13-28: Síndromes mielodisplásicos

Se desarrolló un fármaco nuevo, luspatercept, para actuar en la vía de señalización SMAD2–SMAD3, que presenta en aumento constitutivo en las células de la médula ósea de pacientes con MDS y eritropoyesis inefectiva.

En un estudio aleatorizado, luspatercept produjo independencia de transfusión en 38% de los pacientes con MDS de bajo riesgo que no respondieron al tratamiento con factor de crecimiento, en comparación con 13% en el grupo placebo.

• Citopenias con hipercelularidad de médula ósea.

• Anomalías morfológicas en dos o más líneas de células madre hematopoyéticas.

Los síndromes mielodisplásicos son un grupo de trastornos clonales adquiridos de las células madre hematopoyéticas, que se caracterizan por el conjunto de citopenias, médula ósea casi siempre hipercelular, displasia morfológica y anormalidades genéticas. Estos trastornos por lo común son idiopáticos, pero pueden ser causados por exposición previa a antineoplásicos citotóxicos, radiación o ambas modalidades. Además de la citogenética, la secuenciación permite detectar mutaciones genéticas en 80% a 90% de los pacientes con MDS. Un hecho importante es que puede haber mutaciones clonales adquiridas idénticas a las observadas en el MDS en las células hematopoyéticas de cerca del 10% de los adultos mayores en apariencia sanos, lo que define el trastorno de hematopoyesis clonal de potencial indeterminado (CHIP, clonal hematopoiesis of indeterminate potential).

Las mielodisplasias comprenden algunos síndromes heterogéneos. Una distinción clave es que hay un aumento en las formas blásticas medulares (más del 5% de los elementos medulares). La categoría de MDS con exceso de blastocitos representa una forma más agresiva de la enfermedad, a menudo conduce a la AML. Aquellos sin exceso de blastocitos se caracterizan por el grado de displasia; por ejemplo, MDS con displasia en un solo linaje y MDS con displasia en linajes múltiples. El hallazgo morfológico de sideroblastos anillados se usa para definir una subcategoría de síndromes de MDS con menor riesgo. Los pacientes con pérdida aislada de 5q, que se caracteriza por el hallazgo citogenético de la pérdida de una parte del brazo largo del cromosoma 5, comprenden un subgrupo importante con evolución natural diferente. Por último, un síndrome proliferativo que incluye monocitosis en sangre periférica sostenida > 1 000/μL (1.0 × 10⁹/L) se denomina leucemia mielomonocítica crónica (CMML, chronic myelomonocytic leukemia), un trastorno que comparte características de los trastornos mielodisplásicos y mieloproliferativos. El International Prognosis Scoring System (IPSS) clasifica a los pacientes de acuerdo con el estado de riesgo, con base en el porcentaje de blastos de médula ósea, aspectos citogenéticos y la gravedad de la citopenia. El IPSS depende de la rapidez de evolución a AML, y también de la supervivencia global, que varía de una mediana de seis años en lo que toca al grupo de bajo riesgo, hasta cinco meses para los sujetos con alto riesgo.

A. Síntomas y signos

Los pacientes por lo común tienen más de 60 años de vida. Muchos están asintomáticos cuando se plantea el diagnóstico, por la detección de recuentos anormales de la sangre. En general, los síntomas y signos iniciales son fatiga, infección o hemorragia vinculada con insuficiencia medular. La evolución puede ser gradual y la enfermedad manifestarse al inicio como un trastorno consuntivo que incluye fiebre, pérdida de peso y debilidad general. En la exploración física puede haber esplenomegalia en combinación con palidez, hemorragia y signos diversos de infección. Los síndromes mielodisplásicos también se acompañan de muy diversos síndromes paraneoplásicos que a veces aparecen antes de que se confirme el diagnóstico, o después de confirmado.

B. Datos de laboratorio

La anemia puede caracterizarse por MCV normal o incrementada y puede ser necesaria la hemotransfusión. En los frotis de sangre periférica pueden observarse macroovalocitos. El recuento leucocítico suele ser normal o menor y es común la neutropenia. Los neutrófilos pueden presentar anomalías morfológicas que incluyen deficiencia en el número de gránulos o en la segmentación del núcleo, en particular la presencia del núcleo bilobulado (anomalía de Pelger-Huet) (eFig. 13–26). La serie mieloide puede desplazarse a la izquierda y a veces se identifican promielocitos o células madre en escasa cantidad. El recuento plaquetario es normal o menor y a veces se detectan plaquetas hipogranulares.

De manera característica, la médula ósea es hipercelular, pero a veces es hipocelular. Es frecuente la hiperplasia eritroide, y entre los signos de eritropoyesis anormal están características megaloblásticas, turgencia nuclear y precursores eritroides con múltiples núcleos (eFig. 13–27). Con la tinción azul de Prusia se pueden demostrar los sideroblastos anulares. En la médula ósea, la serie mieloide suele mostrar desplazamiento a la izquierda, con incremento variable en el número de blastos. También a veces los gránulos son deficientes o anormales. Una anomalía característica es la presencia de megacariocitos enanos con núcleo unilobulado. Las anomalías genéticas definen al MDS; hay anomalías citogenéticas frecuentes que afectan a los cromosomas 5 y 7. Algunos pacientes con una forma indolente tienen una deleción parcial aislada del cromosoma 5 (MDS con del[5q] aislada). Además de las anomalías citogenéticas, los genes mutados con mayor frecuencia son SF3B1, TET2, SRSF2, ASXL1, DNMT3A, RUNX1, U2AF1, TP53 y EZH2.

Es importante diferenciar los síndromes mielodisplásicos de cuadros como las anemias megaloblástica y aplásica, la mielofibrosis, las citopenias propias de la infección por VIH y efectos medicamentosos agudos o crónicos. En casos sutiles, la valoración citogenética de la médula ósea permite diferenciar este trastorno clonal, de otras causas de citopenia. A medida que aumenta el número de blastos en la médula ósea, se ha separado arbitrariamente a la mielodisplasia, de la AML, por la presencia de < 20% de blastos.

La mielodisplasia es un trastorno muy heterogéneo y el tratamiento apropiado depende de diversos factores. En el caso de personas con anemia que tienen un nivel sérico bajo de eritropoyetina (< 500 U/L), los fármacos que estimulan la eritropoyesis pueden incrementar el nivel del hematocrito y disminuir 40% las necesidades de transfusiones eritrocíticas. La adición intermitente del factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF; granulocyte colony-stimulating factor) puede incrementar la respuesta eritroide a la epoyetina. Desafortunadamente, los pacientes con los requerimientos más altos de transfusión y aquellos con concentraciones de eritropoyetina mayores de 200 unidades/L son los que tienen menor probabilidad de respuesta. Los pacientes que permanecen dependientes de la transfusión eritrocítica y lo toleren, deben recibir quelante de hierro para evitar una sobrecarga grave de tal metal; la dosis oral de deferasirox es de 20 mg/kg/día, en fracciones. En los individuos afectados de manera predominante por neutropenia grave es conveniente el uso de factores de crecimiento mieloide como filgrastim. Se ha demostrado que los análogos orales de trombopoyetina, como romiplostim y eltrombopag, incrementan el recuento plaquetario en la mielodisplasia. Por último, algunos pacientes se benefician con el tratamiento inmunodepresor que incluye ATG. Entre los factores pronóstico de respuesta a ATG están: edad menor de 60 años, ausencia de 5q– y presencia de HLA DR15.

En lo que se refiere a personas que no mejoran con dichas intervenciones, se dispone de algunas opciones terapéuticas. La lenalidomida es el tratamiento más indicado en personas con el síndrome 5q- con respuestas importantes en 70% de los casos y reacciones que suelen durar más de dos años. Además, prácticamente la mitad de estos pacientes inicia una remisión citogenética con eliminación de la clona de 5q– anormal. La dosis inicial recomendada es de 10 mg por día por VO. Los efectos secundarios más frecuentes son neutropenia y trombocitopenia, pero también aparece trombosis venosa y justifica el uso profiláctico de 325 mg de ácido acetilsalicílico por día por VO. Se desarrolló un nuevo fármaco, luspatercept, para actuar en la vía de señalización SMAD2–SMAD3, que muestra un aumento constitutivo en las células de la médula ósea de pacientes con MDS y eritropoyesis inefectiva. En un estudio aleatorizado, el luspatercept indujo independiente de transfusión en 38% de los pacientes con MDS de menor riesgo que no habían respondido al tratamiento con factor de crecimiento, en comparación con 13% en el grupo placebo. Los eventos adversos más frecuentes incluyeron fatiga, diarrea, astenia, náusea y mareo.

Para pacientes con MDS de alto riesgo, el tratamiento de elección son los compuestos hipometiladores. La azacitidina puede mejorar los síntomas y los recuentos de células sanguíneas y prolongar la supervivencia general y el tiempo de conversión a leucemia aguda. Se utiliza en dosis de 75 mg/m² por día por cinco a siete días cada 28 días y pueden necesitarse seis ciclos de tratamiento para lograr la respuesta. La decitabina, un fármaco hipometilador relacionado, administrado en dosis de 20 mg/m²/día por cinco días cada 28 días puede producir respuestas hematológicas similares, pero no tiene un beneficio demostrado en la supervivencia general en comparación con la atención de apoyo sola. Desafortunadamente, el progreso que se ha hecho en la última década en la comprensión de los complejos mecanismos moleculares subyacentes al MDS no se han traducido aún en nuevas opciones terapéuticas.

El alotrasplante de células madre es el único tratamiento que cura la mielodisplasia, pero su utilidad es frenada por la edad avanzada de muchos enfermos, y en algunos subgrupos de pacientes la evolución poco activa de la enfermedad.

La mielodisplasia finalmente es una enfermedad letal y la única opción curativa es el alotrasplante; las tasas de curación de 30% a 60% dependen más bien del estado de riesgo de la enfermedad. Las personas suelen fallecer por infecciones o hemorragia. Quienes tienen el síndrome 5q– tienen un pronóstico favorable con una supervivencia a cinco años mayor a 90%. Otros individuos con enfermedad de bajo riesgo (en que no hay exceso de blastos ni aspectos citogenéticos adversos) también pueden evolucionar de manera satisfactoria y obtener supervivencia similar. Los que tienen exceso de blastos o CMML tienen un riesgo más alto (30% a 50%) de mostrar al final leucemia aguda, y supervivencia corta (< 2 años) sin el alotrasplante.

Es importante referir con un hematólogo a todos los pacientes con mielodisplasia.

La hospitalización se necesita solo en casos de complicaciones específicas, como infección grave.