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Muchos trastornos se agrupan en las familias, pero no están relacionados con aberraciones cromosómicas evidentes o patrones de herencia mendeliana. Algunos ejemplos incluyen malformaciones congénitas como labio leporino, estenosis pilórica y espina bífida; arteriopatía coronaria; diabetes mellitus tipo 2; y diversas formas de neoplasias. A menudo se caracterizan por diferentes frecuencias en diferentes grupos raciales o étnicos, disparidad en la predilección sexual y mayor frecuencia (pero menor que la concordancia total) en individuos monocigotos en comparación con gemelos dicigotos. Este patrón de herencia se denomina “multifactorial” para indicar que varios genes interactúan con varios agentes ambientales para producir el fenotipo. Se supone que la agrupación familiar se debe al intercambio de alelos y al medio ambiente.
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Para la mayor parte de los trastornos multifactoriales, no se comprende qué genes concretos están afectados, cómo interactúan ellos y sus productos y de qué manera contribuyen al fenotipo diferentes factores no genéticos. Para algunos trastornos, los estudios bioquímicos y genéticos han identificado afecciones mendelianas dentro del fenotipo general: los defectos del receptor de lipoproteínas de baja densidad representan una pequeña fracción de casos de cardiopatía isquémica (una fracción mayor si solo se consideran pacientes < 50 años); la poliposis colónica familiar predispone al adenocarcinoma y algunos pacientes con enfisema tienen deficiencia hereditaria del inhibidor de α-1-proteinasa (α-1-antitripsina). A pesar de estos notables ejemplos, es poco probable que esta preocupación reduccionista por los fenotipos mendelianos explique la mayor parte de las enfermedades humanas; aun así, en los últimos análisis, gran parte de la patología humana demostrará estar asociada a factores genéticos en cuanto a la causa, la patogenia o ambos.
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La ignorancia humana sobre los mecanismos genéticos fundamentales en el desarrollo y la fisiología no ha restringido por completo los enfoques prácticos de la genética para los trastornos multifactoriales. Por ejemplo, los riesgos de recurrencia se basan en datos empíricos derivados de la observación de muchas familias. El riesgo de recurrencia de trastornos multifactoriales aumenta en varios casos: 1) en parientes cercanos (hermanos, hijos y padres) de un individuo afectado; 2) cuando dos o más miembros de una familia tienen la misma afección; 3) cuando el primer caso de una familia se encuentra en el sexo menos afectado (p. ej., la estenosis pilórica es cinco veces más frecuente en los niños; una mujer afectada tiene un riesgo de tres a cuatro veces más alto de tener un hijo con estenosis pilórica) y 4) en grupos étnicos en los que existe una alta incidencia de una afección determinada (p. ej., la espina bífida es 40 veces más frecuente en caucásicos, e incluso más frecuente entre los irlandeses que en los asiáticos).
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Para muchos trastornos aparentemente multifactoriales, se ha examinado a muy pocas familias que han establecido datos de riesgo empíricos. Una aproximación útil del riesgo de recurrencia en parientes cercanos corresponde a la raíz cuadrada de la incidencia. Por ejemplo, muchas malformaciones congénitas comunes tienen una incidencia ...