13-26: Mielofibrosis primaria

• Esplenomegalia extraordinaria.

• Poiquilocitosis con células en forma de lágrima en el frotis de sangre periférica.

• Imagen leucoeritroblástica de la sangre; plaquetas gigantes anormales.

• En el comienzo, la médula ósea se observa hipercelular y luego hipocelular, con reticulina o fibrosis de colágeno.

La mielofibrosis primaria es un trastorno mieloproliferativo caracterizado por hematopoyesis clonal que con frecuencia se acompaña de mutaciones en JAK2, CALR o MPL; fibrosis de la médula ósea; anemia; esplenomegalia; y cuadro leucoeritroblástico en la sangre periférica con poiquilocitosis en lágrima. La mielofibrosis también aparece como un cuadro secundario después de otros trastornos mieloproliferativos (como policitemia verdadera o trombocitosis esencial). Se piensa que la fibrosis aparece en reacción a una mayor secreción del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF, platelet-derived growth factor), y posiblemente otras citocinas. En respuesta a la fibrosis de médula ósea, el hígado, el bazo y los ganglios linfáticos se encargan de la hematopoyesis extramedular. En estos sitios se reactivan las células del mesénquima que se encargan de la hematopoyesis fetal. Acorde con la clasificación de 2016 de la OMS, la mielofibrosis primaria “prefibrótica” se distingue de la forma primaria “manifiestamente fibrótica”; la primera podría simular trombocitosis primaria en su forma de presentación y la distinción entre ambas tiene relevancia pronóstica.

A. Síntomas y signos

La mielofibrosis primaria afecta a adultos mayores de 50 años y su comienzo suele ser gradual. El cuadro inicial más frecuente es el de fatiga por anemia o plétora abdominal vinculada con la esplenomegalia. Entre los cuadros poco comunes iniciales están hemorragia y dolor óseo. En la exploración casi siempre se detecta esplenomegalia y suele ser masiva. En más de 50% de los casos también hay hepatomegalia.

En etapas ulteriores de la enfermedad se advierte insuficiencia progresiva de la médula ósea porque se torna cada vez más fibrótica. La trombocitopenia progresiva ocasiona hemorragia. Persiste el agrandamiento del bazo, lo cual ocasiona saciedad temprana. Pueden surgir episodios dolorosos por infarto esplénico. La persona se torna caquéctica y puede mostrar dolor óseo intenso, especialmente en los muslos. La hematopoyesis en el hígado origina hipertensión porta con ascitis, várices esofágicas y a veces mielitis transversa, por la mielopoyesis en el espacio epidural.

B. Datos de laboratorio

Por lo general, hay anemia al inicio. El recuento leucocítico es variable (en niveles bajos, normales o altos) y a veces aumenta a 50 000 células/µL (50 × 10⁹/L). El número de plaquetas es variable. Los datos del frotis de sangre periférica son espectaculares, pues hay poiquilocitosis notable e innumerables formas de células en forma de lágrima en la línea eritrocítica (eFig. 13–21). Aparecen eritrocitos nucleados, hay desplazamiento de las series mieloides, y las formas inmaduras incluyen un porcentaje pequeño de promielocitos o mieloblastos. La morfología plaquetaria puede ser anormal y surgir formas desgranuladas gigantes (fragmentos de megacariocitos). La triada de poiquilocitosis con células en forma de lágrima, sangre leucoeritroblástica y plaquetas anormales gigantes sugieren fuertemente mielofibrosis.

Por lo común es imposible el aspirado de médula ósea (punción seca), a pesar de que en el comienzo de la enfermedad es hipercelular con un incremento extraordinario del número de megacariocitos. La fibrosis en esta etapa se puede detectar por tinción con un colorante argéntico que demuestre un incremento de las fibras de reticulina. Después en la biopsia se advierte fibrosis más intensa con sustitución final de los precursores hematopoyéticos, por colágeno (eFig. 13–22). No se detecta ninguna anomalía cromosómica característica. JAK2 está mutado en cerca del 65% de los casos, y MPL y CALR están mutados en casi todos los casos restantes; el 10% de los casos es “triple negativo.”

La imagen leucoeritroblástica de la sangre por otras causas se identifica en respuesta a infección grave, inflamación o procesos infiltrativos de la médula ósea. Sin embargo, no se identifican la poiquilocitosis con células en forma de lágrima ni las formas anormales gigantes de plaquetas. En caso de carcinoma metastásico, linfoma de Hodgkin y tricoleucemia se puede detectar fibrosis de médula ósea. Estos trastornos se diagnostican por su morfología característica en los tejidos afectados.

De los otros trastornos mieloproliferativos se diagnostica CML cuando surge leucocitosis extraordinaria, morfología eritrocítica normal y la presencia del gen de fusión bcr/abl. La policitemia verdadera se caracteriza por incremento del valor hematocrito. La trombocitosis esencial muestra incrementos predominantes del número de plaquetas.

La observación con medidas de apoyo es una estrategia terapéutica razonable para los pacientes asintomáticos con enfermedad de riesgo bajo o intermedio-1 según el Dynamic International Prognostic Scoring system (DIPSS-plus), en particular si no hay mutaciones de alto riesgo. Los individuos con anemia reciben transfusiones de apoyo. La anemia también se puede controlar con andrógenos, prednisona, talidomida o lenalidomida. El fármaco de primera línea contra la esplenomegalia asociada a mielofibrosis es la hidroxiurea (500 a 1 000 mg/día VO), que es eficaz para disminuir a la mitad el volumen del bazo en cerca de 40% de los pacientes. La talidomida y la lenalidomida pueden mejorar la esplenomegalia y la trombocitopenia en algunos casos. La esplenectomía no se practica en forma sistemática, pero está indicada en el caso de esplenomegalia resistente a fármacos que origina episodios dolorosos repetitivos, trombocitopenia grave o una necesidad inaceptable de transfusiones. En 28% de los pacientes surgen complicaciones perioperatorias, como infecciones, trombosis de venas abdominales y hemorragia. La radioterapia es importante cuando hay sitios dolorosos de hematopoyesis extramedular, hipertensión pulmonar o dolor óseo intenso. Habrá que considerar la posibilidad de realizar una derivación portosistémica intrahepática transyugular para aliviar los síntomas de la hipertensión portal.

Los pacientes con enfermedad de riesgo alto o intermedio-2 en DIPSS-plus y aquellos con mutaciones de alto riesgo, como ASXL1 o SRSF2, deben considerarse para alotrasplante de células madre, que hoy en día es el único tratamiento potencialmente curativo en esta enfermedad. Los pacientes que no son aptos para el trasplante pueden tratarse con inhibidores de JAK2 o agentes inmunomoduladores para controlar los síntomas. Ruxolitinib, el primer inhibidor de JAK2 en ser aprobado por la FDA, reduce el tamaño del bazo y mejora los síntomas constitucionales, pero no induce remisiones clínicas o citogenéticas completas ni tiene un efecto significativo en la carga de alelos mutantes JAK2/CALR/MPL. Además, ruxolitinib puede agravar las citopenias. El nuevo inhibidor selectivo de JAK2 fedratinib se aprobó en 2019. Puede inducir una reducción sostenida del tamaño del bazo y mejoría de los síntomas de la enfermedad en pacientes con mielofibrosis en etapa avanzada. Sin embargo, conlleva un riesgo significativo de encefalopatía grave y letal, incluida encefalopatía de Wernicke, y los médicos deben medir con regularidad la concentración de tiamina en todos los pacientes. Los fármacos inmunomoduladores lenalidomida y pomalidomida controlan la anemia en 25% y la trombocitopenia en cerca del 58% de los casos, sin reducción significativa del tamaño esplénico.

La mediana de supervivencia desde el momento del diagnóstico es de aproximadamente cinco años. Los tratamientos con agentes biológicos y la aplicación del alotrasplante de células madre hematopoyéticas de intensidad reducida al parecer brindan la posibilidad de mejorar el pronóstico de muchos enfermos. La mielofibrosis en etapa final se caracteriza por astenia generalizada, insuficiencia hepática y hemorragia por trombocitopenia, en algunos casos culmina en AML. La DIPSS-plus incorpora variables de riesgo clínico y genético, y se relaciona con la supervivencia general. Estas variables son 1) edad > 65 años, 2) hemoglobina < 10 g/100 mL, 3) recuento de leucocitos > 25 × 10⁹/L, 4) 1% o más de formas blásticas circulantes, 5) síntomas constitucionales, 6) dependencia de transfusión eritrocítica, 7) recuento plaquetario < 100 × 10⁹/L y 8) cariotipo desfavorable (es decir, cariotipo complejo o una o dos anormalidades que incluyan +8, –7/7q–, i(17q), inv(3), 5/5q–, 12p– o reordenamiento 11q23). La presencia de 0, 1, 2 o 3 y 4 o más factores adversos define la enfermedad de riesgo bajo, intermediato-1, intermediato-2 y alto, con medianas de supervivencia de 15.4, 6.5, 2.9 y 1.3 años, respectivamente. En fecha más reciente se demostró la relevancia pronóstica adversa independiente de DIPSS-plus para ciertas mutaciones, incluidas ASXL1 y SRSF2, mientras que los pacientes con mutaciones tipo 1/similares a CALR mostraron una supervivencia significativamente mejor, en comparación con sus contrapartes con otras mutaciones impulsoras.

Es importante referir con un hematólogo a los pacientes en quienes se sospecha mielofibrosis.

Por lo común no es necesaria la hospitalización.