. La primera teoría sugiere que en respuesta a la hipertensión aguda y pronunciada, la sobrerregulación cerebrovascular provoca vasoespasmo y al final infarto (Trommer, 1988). Existe muy poca evidencia objetiva que respalda este mecanismo.

La segunda teoría es que las elevaciones repentinas de la presión arterial exceden la capacidad autorreguladora cerebrovascular normal (Schwartz, 2000). Se forman regiones de vasodilatación y vasoconstricción forzadas, en especial en las zonas arteriales limítrofes. A nivel capilar, la presión alterada en los capilares terminales provoca elevación de la presión hidrostática, hiperperfusión y extravasación de plasma y eritrocitos a través de los orificios en la unión estrecha endotelial. Esto provoca edema vasógeno.

Lo más probable es que el mecanismo verdadero combine ambos. Por lo tanto, la filtración de las células interendoteliales en la preeclampsia aparece a una presión mucho menor que la que suele causar edema vasógeno y esto se combina con pérdida de la autorregulación del límite superior (Fugate, 2015; Zeeman, 2009). Como se muestra en la figura 40–13, estas anormalidades se manifiestan como síndrome de encefalopatía reversible posterior (PRES, posterior reversible encephalopathy syndrome). Las lesiones se ubican sobre todo en las cortezas occipital y parietal, pero a menudo abarca otras regiones, aunque de manera menos extensa (Edlow, 2013; Zeeman, 2004a).

Circulación cerebral

La autorregulación es el mecanismo por medio del cual la circulación cerebral permanece más o menos constante pese a las alteraciones de la presión de perfusión cerebral. En ausencia de embarazo, este mecanismo protege al cerebro de la hiperperfusión cuando la presión arterial media se eleva hasta 160 mmHg. Estas presiones son mayores que las observadas en la mayoría de las mujeres con eclampsia. Por lo tanto, para explicar las convulsiones eclámpticas se suponía que el embarazo alteraba la autorregulación. Algunos investigadores han demostrado una autorregulación anormal en las mujeres con preeclampsia (Bergman, 2021b; Janzarik, 2014). Al estudiarlas dos o tres años después del parto, en las mujeres que padecieron preeclampsia la autorregulación se había normalizado (Janzarik, 2018).

Zeeman et al. (2003) demostraron que la circulación cerebral durante los primeros dos trimestres del embarazo normal es similar a los valores de las no embarazadas. Sin embargo, durante el último trimestre la circulación desciende 20%. Durante este trimestre encontraron una mayor circulación cerebral en las mujeres con preeclampsia grave comparada con la circulación de las embarazadas normotensas (Lee, 2019; Zeeman, 2004b). En conjunto, estos hallazgos sugieren que la eclampsia aparece cuando la hiperperfusión cerebral obliga el desplazamiento del líquido capilar hacia el intersticio por el daño endotelial. Esta filtración genera edema perivascular. Existe información que sugiere que la barrera hematoencefálica no se modifica, pero los estudios in vitro indican que es más permeable (Bergman, 2021a; Burwick, 2018).

Manifestaciones neurológicas

Varias manifestaciones neurológicas caracterizan al síndrome de preeclampsia. Cada una de ellas significa afectación grave y requiere de atención inmediata.

En primer lugar, se cree que la cefalea y los escotomas se originan por la hiperperfusión cerebrovascular con predilección por los lóbulos occipitales. Antes de una convulsión eclámptica, hasta 75% de las mujeres padece cefalea y entre 20% y 30% sufre cambios visuales (Sibai, 2005; Zwart, 2008). La cefalea varía de intensidad y persistencia. En la experiencia de los autores, son singulares en el sentido de que no suelen responder a la analgesia tradicional, sino que a menudo mejoran después de administrar sulfato de magnesio.

Las convulsiones son diagnósticas de eclampsia. Son originadas por una actividad nerviosa excesiva o sincrónica anormal en el cerebro. La evidencia sugiere que las convulsiones extendidas causan daño cerebral y disfunción cerebral posterior.

La ceguera y el edema cerebral generalizado se describen en secciones posteriores. Por último, se ha demostrado que las mujeres con eclampsia tienen cierto deterioro cognitivo cuando se les estudia entre cinco y 10 años después del embarazo implicado (Bergman, 2021c). Esto se describe más adelante en el capítulo 41.

Estudios de neuroimagen

Con la CT en la eclampsia, a menudo se observan lesiones hipodensas circunscritas en la unión de las sustancia gris y blanca y sobre todo en los lóbulos parietocipitales. En ocasiones también se observan en el lóbulo frontal y temporal inferior, ganglios basales y tálamo (Brown, 1988). Estas áreas hipodensas corresponden a hemorragias petequiales y edema local. El edema de los lóbulos occipitales y el edema cerebral difuso causan ceguera, letargia y confusión (Cunningham, 2000). Algunas veces el edema generalizado aparece como compresión pronunciada o incluso obliteración de los ventrículos cerebrales. En estas mujeres a veces se observan signos de hernia transtentorial inminente potencialmente mortal.

Para analizar a las mujeres con eclampsia es necesario obtener varias adquisiciones con resonancia magnética (Singh, 2021). Los hallazgos más frecuentes son lesiones hiperintensas en T2 en las regiones subcortical y cortical de los lóbulos parietal y occipital que reflejan PRES (fig. 40–13). Otros sitios que participan son los ganglios basales, bulbo raquídeo y cerebelo (Brewer, 2013; Zeeman, 2004a). Las lesiones PRES son casi universales en las mujeres con eclampsia y su frecuencia en mujeres con preeclampsia grave es cercana a 20% (Hosapatna Basavarajappa, 2020; Mayama, 2016). Si bien suelen ser reversibles, 25% de estas lesiones hiperintensas de la eclampsia exhibe una difusión limitada que significa infartos cerebrales. Muchas veces estos tienen datos persistentes en la resonancia magnética (Loureiro, 2003; Zeeman, 2004a).

Cambios visuales y ceguera

En las mujeres con preeclampsia, el calibre de las arterias y vénulas retinianas disminuye (Soma-Pillay, 2018). Estos cambios, combinados con el daño de la corteza visual, ocasionan escotomas, visión borrosa o diplopía, que es frecuente en la preeclampsia grave y eclampsia. Estos síntomas por lo general mejoran con el tratamiento a base de sulfato de magnesio al reducir la presión arterial, o ambas.

La ceguera es rara solo con preeclampsia, pero complica hasta 15% de las mujeres con eclampsia (Cunningham, 1995). Aparece una semana o más después del parto. Suele ser reversible y se origina a partir de tres áreas posibles. Estas son la corteza visual del lóbulo occipital, los núcleos geniculados laterales y la retina.

La ceguera occipital también se llama amaurosis. Con resonancia magnética, estas mujeres suelen mostrar evidencia de edema vasógeno extenso del lóbulo occipital. De 15 mujeres que fueron atendidas en el Parkland Hospital, la ceguera occipital duró entre 4 h y ocho días, pero desapareció por completo en todos los casos (Cunningham, 1995). En raras ocasiones, los infartos cerebrales extensos ocasionan defectos visuales totales o parciales.

En la retina, puede haber isquemia, infarto o desprendimiento de la serosa (Handor, 2014). El infarto retiniano, llamado retinopatía de Purtscher, es raro (fig. 40–14). El desprendimiento seroso de retina por lo general es unilateral y rara vez ocasiona ceguera. El desprendimiento seroso de retina asintomático es más o menos frecuente en la preeclampsia (Gupta, 2019). En la mayoría de los casos de ceguera por eclampsia, la agudeza visual mejora al final (Mandura, 2021). Cuando la ceguera es ocasionada por obstrucción de la arteria retiniana la vista queda dañada en forma permanente (Roos, 2012).

Edema cerebral

Las manifestaciones que sugieren edema cerebral extendido son preocupantes. Durante 13 años en el Parkland Hospital, 10 de 175 mujeres con eclampsia fueron diagnosticadas con edema cerebral sintomático (Cunninghman, 2000). Los síntomas varían de letargia, confusión y visión borrosa a obnubilación y coma. En la mayoría de los casos, los síntomas iban y venían. De estas 10, tres cayeron en coma y mostraron hallazgos imagenológicos de hernia transtentorial. Una mujer murió.

Los cambios mentales por lo general se correlacionan con el grado de afectación que se observa en la CT y MRI. Estas mujeres son muy propensas a sufrir elevación repentina y pronunciada de la presión arterial, que empeora de manera aguda el edema vasógeno ya diseminado. Por lo tanto, es fundamental regular de manera escrupulosa la presión arterial.

Perfusión uteroplacentaria

La perfusión uteroplacentaria deficiente es casi seguro un factor de gran importancia para la mayor morbimortalidad perinatal vinculada con el síndrome de preeclampsia (Harmon, 2015). Ya se describieron los defectos de la invasión trofoblástica endovascular que contribuyen a esto. Por lo tanto, su medición en orina, sangre intervellosa y sangre placentaria es probable que ofrezca información. Los intentos por valorar esto en los seres humanos se han entorpecido. Algunas de las barreras son la falta de acceso a placenta, la complejidad de su afluente venoso y la necesidad de utilizar técnicas cruentas o isótopos radiactivos.

Como sustituto, la medida ecográfica de la velocidad de la circulación en la arteria uterina permite calcular la resistencia a la circulación uteroplacentaria. La resistencia vascular se calcula al comparar las ondas de velocidad arterial sistólica y diastólica (cap. 17). Al final de la placentación, la impedancia a la circulación en la arteria uterina disminuye de manera considerable, pero cuando la placentación es anormal persiste una resistencia muy elevada (Everett, 2012; Napolitano, 2012). Existen estudios previos en los que se midió el cociente de la velocidad sistólica:diastólica máximas en las arterias uterina y umbilical en mujeres con preeclampsia. En algunos casos, pero no en todos, la resistencia fue más elevada (Ferrazzi, 2018; Trudinger, 1990).

Otro oscilograma de Doppler llamado “muesca” de la arteria uterina ha sido vinculado con mayor riesgo de padecer preeclampsia o restricción del crecimiento fetal (Groom, 2009). Sin embargo, en un estudio de la MFMU Network las muescas tuvieron un valor predictivo reducido, con excepción de los casos graves de inicio temprano (Myatt, 2012a).

También se ha medido la resistencia en las arterias espirales uterinas. En un estudio, la resistencia media fue mayor en todas las mujeres con preeclampsia comparado con las mujeres del grupo testigo normotensas (Matijevic, 1999). En otro estudio se utilizó la resonancia magnética y otras técnicas para valorar la perfusión placentaria ex vivo en las arterias miometriales extraídas de mujeres con preeclampsia o restricción del crecimiento fetal (Ong, 2003). En ambas situaciones, las arterias miometriales exhibieron respuestas vasculares similares.

A pesar de estos hallazgos, existe evidencia de una circulación uteroplacentaria deficiente solo en unas cuantas mujeres que posteriormente desarrollan preeclampsia. De hecho, cuando aparece la preeclampsia durante en el tercer trimestre, solo 33% de las mujeres con la variedad grave exhibe una velocimetría anormal de la arteria uterina anormal (Li, 2005). En un estudio de 50 mujeres con síndrome de HELLP, solo 33% mostró oscilogramas anormales de las uterinas (Bush, 2001). En general, la magnitud de las ondas anormales se correlaciona con la gravedad del daño fetal (Ghidini, 2008; Groom, 2009).

Estos hallazgos ecográficos tienen utilidad para pronosticar la restricción del crecimiento fetal pero no la preeclampsia (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2019b; Demers, 2019). Se han investigado otros oscilogramas de la velocidad de la circulación para pronosticar preeclampsia. Sin embargo, ninguno es adecuado para su aplicación clínica (De Kat, 2019; Townsend, 2018).

Restricción del crecimiento fetal

Descrito con detalle en el capítulo 47, esta consecuencia potencial de la preeclampsia puede servir como indicador de la gravedad (cuadro 40–2). Es decir, el crecimiento deficiente por lo general se confina a los fetos de mujeres destinadas a padecer preeclampsia grave (Mateus, 2019). Perry et al. (2020) publicaron que los embarazos complicados con restricción del crecimiento fetal con más probabilidad tuvieron índices hemodimámicos maternos similares a los de la preeclampsia. Las medidas demostraron una presión arterial media mayor, resistencia vascular generalizada mayor, gasto cardiaco menor e índice pulsátil de la arteria uterina elevado. Los fetos de madres con preeclampsia tienen una remodelación cardiaca similar a la de los fetos con restricción del crecimiento fetal (Youseff, 2020).

Algunos indicadores biológicos implicados en la génesis del síndrome de preeclampsia se han medido para ayudar a predecir su aparición. Si bien la mayoría se ha valorado en la primera mitad del embarazo, otros se han probado como predictores de gravedad en el tercer trimestre. Otros más se han utilizado para pronosticar preeclampsia recurrente. En general, estos esfuerzos han tenido como resultado estrategias con poca sensibilidad y valor predictivo positivo reducido para preeclampsia (Conde-Agudelo, 2015; De Kat, 2019). En la actualidad, no existe ninguna prueba de detección sistemática para pronosticar preeclampsia que sea confiable, válida y económica.

Puesto que una combinación de varias pruebas y factores de riesgo podría ser superior a los predictores aislados, algunos autores han diseñado algoritmos con variables múltiples para la detección sistemática (Boutin 2021; Brunelli, 2020; Copel, 2020; Serra, 2020; Snell, 2020). En un protocolo de detección sistemática durante el primer trimestre se propuso medir la concentración de sFlt-1 (Pihl, 2020). Otros ejemplos son los algoritmos a la mitad del embarazo (Black, 2020; Peguero, 2021; Stepan, 2020). Ninguno ha sido verificado lo suficiente como para poderlo aplicar de manera extendida en la clínica (Capriglione, 2020).

Pruebas de la resistencia vascular y perfusión placentaria

La mayoría de las pruebas que pertenece a esta categoría son engorrosos, tardados y poco precisos. Para valorar los cambios de la presión arterial, tres pruebas analizan la elevación de la presión arterial en respuesta a diversos estímulos. En una de ellas, las mujeres con embarazos de 28 a 32 semanas descansan en decúbito lateral izquierdo y luego giran hasta quedar en posición supina. Con esta prueba de presión supina, si la presión arterial se eleva en respuesta a la maniobra significa que la prueba es positiva. La prueba de esfuerzo isométrico utiliza el mismo principio al apretar una pelota con la mano. En la prueba de infusión de angiotensina II, se administran dosis ascendentes, intravenosas y se mide la respuesta hipertensiva. La sensibilidad de estas tres pruebas varía de 55% a 70% y su especificidad es cercana a 85% (Conde-Agudelo, 2015).

Se supone que la velocimetría con Doppler de la arteria uterina refleja la invasión trofoblástica anormal de las arterias espirales. El valor predictivo deficiente de esta para la preeclampsia se describió en la sección de Perfusión uteroplacentaria.

Función endócrina de la unidad fetoplacentaria

Se han propuesto diversos análisis séricos para ayudar a pronosticar la preeclampsia. Con mucha frecuencia se agregan nuevos. En general, ninguno de estos estudios ofrece beneficios clínicos para pronosticar hipertensión.

Pruebas de la función renal

La eliminación reducida de ácido úrico ocasionada por la filtración glomerular limitada, mayor reabsorción tubular y menor secreción, producen hiperuricemia. En un estudio, la sensibilidad de la concentración sérica de ácido úrico para detectar preeclampsia varió de 0% a 55% y su especificidad fue de 77% a 95% (Cnossen, 2006). Este se utiliza rara vez para diagnosticar preeclampsia (Chescheir, 2019).

La proteinuria gestacional aislada es un factor de riesgo de padecer preeclampsia (Jayaballa, 2015; Morgan, 2016). Sin embargo, como prueba para predecir preeclampsia, la microalbuminuria tiene una sensibilidad de 7% a 90% y especificidad de 29% a 97% (Conde-Agudelo, 2015).

Disfunción endotelial y tensión oxidativa

Dos factores importantes que participan en fisiopatología de la preeclampsia son la activación endotelial y la inflamación. La concentración de algunos compuestos implicados se eleva en la sangre de las mujeres afectadas y se han utilizado como factores predictivos.

Las fibronectinas son glucoproteínas de alto peso molecular liberadas a partir de las células endoteliales y la matriz extracelular después de la lesión endotelial. Sin embargo, en una revisión sistemática, ni la concentración celular de fibronectina ni la concentración total fueron de utilidad clínica para predecir preeclampsia (Leeflang, 2007).

Dos características integrales de la preeclampsia son la trombocitopenia y la disfunción plaquetaria. La activación plaquetaria provoca su mayor destrucción y menor concentración sanguínea. El volumen plaquetario aumenta por inmadurez de las plaquetas y se ha descrito que constituye un factor predictor temprano de preeclampsia (Bellos, 2019; Mayer-Pickel, 2021). Si bien los indicadores de la activación de la coagulación descritos antes se elevan, se superponen de manera considerable con las concentraciones de las embarazadas normotensas (von Dadelszen, 2018).

En cuanto a los indicadores de tensión oxidativa, en la preeclampsia se observa mayor concentración de peróxidos lípidos combinados con actividad antioxidante reducida. Otros indicadores son hierro, transferrina y ferritina; resistina; hiperhomocistinemia; lípidos sanguíneos; y antioxidantes como ácido ascórbico y vitamina E (Christiansen, 2015; Conde-Agudelo, 2015; Mackay, 2012; Mignini, 2005). Sin embargo, ninguno tiene suficiente valor predictivo.

Desequilibrio de los factores angiógenos y antiangiógenos

Un desequilibrio de los factores angiógenos y antiangiógenos está ligado con la patogenia de la preeclampsia. Las concentraciones séricas de VEGF y PIGF empiezan a descender antes de que aparezca la preeclampsia clínica. Al mismo tiempo, las concentraciones de algunos factores antiangiógenos como sFlt-1 y sEng empiezan a elevarse. Las concentraciones y cocientes de los factores difieren de manera considerable entre las mujeres con preeclampsia y las normotensas. Exhiben un desempeño predictivo en especial bueno en la preeclampsia de inicio temprano (Burton, 2019; Cerdeira, 2019; Phipps, 2019; Stepan, 2020).

Estas pruebas también sirven como complementos diagnósticos (Duhig, 2019; Zeisler, 2016). En primer lugar, ayudan a distinguir entre preeclampsia y otros simuladores como hipertensión crónica, nefropatía crónica, lupus eritematoso generalizado y trombocitopenia inmunológica. Estas pruebas también ayudan a diferenciar a la variedad leve de la grave. Es probable que estos y otros indicadores tengan una función en el futuro en la detección sistemática de la preeclampsia durante el primer trimestre (Sovio, 2019).

Otros indicadores

En el plasma materno es posible detectar DNA libre de células (cfDNA, cell-free DNA) de origen placentario (cap. 13). Se supone que el cfDNA es liberado en la preeclampsia por la apoptosis acelerada de los citotrofoblastos. No obstante, un estudio de la MFMU Network no encontró correlación entre la concentración total de cfDNA y la predicción de preeclampsia (Silver, 2017).

Otros indicadores que han sido investigados son la hemoglobina glucosilada A1c, la cistatina-c sérica y el volumen placentario calculado del primer trimestre (Bellos, 2019; Cavero-Redondo, 2018; Kim, 2021). Asimismo, se pueden utilizar tecnologías proteómicas, metabolómicas y transcriptómicas para estudiar a las proteínas séricas y urinarias y los metabolitos celulares. Los estudios preliminares indican su valor predictivo potencial (Bahado-Singh, 2013; Ma, 2014).

Se han estudiado diversas estrategias para prevenir o modificar la gravedad de la preeclampsia. Algunas de ellas se enumeran en el cuadro 40–4. Con la posible excepción del ácido acetilsalicílico, ninguna es efectiva en forma convincente y reproducible.

Modificaciones de la alimentación y el estilo de vida

Una de las primeras prevenciones investigadas fue la alimentación con poca sal, pero no existen datos que la respalden (De Snoo, 1937). De los estudios, un análisis clínico aleatorizado demostró que la alimentación con poca sal es ineficaz para prevenir la preeclampsia (Knuist, 1998).

El ejercicio regular durante el embarazo está vinculado con un menor riesgo de padecer preeclampsia (Barakat, 2016; Morris, 2017). En una revisión sistemática, se advirtió una tendencia similar para reducir el riesgo con el ejercicio (Kasawara, 2012). Muy pocos estudios han sido aleatorizados.

Hasta cierto punto relacionado, un estudio retrospectivo de cohortes de 677 mujeres no hipertensas fueron hospitalizadas para tener reposo en cama por amenaza de parto prematuro (Abenhaim, 2008). Cuando los resultados de estas mujeres se compararon con los de la población obstétrica general, el reposo en cama se vinculó con un riesgo mucho menor de padecer preeclampsia (riesgo relativo 0.27). A partir de dos estudios aleatorizados pequeños, el reposo en cama profiláctico durante 4 a 6 h diarias en casa redujo significativamente la frecuencia de preeclampsia en mujeres con presión arterial normal (Meher, 2006). En la actualidad, la Society for Maternal-Fetal Medicine (2020) no recomienda reducir la actividad en las mujeres con trastornos hipertensivos ni para prevenir la preeclampsia.

El calcio complementario ha sido estudiado, pero en un estudio clínico de más de 4 500 nulíparas de bajo riesgo, este complemento no redujo el riesgo de padecer preeclampsia ni hipertensión del embarazo (Levine, 1997). Otro estudio clínico publicó hallazgos similares (Hofmeyer, 2019). Además, la mayoría de los estudios clínicos demuestra que, a menos que la mujer padezca deficiencia de calcio, el complementario no ofrece beneficios (Palacios, 2019; Sanchez-Ramos, 2017).

El hipotiroidismo subclínico se acompaña de mayor riesgo de preeclampsia. Se ha postulado que esta insuficiencia proviene de la carencia de yodo, pero un metaanálisis reciente no encontró relación entre el yodo suficiente y la preeclampsia (Busigne, 2021). El ácido fólico fue analizado en un estudio clínico aleatorizado (Wen, 2018). A casi 2 500 mujeres de alto riesgo se les administraron 4 mg diarios de ácido fólico o placebo. La frecuencia de preeclampsia en ambos grupos fue de alrededor de 14%.

Los ácidos grasos cardioprotectores encontrados en algunos pescados es probable que prevengan la aterogénesis controlada por la inflamación. Por lo tanto, se cree que quizá también prevengan la preeclampsia. Sin embargo, los estudios aleatorizados realizados hasta ahora no han demostrado beneficios con el aceite de pescado complementario (Zhou, 2012). En un estudio longitudinal de cohortes, en que se comparó la alimentación a base de mariscos frente a la occidental, se observó cierto efecto protector contra la preeclampsia (Ikem, 2019).

Antihipertensivos

Con base en los supuestos beneficios previos de la restricción de sodio para prevenir la preeclampsia, el tratamiento con antidiuréticos se popularizó con la llegada de la clorotiazida en 1957 (Flowers, 1962). En un metaanálisis de nueve estudios aleatorizados con más de 7 000 embarazos, las mujeres que recibieron diuréticos tuvieron una menor frecuencia de edema e hipertensión, pero no de preeclampsia (Churchill, 2007). Puesto que las mujeres con hipertensión crónica tienen mayor riesgo de padecer preeclampsia, muchos estudios clínicos aleatorizados han valorado diversos antihipertensivos para reducir la frecuencia de preeclampsia superpuesta (cap. 53). El análisis crítico de estos estudios clínicos que realizaron Staff et al. (2015) no logró demostrar beneficios para esta meta.

Antioxidantes

La información supone que en la patogenia de la preeclampsia participa un desequilibrio entre la actividad oxidante y antioxidante. Por consiguiente, los antioxidantes naturales, vitaminas C, D y E, tal vez reducen esa oxidación. Varios estudios clínicos aleatorizados han investigado a las vitaminas antioxidantes complementarias en mujeres con alto riesgo de padecer preeclampsia (Burton, 2019; Villar, 2009). Los Combined Antioxidant and Preeclampsia Prediction Studies (CAPPS) realizados por la MFMU Network, incluyeron a casi 10 000 nulíparas de bajo riesgo (Roberts, 2010). Ninguno de estos estudios demostró una reducción en el índice de preeclampsia en las mujeres que recibieron vitaminas C y E comparadas con las que recibieron placebo.

Se decía que las estatinas prevenían la preeclampsia al estimular la expresión de hemo-oxigenasa-1 que inhibe la liberación de sFlt-1. La información preliminar en animales sugiere que las estatinas previenen los trastornos hipertensivos del embarazo (Lewis, 2017). La MFMU Network planea realizar un estudio clínico aleatorizado para probar a la pravastatina como medida preventiva y ya concluyó un estudio piloto (Constantine, 2016).

La metformina inhibe al factor inducible por hipoxia 1α al reducir la actividad de la cadena de transporte mitocondrial de electrones. Reduce la actividad de sFlt-1 y sEng y de esta manera tiene el potencial de prevenir la preeclampsia (Brownfoot, 2016). En un estudio preliminar con mujeres prediabéticas, a quienes se administró metformina o placebo durante el embarazo, demostró que las mujeres que recibieron metformina tuvieron una menor frecuencia de preeclampsia grave (Racine, 2021). Sin embargo, no existen otros estudios clínicos.

Antitrombóticos

La preeclampsia se caracteriza por vasoespasmo, disfunción de las células endoteliales, inflamación y activación de las plaquetas y el sistema de coagulación-hemostasia. Otras secuelas son infartos placentarios y trombosis de las arterias espirales (Nelson, 2014). Por lo tanto, se han valorado antitrombóticos para prevenir la preeclampsia. La heparina de bajo peso molecular ha sido analizada en estudios clínicos aleatorizados. En un metaanálisis posterior utilizando datos individuales de 963 mujeres, el riesgo de preeclampsia recurrente, desprendimiento prematuro de placenta o restricción del crecimiento fetal fue similar en las mujeres que recibieron heparina o placebo (Rodger, 2016).

Dosis reducidas de ácido acetilsalicílico

A una dosis reducida de 50 a 150 mg diarios, el ácido acetilsalicílico inhibe la biosíntesis del tromboxano A₂ plaquetario. Su efecto sobre la producción vascular de prostaciclinas es mínimo. De cualquier forma, en varios estudios clínicos se ha demostrado que su beneficio para prevenir la preeclampsia es limitado. En un estudio clínico aleatorizado de la MFMU Network, los riesgos de padecer resultados adversos no se redujeron de manera considerable con el tratamiento con ácido acetilsalicílico (Caritis, 1998). Después de este estudio se han realizado numerosos estudios y metaanálisis.

En otro estudio clínico aleatorizado de más de 1 600 mujeres con riesgo elevado de padecer preeclampsia prematura, se administró diario una dosis reducida de ácido acetilsalicílico entre las semanas 11 y 14 de la gestación y hasta la 36 para prevenir las recurrencias (Rolnik, 2017). El índice de recurrencia de preeclampsia prematura fue de 1.6% en el grupo que recibió ácido acetilsalicílico comparado con 4.3% en el grupo que recibió placebo. En un metaanálisis, Roberge et al. (2017) encontraron que la profilaxis con ácido acetilsalicílico desde antes de la semana 16 de la gestación se acompaña de una reducción considerable del riesgo, aproximadamente 60%, de la preeclampsia y restricción del crecimiento fetal. Sin embargo, al mismo tiempo, Meher et al. (2017) realizaron un metaanálisis y encontraron una reducción del riesgo mayor, cercana a 10%. Los efectos dependieron mucho del inicio del tratamiento antes o después de la semana 16 de la gestación.

En otro metaanálisis, Roberge et al. (2018) encontraron que el ácido acetilsalicílico profiláctico desde ≤ 16 semanas de gestación reduce el riesgo de preeclampsia prematura, más no de la de término. Turner et al. (2020) publicaron que el ácido acetilsalicílico mejora algunos resultados perinatales independientes de sus efectos sobre el riesgo de preeclampsia. Por el contrario, la revisión de Chaemsaithong et al. (2020) no encontró beneficios incluso cuando las dosis reducidas de ácido acetilsalicílico se administraron antes de la semana 11 de la gestación.

Con base en esta información, el Grupo Especial de la U.S. Preventive Services (2021) recomienda profilaxis con dosis reducidas de ácido acetilsalicílico en mujeres con riesgo elevado de padecer preeclampsia. El American College of Obstetricians and Gynecologists (2018, 2020) ahora recomienda administrar dosis reducidas de ácido acetilsalicílico entre las semanas 12 y 28 de la gestación para prevenir el riesgo de preeclampsia en mujeres de alto riesgo. Las candidatas son aquellas que tienen ≥ 1 de los siguientes: preeclampsia previa, hipertensión crónica, diabetes manifiesta, nefropatía, enfermedades autoinmunitarias y gestación múltiple. Este complemento se puede considerar en aquellas que tienen más de una de las siguientes: nulíparas, mayores de 35 años, obesas, antecedentes familiares de preeclampsia, una sociodemografía vulnerable y un neonato previo con bajo peso al nacer o restricción del crecimiento fetal. Estos resultados plantean la duda en cuanto a la posibilidad de administrar ácido acetilsalicílico a toda embarazada (Ayala, 2019).

Las dosis reducidas de ácido acetilsalicílico combinadas con heparina mitigan las secuelas trombóticas en las mujeres con anticoagulante lúpico (cap. 62). A causa de la prevalencia elevada similar de lesiones placentarias trombóticas encontradas en la preeclampsia grave, en varios estudios clínicos se ha valorado la posible utilidad de estos tratamientos en mujeres con preeclampsia previa. En dos estudios clínicos aleatorizados se administró ácido acetilsalicílico aislado o un régimen a base de enoxaparina más ácido acetilsalicílico a las mujeres con antecedente de preeclampsia de inicio temprano (Groom, 2017; Haddad, 2016). Los resultados fueron similares. Es posible que la heparina de bajo peso molecular, con o sin ácido acetilsalicílico, reduzca el riesgo de preeclampsia en las mujeres de alto riesgo (de Vries, 2012; Wang, 2020).