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La quimioterapia de infecciones causadas por Mycobacterium tuberculosis, M. leprae y M. avium-intracellulare se complica por numerosos factores, que incluyen: 1) información limitada sobre los mecanismos de acción de los fármacos antimicobacterianos; 2) el desarrollo de resistencia; 3) el crecimiento lento y la ubicación intracelular de las micobacterias; 4) la naturaleza crónica de la enfermedad micobacteriana, que requiere un tratamiento farmacológico prolongado que provoca toxicidades farmacológicas, y 5) problemas de cumplimiento del paciente. Casi siempre, la quimioterapia de las infecciones por micobacterias implica el uso de combinaciones de fármacos para retrasar la aparición de resistencias y mejorar la eficacia antimicobacteriana.
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FÁRMACOS CONTRA LA TUBERCULOSIS
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Los fármacos de primera línea que se utilizan para la tuberculosis susceptible al tratamiento son isoniazida (INH), rifampicina, etambutol y pirazinamida (la INH y la rifampicina son los fármacos más activos); las acciones de estos agentes sobre M. tuberculosis son bactericidas o bacteriostáticas, según la concentración del fármaco y la susceptibilidad de la cepa. El tratamiento farmacológico apropiado implica la prueba de susceptibilidad a los antibióticos de los aislados de micobacterias del individuo en cuestión. Por lo general, el inicio del tratamiento de la tuberculosis pulmonar implica un régimen combinado de medicamentos acorde a la resistencia conocida o anticipada a la INH. Los regímenes terapéuticos de observación directa (DOT, directly observed therapy) se recomiendan en todos los pacientes, en especial en aquellos que no cumplen y en la tuberculosis farmacorresistente.
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La INH es un congénere estructural de la piridoxina. Su mecanismo de acción implica la inhibición de la síntesis de ácidos micólicos, que son componentes esenciales de las paredes celulares de las micobacterias. La resistencia podría surgir muy pronto si el fármaco se usa solo. La resistencia de alto nivel se vincula con mutaciones en el gen katG que codifica una catalasa-peroxidasa involucrada en la bioactivación de la INH; la resistencia de bajo nivel se produce mediante deleciones en el gen inhA que codifica la enzima objetivo, una proteína portadora de la acilorreductasa. La INH es bactericida para los bacilos de la tuberculosis en crecimiento activo, pero es menos eficaz contra los microorganismos inactivos.
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La INH se absorbe bien por vía oral y penetra en las células para actuar sobre las micobacterias intracelulares. El metabolismo hepático de la INH es por acetilación y está bajo control genético. Los pacientes pueden ser inactivadores rápidos o lentos del fármaco; la vida media de la INH en los acetiladores rápidos es de 60–90 minutos; en los acetiladores lentos tal vez será de 3–4 horas. Los acetiladores rápidos quizá requieran dosis más altas que los acetiladores lentos para obtener efectos terapéuticos equivalentes.
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De los fármacos que se utilizan en el tratamiento ...