13-29: Leucemia aguda

Los pacientes con una mutación FLT3 se benefician con la adición del inhibidor de la cinasa FLT3 midostaurina a su régimen.

Los pacientes con AML secundaria (evolucionada a partir de trastornos mielodisplásicos o mieloproliferativos antecedentes) o con AML relacionada con el tratamiento deben recibir el fármaco Vyxeos (una formulación liposómica de daunorrubicina y citarabina).

Los pacientes > 75 años de edad no tratados con una intensión curativa inicial pueden beneficiarse de los nuevos fármacos enfocados, incluido el inhibidor de bcl2 venetoclax, agregados a un compuesto hipometilador o dosis bajas de citarabina, enasidenib (actúa en mutaciones IDH2), ivosidenib (actúa en mutaciones IDH2) o glasdegib.

• Síntomas breves que incluyen fatiga, fiebre y hemorragia.

• Citopenias o pancitopenias.

• Presencia de blastos en la sangre periférica en 90% de los pacientes.

• Presencia > 20% de blastos en la médula ósea.

La leucemia aguda es la neoplasia de células progenitoras hematopoyéticas que proliferan de forma no controlada y sustituyen a los elementos normales de la médula ósea. Casi ningún caso tiene una causa clara, aunque se sabe que la radiación y algunas toxinas son leucemógenos (como el benceno). Además, diversos antineoplásicos pueden causar leucemia (en particular la ciclofosfamida, el melfalan, otros fármacos alquilantes y el etopósido). Las leucemias que surgen después de exposición a toxinas o antineoplásicos pueden aparecer después de un pródromo mielodisplásico y a menudo se acompañan de anomalías en los cromosomas 5 y 7; los casos vinculados con el etopósido pueden mostrar anomalías en el cromosoma 11q23 (locus MLL).

Muchos de los signos clínicos de la anemia aguda provienen de la sustitución de elementos normales de la médula ósea por células neoplásicas. Las manifestaciones menos frecuentes son consecuencia de infiltración de órganos (piel, tubo digestivo y meninges). La leucemia aguda puede ser curable con quimioterapia en combinación.

La AML, que es el subtipo mieloblástico, es predominantemente una enfermedad de adultos con una mediana de 60 años para la fecha de aparición y una incidencia que aumenta con la edad. La leucemia promielocítica aguda (APL, acute promyelocytic leukemia) se caracteriza por translocación cromosómica t(15;17) que origina el gen de fusión PML-RARα que interactúa con el receptor de ácido retinoico, para lo cual genera un bloqueo en la diferenciación, que puede ser superado por dosis farmacológicas de dicho ácido. La leucemia linfoblástica aguda (ALL, acute lymphoblastic leukemia), el subtipo linfoblástico de leucemia aguda, comprende 80% de las anemias agudas de niños. Su incidencia máxima se sitúa entre los tres y los siete años de edad. Se observa también en adultos, y causa cerca de 20% de los casos de leucemia aguda en ellos.

A. Leucemia mieloide aguda (AML, acute myeloid leukemia)

Este tipo se clasifica principalmente por sus anomalías moleculares y cromosómicas estructurales recurrentes. Las anomalías citogenéticas se identifican en el cariotipo tradicional o FISH (fluorescence in situ hybridization) de metafase y anomalías moleculares identificadas por las secuencias preespecificadas o de todo el genoma de DNA tumoral. Reciben el nombre de leucemias de “factor de unión central” aquellas con características citogenéticas favorables, como t(8;21) que produce una proteína quimérica RUNX1/RUNX1T1 e inv(16)(p13;q22) que se observa en 15% de los casos, por las lesiones genéticas comunes. Estos pacientes tienen una mayor posibilidad de lograr el control a corto y largo plazos, de su enfermedad. Los datos citogenéticos desfavorables conllevan un pronóstico muy sombrío. Estos consisten en translocaciones cromosómicas [t(6;9), t(3;3) o inv (3), t(v;11q23)], monosomía aislada 5 o 7, presencia de otras dos o más monosomías, o tres o más anomalías citogenéticas separadas, y representan 25% de los casos. La mayor parte de los casos de AML tiene riesgo intermedio, según la citogenética tradicional, y tienen con frecuencia cariotipo normal o anomalías cromosómicas que no le confieren una significación pronóstica importante. Sin embargo, se conocen algunas mutaciones genéticas repetitivas con significación pronóstica en este subgrupo. Por otra parte, la duplicación en tándem interna en el gen FLT3 ocurre en cerca de 30% de los casos de AML y tiene una relación condicional con un pronóstico muy malo en presencia de NPM1 tipo nativo. Otras mutaciones que confieren un mal pronóstico aparecen en RUNX1, ASXL1 y TP53. Por otra parte, se identificó un grupo relativamente favorable de pacientes que carece de mutaciones FLT3-ITD e incluye mutaciones de la nucleofosmina 1 (NPM1) o porta mutaciones bialélicas de CEBPA.

B. Leucemia promielocítica aguda (APL, acute promyelocytic leukemia)

Al considerar los tipos de AML se expone por separado la APL porque tiene características biológicas peculiares y una respuesta propia a tratamientos diferentes de la quimioterapia. La APL se caracteriza por el hallazgo citogenético de t(15;17) y la presencia del gen de fusión PML-RARα. Es una forma muy curable de leucemia (más de 90%) con integración de todas las formas trans del ácido retinoico (ATRA, all-trans-retinoic acid) y trióxido de arsénico (ATO, arsenic trioxide) para los regímenes de inducción, consolidación y tratamiento.

C. Leucemia linfoblástica aguda (ALL, acute lymphoblastic leukemia)

Lo más conveniente es clasificar la ALL por el fenotipo inmunitario de la siguiente manera: común, de línea B temprana y de linfocitos T. La hiperdiploidia (con más de 50 cromosomas), en particular de los cromosomas 4, 10 y 17, y la translocación t(12;21) (TEL-AML1) conllevan un mejor pronóstico. Los cuadros citogenéticos desfavorables son hipodiploidia (menos de 44 cromosomas), la presencia del cromosoma Philadelphia t(9;22), la translocación t(4;11), que incluye genes de fusión en que participa el gen MLL en 11q23, y un cariotipo complejo que muestra más de cinco anomalías cromosómicas.

D. Leucemias agudas con fenotipo mixto

Estas leucemias consisten en blastos que no se diferenciaron siguiendo las líneas linfoide o mieloide, o blastos que expresan antígenos con especificidad de estas dos líneas. Se considera que este grupo conlleva un riesgo muy alto y un pronóstico sombrío. Los datos disponibles limitados sugieren que puede ser recomendable un régimen “similar al de leucemia linfoblástica aguda” seguido de trasplante de células madres alogénicas; se recomienda la adición de un inhibidor de la tirosina cinasa en pacientes con translocaciones t(9;22).

A. Síntomas y signos

Muchos pacientes se sienten enfermos solo por unos días o semanas. En la piel y en superficies mucosas hay pérdida sanguínea (por lo común causada por trombocitopenia) con gingivorragia, epistaxis o menorragia. Con menor frecuencia se advierte hemorragia amplia en sujetos con coagulación intravascular diseminada (DIC, disseminated intravascular coagulation) (en APL y en la leucemia monocítica). La infección depende de la neutropenia, y el peligro de que surja aumenta a medida que disminuye el número de neutrófilos por debajo de 500 células/µL (0.5 × 10⁹/L). El cuadro inicial incluye celulitis, neumonía e infecciones perirrectales; el paciente puede morir en término de horas si se retrasa la administración de antibióticos apropiados. A menudo se observan infecciones micóticas.

Los pacientes también pueden acudir al médico para que los atiendan por hipertrofia gingival y dolor de huesos y articulaciones. El cuadro inicial más impresionante es el de hiperleucocitosis, en que el incremento extraordinario del número de blastos circulantes (más de 100 000 blastos/µL [100 × 10⁹/L]) entorpece la circulación y con ello surgen cefalea, confusión y disnea. Estos pacientes necesitan como medida de emergencia leucoféresis y quimioterapia, porque en estos casos la tasa de mortalidad se acerca a 40% en las primeras 48 h.

En la exploración física, se observa palidez, y también púrpuras y petequias; es posible que no haya signos de infección. En personas con leucemia monocítica se identifican estomatitis e hipertrofia gingival, y también fisuras en el recto. Se puede advertir de manera variable hepatomegalia, esplenomegalia y linfomegalia. El dolor óseo a la palpación a veces surge particularmente en el esternón, la tibia y el fémur.

B. Datos de laboratorio

El signo característico de la leucemia aguda es la combinación de pancitopenia con blastos circulantes (eFig. 13–28). Sin embargo, dichas células tal vez no se identifiquen en el frotis de sangre periférica incluso en 10% de los casos (“leucemia aleucémica”). Por lo común la médula ósea es hipercelular y en ella predominan los blastos (más de 20%).

Puede identificarse hiperuricemia. Si hay coagulación intravascular diseminada habrá disminución de la concentración de fibrinógeno, tiempo de protrombina prolongado y aparecerán los productos de degradación de la fibrina o los D-dímeros de esta última. Los individuos con ALL (en particular de linfocitos T) pueden tener una masa mediastínica que se identifica en las radiografías de tórax. En la leucemia meníngea aparecerán blastos en el líquido cefalorraquídeo, lo cual se advierte en cerca de 5% de los pacientes en el momento del diagnóstico; es más común en los tipos monocíticos de AML.

El bastón de Auer, una inclusión citoplásmica eosinofílica semejante a una aguja, es una característica de AML (aunque en ocasiones se observa en la APL, MDS de grado alto o trastornos mieloproliferativos) (véase un ejemplo de bastón de Auer en la eFig. 13–29). El fenotipo de las células leucémicas por lo común se demuestra por citometría de flujo o inmunohistoquímica. Las células de AML en general expresan antígenos mieloides como CD13 o CD33 y mieloperoxidasa. Las células ALL del linaje B expresan CD19 y la mayor parte de los casos expresa CD10, antes conocido como el “antígeno común para todas las ALL”. Las células ALL de línea T no expresarán marcadores de linfocitos T maduros como CD3, CD4 o CD8, pero sí expresarán alguna combinación de CD2, CD5 y CD7, y no expresarán inmunoglobulina de superficie. Casi todas las células de ALL expresarán la desoxinucleotidil transferasa terminal (TdT, terminal deoxynucleotidyl transferase).

Es importante diferenciar la AML de otros trastornos mieloproliferativos, de CML y de síndromes mielodisplásicos; esta leucemia también se asemeja en su imagen citológica a la médula ósea con desplazamiento a la izquierda que se recupera de una agresión tóxica previa. Si el diagnóstico está en duda, habrá que repetir el estudio de la médula ósea en varios días para identificar si ha ocurrido maduración. Es importante separar la ALL de otras enfermedades linfoproliferativas como CLL, linfomas y tricoleucemia. También se le puede confundir con una linfocitosis atípica de mononucleares y con la tos ferina.

La leucemia aguda se considera una enfermedad curable, sobre todo en pacientes jóvenes sin enfermedades concomitantes significativas. La primera fase del tratamiento es lograr la remisión completa, que se define como sangre periférica normal con resolución de las citopenias, médula ósea normal sin blastos en exceso y también un estado clínico normal. El tipo de quimioterapia inicial depende del subtipo de leucemia.

1. AML

La mayoría de los pacientes con AML tratados con intención curativa reciben una combinación de una antraciclina (daunorrubicina o idarrubicina) más citarabina, ya sea sola o además de otros fármacos (p. ej., gemtuzumab ozogamicina). Con este esquema se obtendrán remisiones completas en 80% a 90% de los pacientes menores de 60 años y en 50% a 60% de sujetos que tienen mayor edad (cuadro 39–2). Los pacientes con AML secundaria (evolucionada a partir de trastornos mielodisplásicos o mieloproliferativos previos) o la AML relacionada con el tratamiento deben recibir el medicamento Vyxeos (una formulación liposómica de daunorrubicina y citarabina). Los pacientes con una mutación FLT3 se benefician de la adición del inhibidor de la cinasa FLT3 midostaurina a su régimen. Después de la remisión, las opciones terapéuticas incluyen quimioterapia adicional y alotrasplante de células madre. Los pacientes con un perfil genético favorable pueden tratarse con quimioterapia sola o con trasplante autólogo, con tasas de curación de 60% a 80%. En el caso de pacientes de riesgo intermedio con AML, las tasas de curación han sido de 35% a 40% con quimioterapia y 40% a 60% con el alotrasplante. Aquellos que no inician la remisión (incapacidad primaria de inducción) o aquellos con aspectos genéticos de alto riesgo, tienen tasas de curación < 10% con la quimioterapia y son referidos para el alotrasplante de células madre.

Los pacientes cuyo tratamiento inicial no tenía intención curativa (los mayores de 75 años o con comorbilidad significativa) pueden beneficiarse de los nuevos fármacos dirigidos, incluido el inhibidor de bcl2 venetoclax, agregados a un fármaco hipometilador o dosis bajas de citarabina, enasidenib (actúa en mutaciones IDH2), ivosidenib (actúa en mutaciones IDH2) o glasdegib. Algunos de estos pacientes aún pueden beneficiarse de un alotransplante de intensidad reducida, si alcanzan un control adecuado de la enfermedad.

Una vez que la leucemia ha recurrido después de la quimioterapia inicial, el pronóstico es malo. Los pacientes en la segunda remisión, tienen solo 20% a 30% de posibilidades de curación con el trasplante. Los tratamientos dirigidos descritos antes son útiles para pacientes seleccionados y pueden lograr un control prolongado de la enfermedad.

2. ALL

Los adultos con ALL son tratados con combinaciones quimioterapéuticas que incluyen daunorrubicina, vincristina, prednisona y asparaginasa. El esquema anterior genera remisiones completas en 90% de los casos. Los individuos que tienen ALL con positividad del cromosoma Philadelphia (o ALL con bcr-abl) deben recibir un inhibidor de tirosina cinasa como dasatinib o ponatinib, además de la quimioterapia inicial. Las medidas para inducir la remisión en ALL son menos mielosupresoras que el tratamiento de AML y no necesariamente logran la aplasia medular. Después de obtener la remisión completa los pacientes recibirán profilaxis del sistema nervioso central, de tal forma que no surja secuestro meníngeo de células leucémicas.

Como ocurre con la AML, los sujetos pueden ser tratados con ciclos adicionales de quimioterapia o quimioterapia en dosis altas, además de trasplantes de células madre. Las decisiones terapéuticas se fundamentan en la edad del paciente y los factores de riesgo de la enfermedad. Los adultos < 39 años tienen resultados uniformemente mejores cuando se tratan según los protocolos pediátricos. Para pacientes de edad avanzada, la prueba temprana para enfermedad residual mínima permite identificar a aquellos con alto riesgo que no se curarán con quimioterapia sola y para los que es mejor el trasplante alogénico. Para pacientes con enfermedad recidivante, el anticuerpo biespecífico blinatumomab, dirigido contra CD19, u el conjugado anticuerpo-fármaco inotuzumab ozogamicina que actúa en CD22 han tenido actividad notable y se consideran superiores a las opciones de quimioterapia habitual. Tisagenlecleucel es un tratamiento que emplea linfocitos T autólogos modificados para expresar un anticuerpo contra receptor para el antígeno CD-19 (CART-19) y está aprobado por la FDA para el tratamiento de niños y adultos jóvenes con B-ALL recidivante/refractaria.

Se sabe que 70% a 80% de los adultos con AML < 60 años logran la remisión completa y que cerca de 50% alcanza la curación con la administración de tratamiento adaptado a riesgos después de la remisión. Los ancianos con AML logran la remisión completa incluso en 50% de los casos. Las tasas de curación para ancianos con AML han sido muy bajas (10% a 20%), incluso si logran la remisión, y pueden recibir quimioterapia después de esta última.

Los pacientes < 39 años de edad con ALL tienen resultados excelentes después de someterse a quimioterapia seguida de intensificación adaptada al riesgo y trasplante (tasas de curación de 60% a 80%). Los pacientes con citogenética adversa, mala respuesta a la quimioterapia o edad avanzada tienen una probabilidad mucho menor de curación (tasas de curación de 20% a 40%).

Es importante referir con un hematólogo a todos los pacientes.

Casi todos los pacientes con leucemia aguda serán hospitalizados para tratamiento.