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En las enfermedades del telómero (denominadas también telomeropatías o trastornos del espectro telomérico), la disfunción es efecto de la desaparición de los extremos de los cromosomas, fenómeno llamado lesión acelerada del telómero. La reparación inadecuada o la protección insuficiente de los telómeros y su erosión resultante inducen la muerte celular, la proliferación deficiente de las células y la inestabilidad del cromosoma; los tejidos afectados experimentan regeneración defectuosa en sus órganos, fibrosis o sustitución por grasa y propensión a la aparición de cáncer. Diversos trastornos regenerativos que afectan en particular a la médula ósea, los pulmones, el hígado y la piel comparten la disfunción de telómeros y la pérdida acelerada, como un mecanismo molecular común. Los datos transversales de la longitud promedio del telómero en cohortes de diferentes edades y los estudios longitudinales en individuos indican que los telómeros se acortan con el envejecimiento a un promedio de 50 pares de bases por año en los leucocitos de sangre periférica. A pesar del acortamiento de los telómeros con el transcurso del tiempo, el envejecimiento normal no se acompaña de la evolución de enfermedades por el corto tamaño de los telómeros. En el envejecimiento normal se conserva un número suficiente de células madre y sus funciones para perpetuar los procesos vitales. Por ejemplo, en el trasplante de células madre, incluso un número limitado de células hematopoyéticas del donador mantiene la hematopoyesis normal durante muchos años, relacionado al menos en parte con la función normal de la telomerasa y la reparación del telómero. La longitud del telómero se relaciona con la esperanza de vida de la población general. Mientras que los telómeros leucocíticos más cortos se relacionan con un mayor riesgo de muerte, en particular por causas no malignas, la pérdida del telómero no está confirmada como la causa del envejecimiento fisiológico.
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MECANISMO DE LA ENFERMEDAD
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El término físico de telómero corresponde a cromosomas lineales e incluye secuencias repetidas de hexanucleótidos vinculados físicamente con proteínas específicas. Los telómeros protegen los extremos de los cromosomas para que la maquinaria o las estructuras de reparación del DNA no “reconozcan” al DNA como dañado o infectado (fig. 469–1). Durante la mitosis, la DNA polimerasa utiliza un oligonucleótido de RNA con un grupo hidroxilo 3′ para la réplica principal. El cebador se disocia conforme avanza la DNA polimerasa en la hebra o cadena que sirve de plantilla y queda un espacio o hueco en los extremos de las moléculas de DNA lineal: la cadena recién sintetizada de DNA es más corta que la plantilla original: el “problema de la réplica final”. Por tanto, es inevitable la erosión del cromosoma con la división mitótica, pero la longitud telomérica no codificante y repetitiva amortigua la pérdida de información genética. En células de humanos, los telómeros están compuestos de cientos a miles de repeticiones TTAGGG en tándem en la hebra adelantada o conductora y CCCTAA en la del DNA ...