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CLASIFICACIÓN DE LOS TRASTORNOS DEL TEJIDO CONJUNTIVO
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Algunos de los trastornos más frecuentes de transmisión genética en las familias son los padecimientos que producen cambios clínicos evidentes en el hueso, cartílago, piel u otros tejidos relativamente acelulares, como los tendones, que se han definido en forma vaga como tejidos conjuntivos. Debido a su carácter hereditario, los trastornos se reconocieron como susceptibles de rastrearse hasta los genes mutados poco después de la introducción de los principios de la genética a la medicina por Garrod y otros. Cerca de medio siglo después, McKusick subrayó la especificidad de muchas de las enfermedades por ciertos tejidos conjuntivos y sugirió que quizá se debían a mutaciones en genes que codifican a proteínas mayores encontradas en esos tejidos. En las últimas décadas, muchas conjuntivopatías se han vinculado con mutaciones en varios cientos de genes distintos expresadas en los tejidos conjuntivos. Sin embargo, la clasificación de los trastornos basadas en sus manifestaciones clínicas o en las mutaciones causales resulta difícil para el médico clínico y el biólogo molecular.
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La información sobre los trastornos se ha incrementado en dos planos. Las clasificaciones clínicas iniciales sugeridas por McKusick y muchos otros debieron redefinirse al examinar a más pacientes. Por ejemplo, algunas personas mostraban cambios cutáneos similares a los hallados en el síndrome de Ehlers-Danlos, pero esta manifestación quedaba ensombrecida por otras, como la hipotonía extrema o la rotura súbita de grandes vasos sanguíneos. Para explicar el espectro completo de los cuadros clínicos de pacientes y sus familias, muchos trastornos se reclasificaron varias veces y cada uno se ha divido en diversos subtipos.
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La identificación de las mutaciones que causan las enfermedades ha avanzado por un camino paralelo. Los primeros genes clonados para los tejidos conjuntivos fueron los dos que codifican a la colágena tipo I (COL1AI y COL1A2), la proteína más abundante en los huesos, piel, tendones y varios tejidos más. Algunas de las primeras pruebas en pacientes con osteogénesis imperfecta (OI) revelaron mutaciones en los genes de la colágena tipo I. Los datos bioquímicos obtenidos a partir de cultivos de fibroblastos cutáneos de pacientes afectados demostraron que las mutaciones alteran en grado notable la síntesis de las cadenas α de colágena o la estructura de las fibras de colágena. Los resultados estimularon los esfuerzos para identificar más mutaciones en genes que codifican proteínas estructurales. Los genes de colágena proporcionaron un modelo atractivo para reconocer mutaciones, ya que se identificaron varios tipos distintos de colágena en tejidos conjuntivos diferentes y los genes de colágena eran fáciles de aislar por sus secuencias particulares. Además, los genes de la colágena son vulnerables a una gran cantidad de mutaciones distintas por los requerimientos estructurales inusuales de la proteína. La búsqueda de mutaciones en los genes de colágena resultó fructífera porque las mutaciones se encontraron en la mayoría de los pacientes con OI, en muchos pacientes con piel hiperextensible y articulaciones hipermóviles, en algunos con acondroplasia y ...