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Durante el embarazo, la mayor parte de las trombosis venosas se confina a las venas profundas de las extremidades inferiores. Casi todas se ubican en las venas iliofemoral e iliaca sin llegar hasta las venas de la pantorrilla (Chan, 2010). Por el contrario, en la población general, más de 80% de las trombosis venosas profundas se localiza en las venas de las pantorrillas (Huisman, 2015). La gran mayoría se encuentra en el lado izquierdo (Blanco-Molina, 2007). Greer (2003) supone que el resultado es la compresión de la vena iliaca izquierda por la arteria iliaca derecha y las arterias ováricas, que solo cruzan esta vena en el lado izquierdo. No obstante, como se describe en el capítulo 56, el uréter comprime más en el lado derecho.
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Los signos y síntomas varían según sean el grado de oclusión y la intensidad de la reacción inflamatoria. Por lo general, la trombosis de la extremidad inferior tiene un inicio repentino y se acompaña de dolor y edema de la pierna y muslo. El trombo casi siempre abarca gran parte del sistema venoso profundo hasta la región iliofemoral. Algunas veces, el espasmo arterial reflejo produce una extremidad fría y pálida con reducción de los pulsos. Si se mide la pantorrilla se identifica en ocasiones un tamaño discordante. Otras veces existe un coágulo notorio pero con poco dolor, calor o edema. Es importante mencionar que el dolor de la pantorrilla, ya sea espontáneo o en respuesta a la presión o la distensión del tendón de Aquiles (signo de Homans), es efecto en ocasiones de una distensión o contusión muscular. También es importante señalar que entre 30% y 60% de las mujeres con trombosis venosa profunda aguda (DVT, deep-vein thrombosis) confirmada de una extremidad inferior tiene embolia pulmonar asintomática.
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El diagnóstico clínico de DVT es difícil sin pruebas y se confirma solo en 10% de los casos (Hull, 1990). Otro problema es que muchas de las pruebas diagnósticas comunes investigadas de manera extensa en pacientes no embarazadas no se han validado de manera adecuada durante la gravidez (Huisman, 2015). En la figura 55–2 se muestra un algoritmo diagnóstico que puede usarse para valorar a la embarazada. En el Parkland Hospital se realiza una valoración similar con muy pocas modificaciones.
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Ante la sospecha de DVT, la primera prueba diagnóstica recomendada es una ecografía compresiva de las venas proximales de la pierna (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2020b). El diagnóstico se basa en la falta de compresibilidad y la ecoarquitectura típica de una vena trombosada. En las personas no embarazadas con sospecha de trombosis se ha establecido que es seguro diferir la anticoagulación durante una semana cuando la ecografía compresiva es normal (Birdwell, 1998). A continuación se realizan ecografías compresivas seriadas, puesto que en 25% de las pacientes la trombosis aislada y no detectada de pierna, que al final se extiende hasta las venas proximales, lo hace una o dos semanas después. No obstante, en las embarazadas, la ecocardiografía normal no siempre excluye la posibilidad de una embolia pulmonar. La razón es que la trombosis muchas veces ya embolizó o se originó a partir de las venas iliacas u otras venas pélvicas profundas, que son menos accesibles a la valoración ecográfica.
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Dos estudios son útiles para determinar si es necesario efectuar ecografías seriadas en la embarazada con sospecha de DVT. Chan et al. (2013) estudiaron a 221 embarazadas y puérperas con sospecha de DVT. Las 205 mujeres con un estudio inicial negativo se sometieron a valoraciones seriadas, que fueron negativas en todos los casos. De ellas, una padeció embolia pulmonar siete semanas después. Le Gal et al. (2012) estudiaron a 210 embarazadas y puérperas con sospecha de DVT. De estas, 177 mujeres sin DVT no recibieron anticoagulantes ni se sometieron a valoraciones seriadas. Dos de ellas sufrieron trombosis confirmada en los siguientes tres meses. En suma, esta información sugiere que una sola ecografía compresiva negativa excluye el diagnóstico de DVT en la mayoría de las embarazadas.
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Esta técnica permite delinear los detalles anatómicos por arriba del ligamento inguinal. Por lo tanto, en muchos casos, la resonancia magnética (MR, magnetic resonance) es muy útil para el diagnóstico de trombosis de las venas iliofemorales y pélvicas. También es posible reconstruir el sistema venoso por medio de una venografía con MR (cap. 49). La resonancia magnética tiene una sensibilidad de 100% y especificidad de 90% para detectar DVT comprobada por medio de una venografía en pacientes sin embarazo (Erdman, 1990). Es importante señalar que casi 50% de aquellos con DVT padecía algún problema no trombótico, como celulitis, miositis, edema, hematomas o flebitis superficial.
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Detección con dímero D
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Estos productos específicos de la degradación de la fibrina se generan cuando la fibrinolisina (plasminógeno) degrada a la fibrina, como sucede en las tromboembolias. Su medición se incorpora casi siempre en los algoritmos diagnósticos de VTE en personas no embarazadas (Righini, 2018). Se demostró que este método era preciso en el estudio YEARS (van der Hulle, 2017). Sin embargo, la detección sistemática por medio del dímero D en el embarazo es problemática por varias razones. Según sea la sensibilidad del análisis, la concentración sérica del dímero D se eleva con la edad gestacional al mismo tiempo que la concentración elevada de fibrinógeno plasmático (Apéndice) (Johnson, 2019). El embarazo múltiple y la cesárea también modifican la concentración (Hu, 2020; Miyamoto, 2020). Por último, la concentración del dímero D muchas veces también se eleva en ciertas complicaciones del embarazo, como desprendimiento prematuro de placenta, preeclampsia y septicemia (Cunningham, 2015).
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Tres estudios prospectivos grandes evaluaron el análisis del dímero D en embarazadas para diagnosticar VTE. Righini et al. (2018) encontraron que la medición del dímero D, la ecografía bilateral de las piernas y la angiografía con tomografía computarizada (CT, computed tomography) permiten descartar con seguridad una VTE. Después, van der Pol et al. (2019) utilizaron un algoritmo de YEARS adaptado al embarazo para diagnosticar una embolia pulmonar sospechosa. El agoritmo utilizaba medidas del dímero D y sospecha clínica para confirmar VTE. Ante la ausencia de los criterios clínicos con una concentración de dímero D < 1 000 ng/mL, o con uno o más criterios clínicos y una concentración de dímero D < 500 ng/mL, se excluyó con seguridad la posibilidad de embolia pulmonar (fig. 55–2). Por último, el estudio DiPEP demostró que ni los factores clínicos de riesgo ni la concentración de dímero D son precisos para identificar embolia pulmonar en las embarazadas (Goodacre, 2019). Se concluyó que las embarazadas con sospecha de embolia pulmonar deben someterse a estudios de imágenes.
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Los hallazgos del estudio YEARS y otros ulteriores sin duda guiarán la atención. Sin embargo, en la actualidad, el American College of Obstetricians and Gynecologists (2020b) no recomienda utilizar el análisis del dímero D para diagnosticar VTE en embarazadas. Los autores coinciden y, desde su punto de vista, los resultados positivos deben replicarse antes de adaptarlos para utilizarse en forma extendida en embarazadas. Aun así, el resultado negativo en el análisis del dímero D debe ser tranquilizador, a menos que el diagnóstico más probable sea VTE (Viau-Lapointe, 2020).
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Tratamiento de la tromboembolia venosa
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El tratamiento óptimo de las VTE durante el embarazo no se ha sometido a un estudio clínico importante para proporcionar prácticas basadas en evidencias. Sin embargo, existe consenso para el tratamiento con anticoagulantes y actividad física limitada. Las pruebas de trombofilia no modifican el tratamiento (Connors, 2017). La anticoagulación se instituye con heparina no fraccionada (UFH, unfractionated heparin) o LMWH (cuadro 55–4). Si bien cualquiera de las dos es aceptable, la mayoría recomienda una de las LMWH (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2020b; Kearon, 2016). La American Society of Hematology recomienda utilizar de preferencia LMWH durante el embarazo por su mejor biodisponibilidad, semivida plasmática más prolongada, dosis-respuesta más predecible, menores riesgos de osteoporosis y trombocitopenia y administración menos frecuentes (Bates, 2018).
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La duración de la anticoagulación varía y no se ha definido su duración óptima para la tromboembolia ligada al embarazo. En pacientes no embarazadas, la evidencia sustenta un tratamiento mínimo de tres meses (Kearon, 2012). Para las embarazadas, el American College of Obstetricians and Gynecologists (2020b) recomienda una anticoagulación terapéutica durante tres a seis meses seguida de tratamiento intermedio o profiláctico durante el resto del embarazo y el puerperio. Si la mujer no alimenta al seno materno pueden prescribirse fármacos de acción directa por vía oral.
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Debe recordarse que hasta 60% de las pacientes con trombosis venosa no tratada sufre embolia pulmonar y que la anticoagulación reduce el riesgo a menos de 5%. En las personas sin embarazo, la mortalidad por embolia pulmonar se aproxima a 1% (Douketis, 1998; Pollack, 2011).
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Con la DVT, el dolor de la pierna se desvanece a lo largo de varios días. Una vez que los síntomas ceden, se inicia en forma gradual la deambulación. Se proveen medias elásticas y se continúa la anticoagulación. La recuperación hasta esta fase por lo general tarda entre siete y 10 días. Las medias de compresión graduada se continúan durante dos años después del diagnóstico para reducir la frecuencia de síndrome postrombótico (Brandjes, 1997). Los síntomas incluyen parestesias crónicas de las piernas o dolor, edema intratable, cambios cutáneos y úlceras de las piernas. De acuerdo con la American Society of Hematology, el tratamiento trombolítico dirigido con catéter no mitiga esta complicación (Bates, 2018).
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Este fármaco se considera para el tratamiento inicial de las tromboembolias y en las situaciones en las que tal vez sea necesario inducir el parto, practicar una cirugía o trombólisis (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2020b). La UFH se administra de una de las dos siguientes maneras: (1) tratamiento intravenoso inicial seguido de UFH subcutánea con ajuste de la dosis y administrada cada 12 h; o (2) UFH subcutánea cada 12 h con ajuste de la dosis para prolongar el tiempo parcial de tromboplastina activada (aPTT, activated partial thromboplastin time) dentro del intervalo terapéutico 6 h después de la inyección (cuadro 55–5).
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Para el tratamiento intravenoso existen varios protocolos que son aceptables. En general, si se utiliza UFH, esta se instituye con un bolo intravenoso de 70 a 100 U/kg, que equivale de 5 000 a 10 000 U. Después se administra en solución intravenosa continua, primero con 1 000 U/h o 15 a 20 U/kg/h. Esta solución se ajusta para lograr un aPTT de 1.5 a 2.5 veces los valores del testigo (Linnemann, 2016). La anticoagulación intravenosa continúa durante cinco a siete días, después de lo cual el tratamiento se convierte a heparina subcutánea para mantener un aPTT de por lo menos 1.5 a 2.5 veces el testigo a lo largo del intervalo posológico. Para las mujeres con anticoagulante lúpico, el aPTT no permite evaluar con precisión la anticoagulación con heparina y, por lo tanto, se prefiere la concentración de antifactor Xa.
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Heparina de bajo peso molecular
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Esta es una familia de derivados de la heparina no fraccionada y su peso molecular promedio es de 4 000 a 5 000 daltons, en comparación con 12 000 a 16 000 daltons de la heparina convencional. Ninguna de estas heparinas atraviesa la placenta y todas ellas ejercen su acción anticoagulante al activar a la antitrombina. La UFH posee actividad equivalente contra el factor Xa y la trombina, comparada con las LMWH, que tienen mayor actividad contra el factor Xa y menor contra la trombina. Además, muestran una respuesta anticoagulante más predecible y menos complicaciones hemorrágicas que la UFH por su mejor biodisponibilidad, semivida más prolongada, eliminación independiente de la dosis y menor interferencia con las plaquetas (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2020b; Bates, 2018). Su semivida más prolongada prohíbe la analgesia neuraxial en las mujeres durante el trabajo de parto. Los compuestos a base de LMWH se eliminan por vía renal y deben utilizarse con cautela ante insuficiencia renal.
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Varios estudios han demostrado que la VTE se trata de manera efectiva con LMWH (Quinlan, 2004; Tapson, 2008). Mediante venografías seriadas, Breddin et al. (2001) observaron que estos compuestos son más efectivos que la UFH para reducir el tamaño del trombo sin aumentar la mortalidad ni las complicaciones hemorrágicas mayores. En el cuadro 55–4 se enumeran diversos regímenes terapéuticos con LMWH para el tratamiento de la VTE aguda (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2020b).
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No se ha establecido si es necesario ajustar la LMWH durante el embarazo (Barresheim, 2014). El American College of Obstetricians and Gynecologists (2020b) recomienda la monitorización con medición de la concentración de anti-Xa 4 h después de la inyección y ajustar la dosis para mantener una concentración terapéutica. No existen estudios grandes con uso de criterios de valoración clínicos que demuestren un intervalo terapéutico óptimo o revelen que los ajustes posológicos incrementan la seguridad o eficacia del tratamiento. Por lo tanto, la American Society of Hematology y otros han concluido que es difícil justificar la vigilancia sistemática con la concentración de anti-Xa (Bates, 2018; McDonnell, 2017).
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En general, la farmacocinética de la heparina incluye una eliminación más rápida de las heparinas conforme avanza el embarazo. En la figura 55–3 se muestran los puntos máximos de actividad de anti-Xa de la enoxaparina a lo largo del embarazo. Asimismo, fue necesario administrar tinzaparina a un dosis de 75 a 175 U/kg/día para lograr una concentración antifactor Xa máxima de 0.1 a 1.0 U/mL (Smith, 2004). En los estudios de la farmacocinética de la dalteparina, las dosis iniciales convencionales (100 U/kg cada 12 h) fueron insuficientes para mantener la anticoagulación completa de las embarazadas (Barbour, 2004; Jacobsen, 2003). Por lo tanto, algunas veces es necesario administrar dosis más elevadas que las mostradas en el cuadro 55–4.
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Las preocupaciones sobre los efectos teratógenos de la enoxaparina se han eliminado (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2020b; Bates, 2021). En un estudio de 1 267 embarazadas tratadas con tinzaparina no se identificaron casos de trombocitopenia inducida por heparina, muertes maternas o complicaciones por la analgesia regional (Nelson-Piercy, 2011). Un total de 43 mujeres (3.4%) necesitó alguna acción médica por hemorragia. De los 15 óbitos, cuatro se vincularon con la tinzaparina. Se cree que las LMWH son seguras durante la lactancia (Bates, 2018).
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Trabajo de parto y parto
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Las mujeres que reciben anticoagulación terapéutica o profiláctica deben cambiar de LMWH a UFH de semivida más corta en el último mes del embarazo o antes si el parto es inminente. El propósito de la conversión a UFH se relaciona menos con el riesgo de hemorragia materna en el momento del parto y más con el bloqueo neuraxial complicado con un hematoma epidural o espinal (cap. 25). La Society for Obstetrics Anesthesia and Perinatology recomienda diferir la tromboprofilaxis con dosis reducidas de UFH durante 4 a 6 h; la tromboprofilaxis con UFH de dosis intermedia durante 12; y la UFH a dosis terapéuticas durante 24 h antes de la analgesia neuraxial (Leffert, 2018). En cuanto a la LMWH, esta institución recomienda diferir las dosis reducidas durante 12 h; dosis intermedias de 12 a 24 h; y dosis terapéutica durante 24 h.
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Cuando el trabajo de parto comienza durante el tratamiento con UFH, la eliminación se verifica con un aPTT. Rara vez es necesario invertir la acción de la heparina con sulfato de protamina (1 mg por 100 U de heparina con una dosis máxima de 50 mg) y no está indicada con la dosis profiláctica de heparina. Para las mujeres en las que se ha suspendido la anticoagulación de manera temporal, se recomienda un dispositivo de compresión neumática.
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Por lo general, los antagonistas de la vitamina K están contraindicados puesto que cruzan la placenta con facilidad y provocan muerte fetal y malformaciones por hemorragias. Esto se describe con mayor detalle en el capítulo 8. Su única aplicación durante el periodo prenatal es la de mujeres con una válvula cardiaca mecánica (Daughety, 2020). Estos compuestos no se acumulan en la leche materna y son inocuos durante la lactancia.
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La trombosis venosa puerperal se trata casi siempre con heparina intravenosa y warfarina oral que se instituyen al mismo tiempo. La dosis inicial de warfarina es de 5 a 10 mg durante los primeros dos días. Las dosis ulteriores se ajustan para lograr un índice internacional normalizado (INR, international normalized ratio) de 2 a 3. Para evitar una trombosis paradójica y necrosis cutánea por el efecto inicial de la antiproteína C de la warfarina, estas pacientes se mantienen con dosis terapéuticas de UFH o LMWH durante cinco días y hasta que el INR se encuentra en el intervalo terapéutico durante dos días consecutivos (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2020b).
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El tratamiento durante el puerperio requiere algunas veces dosis mayores de anticoagulantes. Brooks et al. (2002) compararon la anticoagulación durante el puerperio y testigos sin embarazo de edad equivalente. Las primeras necesitaron una dosis total promedio bastante mayor de warfarina (45 mg contra 24 mg) y más tiempo (siete contra cuatro días) para lograr el INR ideal.
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Anticoagulantes orales de acción directa
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De estos anticoagulantes orales más recientes, el dabigatrán inhibe a la trombina y el rivaroxabán y el apixabán anulan al factor Xa. Estos fármacos se han convertido en la elección para personas sin embarazo con tromboembolias (Kruger, 2019). En la actualidad existen muy pocas publicaciones sobre estos fármacos nuevos durante el embarazo y la lactancia y, por lo tanto, se desconocen los riesgos sobre la reproducción del ser humano (Lameijer, 2018; Rosenbloom, 2019). No obstante, el estudio GARFIELD-VTE publicó que los anticoagulantes orales de acción directa en las embarazadas ha ganado aceptación (Jerjes-Sánchez, 2021). Si bien el dabigatrán atraviesa la placenta, no se sabe si alguno de estos fármacos se excreta en la leche materna (Bapat, 2014). En la actualidad, en vista del potencial nocivo para el recién nacido, en las mujeres lactantes se debe decidir si es importante evitar la alimentación al seno materno o utilizar otro anticoagulante como warfarina (Bates, 2021; Kruger, 2019).
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Complicaciones de la anticoagulación
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Tres complicaciones importantes vinculadas con la anticoagulación son hemorragia, trombocitopenia y osteoporosis. Las últimas dos son exclusivas de la heparina y su riesgo decrece con las LMWH. La complicación más grave es la hemorragia, que es más probable en caso de cirugía reciente o laceraciones. Asimismo, la hemorragia problemática es más probable cuando la dosis de heparina es excesiva. Por desgracia, los regímenes terapéuticos que utilizan análisis de laboratorio para identificar cuándo una dosis de heparina es suficiente para inhibir una trombosis ulterior sin provocar hemorragia grave han sido desalentadores.
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Trombocitopenia inducida por heparina
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Existen dos tipos. La más frecuente es una trombocitopenia no inmunitaria, benigna y reversible que aparece en los primeros días de tratamiento y se resuelve en unos cinco días sin interrumpirlo. La segunda es la variedad grave de trombocitopenia inducida por heparina, que es efecto de una reacción inmunitaria en la que participan anticuerpos IgG dirigidos contra los complejos del factor 4 plaquetario y heparina. El diagnóstico de trombocitopenia inducida por heparina (HIT, heparin-induced thrombocytopenia) se basa en el descenso del recuento plaquetario mayor de 50% o en una trombosis que empieza entre cinco y 10 días después de iniciar la heparina y se acompaña de la aparición de anticuerpos de HIT activadores de plaquetas. El recuento plaquetario en la HIT desciende con rapidez (en un periodo de uno a tres días) y se evalúa en relación con el recuento plaquetario más elevado después de instituir la heparina. El nadir típico es de 40 000 a 80 000 plaquetas por microlitro (Greinacher, 2015).
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Si bien la frecuencia de HIT es cercana a 3% a 5% en personas no embarazadas, es < 0.1% en las pacientes obstétricas (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2020b). Fausett et al. (2001) no reconocieron ningún caso en 244 embarazadas que recibieron heparina en comparación con 10 entre 244 pacientes no embarazadas. Por lo tanto, el American College of Chest Physicians no recomienda vigilar el recuento plaquetario cuando el riesgo de HIT se considera menor de 1% (Linkins, 2012). En otros casos sugieren vigilar cada dos o tres días desde el día cuatro hasta el 14.
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Las mujeres con diagnóstico presuncional de HIT deben someterse a análisis en busca de anticuerpos antiplaquetarios o análisis funcionales. Sin embargo, los resultados de estos estudios tardan varios días, de tal manera que el tratamiento inicial debe dirigirse de acuerdo con los hallazgos clínicos. El tratamiento con heparina se suspende y se inicia algún otro anticoagulante. La LMWH no siempre es inocua por su reacción cruzada con la UFH. La American Society of Hematology recomienda prescribir fondaparinux, que es un pentasacárido inhibidor del factor Xa (Bates, 2018). Ya se ha publicado su uso satisfactorio durante el embarazo (De Carolis, 2015; Elsaigh, 2015). Por último, deben evitarse las transfusiones de plaquetas (Greinacher, 2015).
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Osteoporosis inducida por heparina
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Cuando la administración de heparina se prolonga (por lo general durante seis meses o más), algunas veces aparece osteopenia y su prevalencia es mayor entre los fumadores. La UFH causa en ocasiones osteopenia, lo que es menos probable con las LMWH. Las mujeres que reciben cualquiera de las heparinas deben consumir cada día un complemento de 1 500 mg de calcio oral (Cunningham, 2005; Lockwood, 2012).
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Anticoagulación y aborto
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El tratamiento de la DVT con heparina no impide interrumpir el embarazo con un legrado minucioso. Una vez que los productos de la concepción se extraen sin dañar el aparato reproductivo es posible reiniciar la dosis completa de heparina en un lapso de varias horas.
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Anticoagulación y nacimiento
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Los efectos de la heparina sobre la hemorragia durante el parto depende de varios factores: 1) dosis, vía y momento de la administración; 2) número y profundidad de las incisiones y laceraciones; 3) intensidad de las contracciones miometriales posparto; y 4) presencia de otros defectos de la coagulación. La hemorragia no debe aumentar demasiado con el parto vaginal si no existen laceraciones y si el útero se contrae con rapidez. Infortunadamente, no siempre existen estas condiciones ideales. Por ello, la heparina se suspende casi siempre durante el trabajo de parto y el nacimiento.
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El American College of Obstetricians and Gynecologists (2020b) recomienda reiniciar la UFH o la LMWH entre 4 y 6 h después del parto vaginal o entre 6 y 12 horas tras la cesárea. En su revisión, Moriuchi et al. (2019) encontraron que la tromboprofilaxis instituida en las primeras 24 h posteriores a la cesárea es segura. En el Parkland Hospital, los autores esperan por lo menos 24 h para restablecer la dosis terapéutica de heparina luego de una cesárea o un parto con laceraciones considerables.