13-37: Amiloidosis

El tratamiento para el amiloide AA es el tratamiento de la causa subyacente de inflamación.

El tratamiento de la TTR familiar es el trasplante hepático, el de la TTR adquirida es con tafamidis o inotersén.

• Positividad de la proteína amiloide al rojo Congo en la biopsia de tejido.

• La proteína amiloide es una cadena ligera de inmunoglobulinas kappa o lambda.

• Paraproteína de cadena ligera en suero, orina o en ambos líquidos.

La amiloidosis es un trastorno poco frecuente en el que se deposita anormalmente una proteína en los tejidos y ocasiona disfunción de órganos. La propensión de una proteína a ser amiloidogénica es consecuencia del plegamiento alterado durante la traducción o después de esta y la falta de hidrosolubilidad consecuente. La entrada de la proteína amiloide a los tejidos rebasa su salida, de tal forma que inexorablemente se acumula el amiloide y origina disfunción de órganos y al final insuficiencia de ellos y muerte prematura.

La amiloidosis se clasifica por el tipo de proteína amiloide depositada. Las seis categorías son primaria (cadena ligera de inmunoglobulina [AL]), secundaria (proteína A sérica, producida en condiciones inflamatorias [AA]), hereditaria (transtiretina [TTR] mutada, muchas otras), senil (TTR tipo nativo, péptido natriurético auricular, otros), relacionada con diálisis (microglobulina β2, no filtrada por las membranas de diálisis [Abeta-2M]) y LECT2 (relacionada con etnicidad latina). La amiloidosis se clasifica también en formas localizadas (depósitos de amiloide solamente en un tipo particular de tejido u órgano) o, con mayor frecuencia, sistémica (depósito generalizado de amiloide).

A. Síntomas y signos

Las personas con amiloidosis localizada tienen síntomas y signos que dependen del órgano particular afectado, como ronquera (cuerdas vocales) o proptosis o perturbaciones visuales (órbita). Los individuos con amiloidosis sistémica presentan síntomas y signos de síndromes inexplicados que incluyen insuficiencia cardiaca (miocardiopatía infiltrante/restrictiva), síndrome nefrótico, absorción deficiente y pérdida de peso, disfunción hepática, insuficiencia del sistema autónomo, síndrome del túnel carpiano (a menudo bilateral) y neuropatía periférica sensorimotora. Otros síntomas y signos comprenden macroglosia, placas céreas ásperas en la piel, contusiones (que incluyen las zonas periorbitarias), tos o disnea y dificultad para la deglución. Estas manifestaciones surgen de manera gradual, y el diagnóstico de la enfermedad por lo común se confirma en fecha tardía de la evolución de la misma.

B. Datos de laboratorio

El diagnóstico de proteína amiloide se confirma con biopsia hística que identifique el depósito de una sustancia de color rosa en el tejido con la tinción de hematoxilina y eosina. La proteína capta el color rojo del rojo Congo y adquiere un color de manzana verde con la luz polarizada. El amiloide es una fibrilla de tres cordones compuesta de la proteína amiloide, la proteína amiloide P y un glucosaminoglucano. Las fibrillas amiloides forman hojas con plegamiento beta, como se demuestra por microscopio electrónico. En la amiloidosis primaria, la proteína mieloide es una cadena ligera de inmunoglobulina kappa o lambda.

Si se sospecha la forma sistémica de la amiloidosis, la aspiración a ciegas del cojincillo graso abdominal demuestra amiloide en 66% de las veces. Si con este no se obtienen datos, habrá que extraer un fragmento de biopsia del órgano afectado. En 90% de los pacientes con amiloidosis primaria, el análisis del suero y la orina indicará la presencia de la paraproteína de cadena ligera kappa o lambda por medio de PEP, IFE o la cuantificación de cadenas ligeras libres; en el resto de los casos, por medio de espectroscopia de masas se identifica una cadena ligera en la biopsia de tejido. El amiloide lambda es más frecuente que el kappa, una proporción relativa que es contraria a la observada en la estequiometría normal de linfocitos B. La mayoría de los pacientes con amiloidosis primaria tiene un pequeño exceso de células plasmáticas restringidas por kappa o lambda en la médula ósea (pero < 10%). La médula ósea puede o no tener depósito amiloide intersticial o amiloide en los vasos sanguíneos.

Las personas con amiloidosis cardiaca primaria tienen una miocardiopatía infiltrante, con paredes gruesas de ventrículos en el ecocardiograma, que a veces presenta un perfil peculiar moteado. Como dato paradójico, en el ECG son bajos los voltajes de QRS. La MRI cardiaca muestra una intensificación tardía distintiva de gadolinio que resulta diagnóstica. Si el amiloide infiltró los riñones, por lo regular hay albuminuria que puede estar dentro de los límites nefróticos. Al final de la afectación de riñones disminuye la función de tales órganos.

La amiloidosis debe distinguirse de la MGUS y del mieloma de células plasmáticas u otros trastornos linfoproliferativos malignos con una paraproteína relacionada. Como aspecto destacable, 12% de los pacientes de MGUS mostrará conversión a amiloidosis primaria, en una mediana de nueve años. De los pacientes, 20% presentará amiloidosis primaria que cumplirá con los criterios diagnósticos del mieloma de células plasmáticas; por lo contrario, 5% de los sujetos con mieloma de células plasmáticas presentará depósito amiloideo de la paraproteína al momento del diagnóstico.

La estrategia terapéutica que se sigue en la amiloidosis primaria es muy similar a la que se hace en el mieloma de células plasmáticas. Datos de estudios prospectivos con asignación al azar de quimioterapia en el mieloma de células plasmáticas, en comparación con colchicina, han demostrado un beneficio de la primera en la supervivencia. La base teórica es disminuir la producción de la cadena ligera y también el depósito de la misma, como forma de detener la disfunción progresiva de órgano terminal. Entre los fármacos que muestran actividad contra la amiloidosis primaria están melfalán, ciclofosfamida, dexametasona, lenalidomida y bortezomib (cuadro 39–3). El anticuerpo monoclonal anti-CD38 daratumumab tiene aplicación en la enfermedad recidivante o resistente al tratamiento. Como ocurre en el mieloma de células plasmáticas, en pacientes con función razonable de órganos y un estado funcional satisfactorio, se recurre al trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas después de utilizar grandes dosis de melfalán. Sin embargo, la mortalidad causada por el tratamiento es mayor en sujetos con amiloidosis primaria que en el mieloma (6%, en comparación con 1%). Después del tratamiento algunos pacientes muestran mejora de órgano terminal. Están en fase de síntesis de estudio fármacos que facilitan la disolución del amiloide o corrigen las anomalías del plegamiento proteínico en la proteína amiloide. El tratamiento para el amiloide AA es el tratamiento de la causa subyacente de inflamación. El tratamiento de la TTR familiar el trasplante hepático, el de la TTR adquirida es con tafamidis o inotersén.

Sin tratamiento, la amiloidosis primaria culmina en insuficiencia progresiva de órgano terminal y muerte prematura. No se conoce cura alguna de la forma primaria. Aunque prácticamente todos los tejidos examinados en la necropsia contendrán amiloide, las personas con amiloidosis primaria mostrarán uno o dos órganos primarios con insuficiencia, que son los que imponen el cuadro inicial y el pronóstico. En esta enfermedad tienen carácter pronóstico los biomarcadores cardiacos como los péptidos natriuréticos de tipo B (BNP, B-type natriuretic peptide) y n-terminal pro-BNP, y las troponinas T e I, independientemente de la afectación clínica manifiesta del corazón. Desde el punto de vista histórico, los pacientes en que predominaban cuadros de ataque inicial del sistema nervioso autónomo o del corazón sobrevivían tres a nueve meses, y los que mostraban síndrome del túnel carpiano o nefrosis, un año y medio a tres años, y por último, los que tenían neuropatía periférica, cinco años. Estos lapsos de supervivencia prácticamente se duplicaban con el tratamiento similar al del mieloma de células plasmáticas. En la actualidad la mediana de supervivencia se acerca a cinco años en los pacientes en los que es posible el trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas (que se acerca a 10 años para aquellos pacientes que logran remisión hematológica completa).

• Se refiere con un hematólogo o un oncólogo a todo paciente que tenga amiloidosis primaria o en quien se sospeche tal trastorno.

• Es necesario referir con un hepatólogo a todo paciente con amiloidosis hereditaria, ante la posibilidad de trasplante de hígado.

• Las personas con amiloidosis sistémica necesitan hospitalización para tratar exacerbaciones de la insuficiencia de órgano terminal, como las insuficiencias del corazón, del hígado o del riñón.

• Los pacientes con amiloidosis primaria necesitan ser hospitalizados para que se les realice el trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas.