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Varios cientos de enfermedades humanas, conocidas en conjunto como enfermedades conformacionales o por plegamiento de proteínas, son resultado del plegamiento anómalo por errores intrínsecos y extrínsecos amplificados por la exposición a situaciones ambientales y de estrés fisiológico. Pese a varios años de esfuerzo considerable, aún no existe un algoritmo útil que permita pronosticar con eficacia la estructura terciaria de las proteínas (tridimensional) de una secuencia primaria de aminoácidos (y sus variantes), sin mencionar la secuencia primaria modificada postranslación (por exposiciones ambientales). Dichos eventos desafían la integridad del proteoma y provocan eliminación prematura, desubicación, disfunción o agregación de las proteínas, lo que repercute en la fortaleza, salud y longevidad celulares. El manejo inadecuado del proteoma es la base de la clase tan amplia de cientos de enfermedades que comprenden las enfermedades huérfanas por almacenamiento lisosomal, diabetes tipo 2, fibrosis quística, ciertas enfermedades fibróticas, enfermedades metabólicas, enfermedades por desgaste muscular, cáncer y enfermedades neurodegenerativas, ejemplificadas por la enfermedad de Alzheimer, demencia frontotemporal, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica (ALS, amyotrophic lateral sclerosis) y enfermedad de Huntington (fig. 491–1). Para cada una de estas enfermedades y muchas otras descritas en este texto, el factor de riesgo que más contribuye es el envejecimiento.
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El reto a nivel bioquímico y molecular es que la célula logre un proteoma estable y funcional durante su desarrollo que persista en el adulto joven y durante el envejecimiento. Para el ser humano, esto es necesario para la salud operativa de cada una de las decenas de trillones de células que forman los aproximadamente 80 órganos para la duración de la salud y la vida. Para lograr esta meta, las células han formado una red de proteostasis (PN, proteostasis network) muy eficiente compuesta por chaperonas moleculares y otros componentes altamente conservados que son indispensables para la síntesis, plegamiento, translocación y degradación normales de las proteínas (fig. 491–2) que equilibran los ingresos y egresos garantizando que cada proteína sea funcional. La PN es esencial para todos los tejidos y las diversas interacciones entre proteínas necesarias para la señalización celular, procesos biosintéticos y demandas estructurales para la forma de los tejidos, sus propiedades mecánicas y su función. Otra función igual de importante, si no es que más, de la PN es detectar, prevenir y eliminar proteínas plegadas en formas incorrectas y agregadas que se acumulan en el estrés, envejecimiento y enfermedad y que, por lo tanto, interfieren con la salud celular. El conocimiento de la manera como la proteostasis se alcanza y mantiene es de interés biológico fundamental e indispensable para prevenir los trastornos por plegamiento de proteínas vinculados con la edad.
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