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BASES PARA EL DIAGNÓSTICO
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Repetición expandida del trinucleótido (> 200) en el gen FMR1.
Retraso mental y autismo en el varón; testículos grandes después de la pubertad.
Dificultades de aprendizaje o retraso mental en mujeres; insuficiencia ovárica prematura.
Temblor y ataxia de inicio tardío en varones y mujeres con expansión moderada de la repetición (55 a 200) del trinucleótido (portadoras de premutación).
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MANIFESTACIONES CLÍNICAS
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Esta enfermedad ligada al cromosoma X representa más casos de deterioro mental en los varones que cualquier otra afección, excepto el síndrome de Down; se afecta casi uno por cada 4 000 varones. El fenotipo del sistema nervioso central incluye el espectro de autismo, impulsividad y agresividad, además de comportamientos repetitivos. El padecimiento también afecta las funciones mentales en las mujeres, aunque es menos grave y 50% menos frecuente que en varones. Las mujeres afectadas (heterocigotas) no muestran signos físicos salvo una menopausia temprana, aunque pueden tener trastornos del aprendizaje, ansiedad, problemas sensitivos o retraso mental evidente. Los varones afectados presentan macroorquidia (testículos agrandados) después de la pubertad, orejas grandes y mandíbula prominente, voz aguda, características autistas, así como retraso mental. Algunos varones muestran evidencia de anomalías leves del tejido conjuntivo, con hipermovilidad articular y prolapso de la válvula mitral.
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Las mujeres que son portadoras de una premutación (55 a 200 repeticiones de CGG) tienen mayor riesgo de una insuficiencia ovárica prematura y anomalías cognitivas leves. Los varones y las mujeres portadores de una premutación se encuentran en riesgo de generar trastornos del estado de ánimo y ansiedad, así como de temblor o ataxia poco después de la edad madura (síndrome de temblor y ataxia relacionado con X frágil [FXTAS, fragile-X tremor-ataxia syndrome]). Los cambios en la sustancia blanca cerebelosa tal vez se tornen visibles a través de la MRI antes de la aparición de síntomas. Por la relativa alta prevalencia de portadores con premutación en la población general (1/130 a 1/600), en los adultos que presenten este tipo de alteraciones de la conducta o neurológicas, deben efectuarse pruebas del locus FMR1.
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B. Estudios de laboratorio
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El primer marcador para esta entidad patológica fue una pequeña abertura, o sitio frágil, observada hacia el extremo del brazo largo del cromosoma X. De manera subsiguiente, se describió que el padecimiento se debía a una expansión de trinucleótidos repetidos (CGG) cerca de un gen al que se le denominó FMR1. Todos los individuos tienen cierto número de repeticiones de CGG en este sitio; sin embargo, en caso de que existan más de 52 repeticiones, la probabilidad de que más expansiones se presenten durante la espermatogénesis u ovogénesis aumenta.
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Nacer con un alelo de FMR1 con 200 o más repeticiones genera retraso mental en la mayor parte de los varones y alrededor de 60% de las mujeres. ...