CAPÍTULO 1: Descubrimiento de fármacos: de las plantas medicinales al diseño de fármacos asistido por computadora

La primera edición de la obra de Goodman & Gilman, publicada en 1941, ayudó a organizar el campo de la farmacología, dándole validez intelectual y una identidad académica. Esa edición comenzó de la siguiente manera: “El tema de la farmacología es amplio; abarca el conocimiento de los orígenes, propiedades físicas y químicas, compuestos, acciones fisiológicas, absorción, distribución, excreción y usos terapéuticos de los fármacos. Un fármaco puede definirse en términos generales como cualquier sustancia química que afecte el protoplasma de organismos vivos y pocas sustancias escaparían a la inclusión bajo esta definición”. En la práctica, un agente químico o biológico se considera un fármaco legal solo si ha sido aprobado como tal por una agencia reguladora nacional, como la U.S. Food and Drug Administration (FDA) o la European Medicines Agency; estos compuestos aprobados son el objeto de estudio de esta obra.

Los primeros nueve capítulos de este libro, Principios Generales, proporcionan los fundamentos para las definiciones de farmacología y fármacos al explorar los mecanismos fisiológicos, bioquímicos y moleculares de la acción de los medicamentos. Esta sección revisa la invención, desarrollo y regulación de los fármacos, así como la forma en que estos actúan en los sistemas biológicos, es decir, la farmacodinámica, farmacocinética (incluido el transporte y el metabolismo de fármacos), la influencia del microbioma gastrointestinal y la farmacogenética, con breves revisiones sobre farmacovigilancia, toxicidad e intoxicación de los medicamentos. Las secciones subsiguientes tratan sobre el uso de clases específicas de fármacos como agentes terapéuticos en seres humanos. Este capítulo es una introducción a los productos farmacéuticos, su desarrollo y las actividades de la industria farmacéutica y el gobierno en torno al descubrimiento, producción y uso de agentes terapéuticos. Los procesos de descubrimiento e invención de fármacos han cambiado de manera sustancial con el progreso general de las ciencias biomédicas, la llegada y mejora del diseño de fármacos asistido por computadora y los avances técnicos en bioquímica y biología molecular. A continuación se revisan algunas de estas mejoras tecnológicas.

Experiencias iniciales con plantas

La fascinación humana (y en ocasiones la obsesión) con los productos químicos que alteran la función biológica es antigua y comienza con la gran experiencia con las plantas y dependencia de estas. Como la mayor parte de las plantas están sujetas por sus raíces, muchas producen compuestos de defensa que los animales aprenden a evitar y que los seres humanos pueden aprender a utilizar. Así, el prior de un convento árabe apreció el café (cafeína) después de notar el comportamiento de las cabras que brincaban y jugueteaban toda la noche luego de comer las bayas de la planta del café; las mujeres trataron de realzar su belleza usando un extracto de la belladona, una planta mortífera, Atropa belladonna (“señora hermosa”), que contiene abundante atropina, la cual produce dilatación pupilar; la hierba china ma huang (efedrina) se utilizó como estimulante; los pueblos indígenas de América del Sur utilizaron el curare para paralizar y matar animales a los que cazaban para alimentarse y el jugo de la amapola (opio), que contiene morfina (del griego Morpheus, el dios de los sueños), se ha utilizado durante mucho tiempo para aliviar el dolor y para el control de la diarrea. La morfina posee propiedades adictivas bien conocidas, al igual que otros productos naturales psicoactivos, como la nicotina, la cocaína y el etanol. Téngase en cuenta que estos compuestos no se derivan de la búsqueda ni del conocimiento previo de un objetivo farmacológico. Más bien, el descubrimiento de fármacos en el pasado a menudo era el resultado de observaciones fortuitas de los efectos de extractos de plantas o sustancias químicas individuales en animales o en seres humanos. Los medicamentos fueron seleccionados con base en el efecto, sin comprender el mecanismo de acción que conocemos hoy en día. En el siglo XX, la búsqueda de productos naturales se amplió, impulsado en parte por el descubrimiento de antibióticos, como la penicilina y las cefalosporinas, que los hongos y bacterias producen para competir entre ellos.

¿Descubrimiento o invención de fármacos?

La frase descubrimiento de fármacos tiene sentido para los compuestos terapéuticos obtenidos de plantas y otros organismos. Sin embargo, hoy en día solo una fracción de los nuevos fármacos introducidos cada año se descubre en la naturaleza. En su lugar, la mayor parte de los fármacos no se descubren, sino que son compuestos totalmente nuevos, optimizados de forma cuidadosa tomando en consideración muchos criterios a través de una interacción entre diseño y experimentación. En ese sentido, los nuevos fármacos de hoy son más inventados que descubiertos.

El modelo actual para el desarrollo de fármacos nació de la química orgánica sintética, que surgió en la industria de los tintes a finales del siglo XIX y ha continuado floreciendo. Los tintes son compuestos de colores con afinidad selectiva entre los diferentes tejidos biológicos. El estudio de estas interacciones estimuló a Paul Ehrlich a postular la existencia de receptores químicos en los tejidos que interactuaban con los tintes y los “fijaban”. De manera similar, Ehrlich pensó que receptores singulares en los microorganismos o parásitos podrían reaccionar de forma específica con ciertos tintes y que tal selectividad podría respetar tejidos sanos. La obra de Ehrlich culminó con la invención de la arsfenamina en 1907, patentada como “Salvarsán”, lo que sugiere la esperanza de que el producto químico sería la salvación de la Humanidad. Este y otros compuestos orgánicos derivados del arsénico se utilizaron para tratar la sífilis hasta el descubrimiento de la penicilina. Gerhard Domagk demostró que otro tinte, prontosil (la primera sulfonamida con utilidad clínica), era notablemente eficaz en el tratamiento de infecciones estreptocócicas, dando inicio de esta manera a la quimioterapia antimicrobiana. La colaboración de la farmacología con la química por un lado, y la medicina clínica por el otro, ha sido un factor importante que ha contribuido al tratamiento eficaz de las enfermedades, en especial desde mediados del siglo XX.

Desde el principio, los nuevos compuestos podían ser probados por sus actividades solo en organismos enteros. Por ejemplo, de esta forma se descubrió la indometacina, un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (Brune y Hinz, 2004). En los últimos 70 años, los investigadores han comenzado a entender con mayor detalle los mecanismos celulares y moleculares de las enfermedades. Como resultado de esta investigación biomédica básica, es posible realizar pruebas iniciales de compuestos in vitro, utilizando estudios celulares y moleculares. Por ejemplo, podrían buscarse las respuestas celulares que ocurren como consecuencia de la inhibición de una proteína involucrada en un proceso patológico. En este escenario, probando bastantes compuestos elegidos en forma apropiada, podría desarrollarse por lo menos una comprensión parcial sobre qué tipos de compuestos tienen mayor probabilidad de ser activos y entonces utilizar esta información para dirigir un programa para su síntesis química y pruebas hacia compuestos cada vez más potentes.

En el decenio de 1980, se hizo práctico determinar estructuras tridimensionales de alta resolución de moléculas orgánicas complejas e incluso moléculas más grandes como las proteínas, utilizando y refinando las técnicas de cristalografía de rayos X iniciadas por Hodgkin, Kendrew y Perutz a mediados del siglo XX. Ya se sabía que muchos fármacos actuaban al unirse estrechamente a una proteína relacionada con la enfermedad y al modular de esta forma su función biológica (p. ej., mediante inhibición o activación), pero los detalles atómicos de estas interacciones continuaban siendo un misterio. Como consecuencia, la única manera de avanzar en un proyecto de descubrimiento de fármacos había sido sintetizando y probando un compuesto tras otro. Ahora, al contar con la estructura tridimensional de las proteínas, sería de esperarse que pudiera diseñarse un compuesto que se uniera con afinidad alta a una cavidad de la proteína de interés, en la que ajustaría casi a la perfección, por ejemplo, en el sitio activo de una enzima. Por lo tanto, la cristalografía de proteínas permitió el diseño de fármacos basados en estructuras (SBDD, structure-based drug design), donde la estructura tridimensional del objetivo del fármaco se utiliza para guiar la creación de compuestos que se unan en forma estrecha, a menudo denominados ligandos.

Casi al mismo tiempo, dio inicio el avance rápido de la tecnología informática. Esto aceleró el procesamiento de datos necesario para pasar de patrones de difracción de rayos X a estructuras de proteínas (es decir, coordenadas atómicas tridimensionales) y permitió la visualización interactiva de estructuras de proteínas complejas formadas por miles de átomos. También abrió nuevas perspectivas en el descubrimiento de fármacos asistido por computadora (CADD, computer-aided drug discovery), lo que incluye el uso de simulaciones moleculares para modelar las interacciones físicas de compuestos y proteínas y el desarrollo de herramientas para codificar, archivar, compartir y analizar datos químicos y farmacológicos. En paralelo, la automatización y la miniaturización han aumentado en forma notable el rendimiento experimental, en especial mediante la detección robótica de alto desempeño (HTS, high-throughput screening), en el que se pueden probar con rapidez cientos de miles de compuestos con un costo relativamente bajo en análisis de actividad celular o molecular. Hoy en día, el entusiasmo por el poder de la inteligencia artificial motiva esfuerzos de amplio alcance para aplicar estas tecnologías al descubrimiento de fármacos.

La siguiente sección trata con mayor detalle el proceso de descubrimiento de fármacos, centrándose en los llamados fármacos de moléculas pequeñas, compuestos orgánicos con pesos moleculares normalmente inferiores a 500 Da, que tradicionalmente han sido el tipo de fármaco más común. En las secciones siguientes se mencionan fármacos biológicos, como anticuerpos y otras biomoléculas de diseño.

Identificación del objetivo farmacológico

Hoy en día, la mayor parte de los proyectos de descubrimiento de fármacos de moléculas pequeñas surgen de investigaciones básicas que implican una macromolécula específica, por lo general una proteína, como un participante clave en una enfermedad y además, sugiere que una molécula pequeña que se une a esta macromolécula podría utilizarse para el tratamiento de la enfermedad. La macromolécula se convierte así en un posible objetivo farmacológico. Muchos fármacos de moléculas pequeñas son inhibidores (antagonistas), que actúan reduciendo la actividad de su objetivo farmacológico macromolecular. Los ejemplos incluyen las estatinas, que reducen la síntesis de colesterol al unirse e inhibir la enzima 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A reductasa (HMG-CoA) y los antibióticos β-lactámicos, que destruyen las bacterias al inhibir las enzimas que participan en la síntesis de las paredes celulares bacterianas. Sin embargo, algunas moléculas pequeñas son activadoras (agonistas) más que inhibidoras. Los fármacos activadores suelen dirigirse a proteínas cuya función normal implica la señalización celular, como los receptores hormonales. Por ejemplo, el fármaco para el asma salbutamol produce broncodilatación mediante la unión y activación de los receptores β-adrenérgicos en el músculo liso bronquial, con lo que imita el efecto de la adrenalina (epinefrina; cap. 10).

Se han identificado objetivos farmacológicos de muchas maneras posibles (Hughes et al., 2011). Por ejemplo, se desconocía sobre cuáles enzimas actuaban los antibióticos β-lactámicos y fueron descubiertas precisamente porque estas enzimas se encuentran unidas por estos antibióticos naturales. Por el contrario, el objetivo farmacológico de las estatinas, la HMG-CoA reductasa, se identificó por la identificación de las vías de síntesis del colesterol (Tobert, 2003) y esta información se utilizó para ayudar a descubrir las primeras estatinas. De la misma forma, a medida que los investigadores han determinado las funciones reguladoras de las proteína cinasas humanas (enzimas que modifican la actividad de otras proteínas mediante la unión covalente de grupos fosfatados a sus cadenas laterales, que contienen grupos hidroxilo), se han dirigido cinasas específicas para el descubrimiento de fármacos de moléculas pequeñas (Cohen et al., 2021). Muchos inhibidores de cinasa son fármacos anticancerosos que actúan al inhibir las proteína cinasas que aceleran la proliferación celular. Algunas de estas cinasas dirigidas llevan mutaciones anormales asociadas con cáncer que las hacen hiperactivas, por lo que su inhibición devuelve sus actividades reguladoras a la normalidad. El ejemplo pionero de este escenario es el fármaco imatinib, que inhibe una proteína cinasa mutante asociada al cáncer, la tirosina cinasa Bcr-Abl, la cual se utiliza para el tratamiento de la leucemia mielógena crónica (Buchdunger et al., 2002).

En los últimos años, los avances tecnológicos que permiten la experimentación genómica han abierto nuevos métodos para la identificación de posibles objetivos farmacológicos (Lindsay, 2003; Paananen y Fortino, 2020). La secuenciación rápida y de bajo costo del genoma facilita la realización de estudios de asociación genómica, en los que las variaciones en la susceptibilidad a una enfermedad en muchas personas se correlacionan con alteraciones en genes específicos; esto conduce a sugerencias para la elaboración de productos genéticos (p. ej., proteínas), que pueden ser objetivos farmacológicos adecuados. La creciente disponibilidad de datos genómicos de los pacientes en el contexto del expediente clínico electrónico probablemente abrirá nuevas oportunidades para el análisis de datos que apoyen el descubrimiento de objetivos farmacológicos en los próximos años. También se ha vuelto habitual medir las cantidades de ácido ribonucleico mensajero (mRNA, messenger ribonucleic acid) transcritas a partir de miles de genes en forma simultánea (el transcriptoma) y cuantificar miles de proteínas traducidas (proteómica). Al comparar tales datos entre, por ejemplo, células cancerosas y células normales, se pueden identificar proteínas transcritas o presentes en concentraciones altas o disminuidas en un estado patológico. El análisis de datos (mining data) sobre estas proteínas obtenidas de fuentes como bases de datos biomédicos, artículos científicos y patentes y su integración con los datos de la proteómica pueden sugerir ciertas proteínas como posibles objetivos farmacológicos.

Un método totalmente diferente comienza con el uso de instrumentación y robótica de alto rendimiento para analizar una gran cantidad de moléculas pequeñas (una biblioteca química) para la actividad biológica en una detección fenotípica (Swinney y Lee, 2020), que podría utilizar microscopia automatizada y análisis de imágenes para determinar qué compuestos producen los efectos biológicos deseados, como la activación de un gen específico en células humanas cultivadas o la muerte de un microorganismo parásito en cultivos. Se pueden utilizar varios métodos para el análisis inverso (es decir, para determinar cómo funcionan las moléculas pequeñas activas). Por ejemplo, se identificaron posibles objetivos farmacológicos de compuestos que destruían al parásito del paludismo Plasmodium falciparum cultivando estos organismos en concentraciones cada vez mayores del compuesto para seleccionar protozoarios resistentes y luego usando métodos de genómica y proteómica para determinar qué genes eran diferentes. Las proteínas codificadas por estos genes pueden convertirse en posibles objetivos farmacológicos (Flannery et al., 2013).

Validación de objetivos

Después de que se ha identificado un objetivo farmacológico para una molécula con potencial terapéutico, se justifica realizar investigaciones adicionales para validarlo buscando pruebas más sólidas de que una molécula pequeña que se une y modula tratará realmente la enfermedad (Jones, 2016; Lansdowne, 2018; véase el recuadro 1–1). Por ejemplo, el hecho de que una proteína sea más abundante en las células cancerosas que las células normales no demuestra de ninguna manera que sea un objetivo farmacológico adecuado. En cambio, esto podría ser una correlación más que una causa, por lo que se necesitan más investigaciones para identificar cuál es su participación. En consecuencia, con la validación de objetivos farmacológicos tiene como meta “reducir el riesgo” de un proyecto al disminuir la probabilidad de que un compuesto cuidadosamente desarrollado para actuar sobre la proteína que representa el objetivo farmacológico fracase en los estudios clínicos, ya sea porque alcanzar el objetivo farmacológico no influya en la enfermedad como se esperaba o porque el compuesto genera toxicidad no anticipada, lo que se conoce como toxicidad en el objetivo farmacológico o basada en su mecanismo.

No existen criterios absolutos para la validación de objetivos farmacológicos ni existe un único método. Un método consiste en utilizar una sonda química, una molécula pequeña que se une al objetivo farmacológico y a continuación estudiar sus efectos biológicos (Quinlan y Brennan, 2021). Este método requiere que dicha sonda esté disponible y los campos de la genética química (Stockwell, 2000) y la quimiogenómica (Bredel y Jacoby, 2004) tienen como objetivo crear sondas químicas selectivas para tantas proteínas del genoma humano como sea posible. Otro método consiste en realizar desactivación genética a través de un RNA pequeño de interferencia (siRNA, small interfering RNA) para bloquear la producción de la proteína que representa el objetivo farmacológico, imitando así el efecto de un inhibidor de la actividad de la proteína. A veces se puede obtener información adicional sobre la función biológica de una molécula con potencial terapéutico estudiando ratones modificados genéticamente, incluidos los ratones con inactivación génica, en los que se ha desactivado por completo la codificación genética para el objetivo farmacológico y en ratones transgénicos, en los que la expresión del gen estudiado se coloca bajo el control de un promotor que puede activarse alimentando a los animales con un compuesto específico, como la tetraciclina (Lindsay, 2003).

Objetivo farmacológico para una molécula con potencial terapéutico

Es importante saber si el posible objetivo farmacológico es susceptible de interactuar con una molécula con potencial terapéutico. Es decir, si puede, en principio, unirse a una molécula pequeña con suficiente afinidad. Si la proteína ha sido objeto de un esfuerzo previo de descubrimiento de fármacos, puede encontrarse información de la unión a moléculas pequeñas en una base de datos pública, como BindingDB (Gilson et al., 2016), PubChem (Kim et al., 2021) o ChEMBL (Gaulton et al., 2012) o en un artículo o patente cuyos datos aún no han sido incluidos en estas bases de datos. También se puede comprobar el Protein Data Bank (Berman et al., 2000; Berman y Gierasch, 2021) para conocer la estructura por cristalografía del compuesto estudiado, lo que puede ayudar a localizar una cavidad de unión adecuada para la pequeña molécula que se va a desarrollar como fármaco. Esto es efectivo para las enzimas metabólicas y los receptores que han evolucionado para unirse a pequeñas moléculas de sustrato y transmisores. Muchas proteínas pertenecen a familias, tales como las proteína cinasas, cuyos miembros tienen propiedades similares (p. ej., una cavidad de unión de ATP), de modo que si un miembro de una familia es susceptible de convertirse en una molécula con potencial terapéutico, entonces es muy probable que los otros también lo sean. Por el contrario, los receptores de las proteínas a menudo tienen grandes superficies de unión relativamente planas, en lugar de pequeñas cavidades para la unión adecuada de fármacos de molécula pequeña; por lo tanto, son menos propensos a convertirse en un objetivo farmacológico. Se están realizando esfuerzos para investigar de forma sistemática todos los objetivos farmacológicos codificados en el genoma humano que pudieran interactuar con una molécula con potencial terapéutico (Nguyen et al., 2017; Finan et al., 2017; Hopkins y Groom, 2002) y para obtener mejor información sobre sitios que antes se consideraban no susceptibles de ser utilizados como posibles objetivos terapéuticos (Dang et al., 2017).

La validación final de un posible objetivo farmacológico es el desarrollo exitoso de un fármaco nuevo que funciona al interactuar con él. Ese fármaco novedoso se denomina primero en su clase. Un fármaco de este tipo es una verdadera innovación y puede representar un avance médico, por lo que podría esperarse que cada proyecto de investigación de fármacos busque una molécula que sea la primera en su clase. De hecho, las empresas farmacéuticas suelen participar en proyectos menos innovadores y más predecibles mediante el desarrollo de la imitación de fármacos contra objetivos farmacológicos que ya están plenamente validados por un fármaco primero en su clase. Tales proyectos tienen como objetivo mejorar el fármaco primero en su clase a través, por ejemplo, de una mayor potencia, menos efectos secundarios o una dosificación más conveniente (p. ej., fármaco oral en lugar de intravenoso) con la meta de llegar a producir un nuevo fármaco considerado el mejor de su clase. Por ejemplo, la lovastatina de Merck comenzó a funcionar como la primera estatina, la primera de una clase de fármacos que reducen el colesterol mediante la inhibición de la enzima HMG-CoA reductasa (cap. 37); pero otras estatinas, como la atorvastatina, también han logrado un enorme éxito comercial.

Más allá de los objetivos farmacológicos de proteína única

Una serie de fármacos, ya sea por accidente o por diseño, afectan a múltiples objetivos farmacológicos proteínicos, un fenómeno llamado polifarmacología (Peters, 2013). Este fenómeno es común cuando el objetivo farmacológico pertenece a una familia de proteínas con sitios de unión similares. Por ejemplo, el efecto fisiológico pleno de un antagonista adrenérgico está determinado por sus acciones en la familia de tipos y subtipos de receptores adrenérgicos. Del mismo modo, muchos inhibidores de la proteína cinasa inhiben múltiples cinasas, cada una de ellas en un grado diferente. Hay casos en los que actuar sobre varios objetivos farmacológicos resulta fructífero, como inhibir reacciones secuenciales en serie. La modulación de varias proteínas en una única vía bioquímica o red de señalización supera la redundancia de un sistema biológico robusto y por lo tanto, conduce a una mayor eficacia en comparación con la modulación de una sola proteína. Un solo compuesto puede, alternativamente, actuar sobre dos objetivos farmacológicos completamente diferentes en vías diferentes, aunque esto es más difícil de lograr sin la creación de compuestos más grandes. El análisis de sistemas moleculares complejos en relación con la acción de los fármacos se denomina farmacología de sistemas.

La polifarmacología no siempre es beneficiosa; de hecho, puede conducir a efectos tóxicos. Algunos de los efectos no deseados de un fármaco se denominarán efectos adversos o incluso respuestas perjudiciales importantes a los fármacos. Por ejemplo, varios compuestos prometedores en un inicio han demostrado unirse e inhibir hERG, un tipo de conducto de K⁺ del corazón que media la repolarización (la corriente I_Kr; véase el capítulo 34); la inhibición de hERG puede conducir a arritmias potencialmente letales. Por lo tanto, el conducto hERG se ha convertido en un objetivo farmacológico que debe evitarse de manera estricta en los proyectos relacionados con el descubrimiento de fármacos (Garrido et al., 2020).

Algunos fármacos de moléculas pequeñas no se unen a las proteínas en lo absoluto. Por ejemplo, los fármacos antineoplásicos con platino, como el carboplatino, destruyen las células neoplásicas al unirse mediante enlaces covalentes al ácido desoxirribonucleico (DNA, deoxyribonucleic acid); los antibióticos aminoglucósidos bloquean la síntesis de proteínas bacterianas al unirse al RNA dentro del ribosoma bacteriano y los antivirales análogos de nucleósidos se incorporan al DNA viral en lugar de los nucleósidos normales y luego bloquean su replicación. El medicamento sugammadex tiene un propósito y un mecanismo inusuales. Los pacientes quirúrgicos a menudo reciben anestesia general y rocuronio, un relajante neuromuscular no despolarizante que evita los movimientos involuntarios del músculo estriado durante los procedimientos quirúrgicos (cap. 13). El sugammadex, una molécula más grande, con forma de copa, se une y fija al rocuronio. Por lo tanto, la inyección de sugammadex reduce con rapidez la concentración de rocuronio libre en la sangre y revierte la parálisis cuando se completa un procedimiento.

Unión de proteínas y fármacos: Afinidad y regulación alostérica

Un fármaco exitoso con una proteína como objetivo farmacológico debe unirse a su objetivo con afinidad alta, de modo que incluso una pequeña dosis del fármaco producirá una concentración de sangre lo suficientemente alta como para unirse a una gran fracción de la proteína a la que va dirigida. Si la afinidad fuera baja, entonces sería necesaria una concentración alta del fármaco para que una fracción sustancial de los sitios del objetivo farmacológico se ocupen y sería necesario administrar una dosis elevada del fármaco, lo que se acompaña de inconvenientes y un riesgo creciente de efectos adversos. La afinidad de una molécula pequeña por una proteína por lo general se informa como la constante de disociación, es decir, la concentración de moléculas de fármaco libre en la solución en la que 50% de la proteína que representa el objetivo farmacológico se ha unido al fármaco; cuanto menor sea esta concentración, mayor será la afinidad (fig. 3–3). Los proyectos de diseño de fármacos suelen buscar una constante de disociación del orden de 10⁻⁹ mol/L (1 Nm); un “fármaco nanomolar” de este tipo se suele dosificar en miligramos a gramos por día. Un fármaco exitoso también debe mostrar un alto grado de especificidad para la proteína sobre la que actuará, lo que significa que el fármaco no interactúa con otras proteínas que podrían conducir a efectos secundarios no deseados y toxicidad. En algunos casos, la eficacia de un fármaco puede verse influida no solo por la afinidad, sino también por las constantes de velocidad cinética de unión y disociación de fármacos y proteínas, que determinan el tiempo de permanencia del fármaco en su receptor (Copeland, 2016).

La mayor parte de los fármacos se unen a las proteínas objetivo a través de interacciones intermoleculares de atracción que no implican un enlace químico covalente. Estas interacciones no covalentes suelen incluir:

• Puentes de hidrógeno, en el cual un átomo electronegativo con un átomo de hidrógeno unido, como un grupo hidroxilo, comparte parcialmente su hidrógeno con un átomo electronegativo en la otra molécula

• Interacciones de atracción electrostática entre átomos de carga opuesta, tales como entre un ácido carboxílico con carga negativa que pertenece al fármaco y la cadena lateral de arginina de una proteína con carga positiva

• El efecto hidrófobo, en el cual partes no polares o “lípidicas” del fármaco y de la proteína se asocian entre sí para reducir su exposición energética desfavorable al agua, de la misma manera que las gotitas de aceite se fusionan en el aderezo para ensaladas

• Fuerzas de dispersión (la parte de atracción de las interacciones de van der Waals), que son interacciones de atracción de corto alcance entre los dipolos eléctricos instantáneos que resultan de las fluctuaciones constantes de nubes de electrones atómicos con carga negativa alrededor de núcleos atómicos con carga positiva

Estas fuerzas de atracción necesitan superar la tendencia entrópica del fármaco y la proteína a separarse, a causa de la energía térmica. De forma inevitable, también hay fuerzas que se oponen a la unión y que deben ser superadas por las fuerzas de atracción. Por ejemplo, existe un mayor consumo de energía para la eliminación de agua de los grupos químicos polares del ligando y de la proteína a medida que se unen. Por lo tanto, la afinidad global de una interacción entre fármaco y proteína refleja un equilibrio delicado y difícil de predecir entre las interacciones de atracción y de repulsión.

Los fármacos de moléculas pequeñas no se unen a las superficies exteriores relativamente lisas de las proteínas a las que van dirigidas, sino que se pliegan al unirse a cavidades en la proteína (fig. 1–4). Esta disposición estructural hace posible formar las interacciones físicas extensas y de corto alcance que se necesitan para mantener estrechamente unidas dos moléculas. Las cavidades a las que se unen las moléculas con potencial terapéutico (es decir, las cavidades a las que se unen las moléculas pequeñas) suelen estar disponibles en enzimas cuyos sustratos son moléculas pequeñas y en receptores que se unen a hormonas de moléculas pequeñas y transmisores. Sin embargo, muchas proteínas carecen de una cavidad cóncava y por lo tanto es difícil o imposible la creación de fármacos de moléculas pequeñas. En tales casos, se puede considerar el desarrollo de una proteína terapéutica, por ejemplo, un anticuerpo de diseño que se dirija a la proteína de interés. Debido a que las proteínas son grandes, pueden formarse interacciones físicas extensas, de corto alcance, incluso con la superficie exterior relativamente plana de la proteína sobre la que se quiere actuar y por lo tanto, pueden lograr una afinidad de unión adecuada donde un fármaco de molécula pequeña no podría. Estas consideraciones también ayudan a explicar por qué es difícil desarrollar un fármaco de molécula pequeña que bloquee una interacción entre proteínas: la unión entre proteínas implica por lo general un número grande de interacciones en una interfaz de unión relativamente plana entre las dos proteínas y una molécula pequeña no puede conseguir la fijación suficiente en una superficie con estas características.

Téngase en cuenta que un fármaco no solo debe unirse a su objetivo farmacológico, sino que también debe tener el efecto deseado sobre él. Si el objetivo es inhibir una enzima, entonces un fármaco que se una al sitio activo debe lograr esto con facilidad al bloquear la asociación de la enzima con las moléculas del sustrato. Por el contrario, cuando el objetivo farmacológico es un receptor de superficie celular, una molécula pequeña podría interactuar en el sitio agonista, pero sin inducir un cambio conformacional de activación y por lo tanto podría funcionar como un antagonista o agonista inverso (cap. 3). Un fármaco también puede inhibir la función de una proteína al unirse en una cavidad fuera del sitio activo y por lo tanto, modificar la conformación tridimensional de la proteína sobre la que se quiere actuar; esto es un efecto alostérico. Tal fármaco no solo debe unirse en la cavidad adecuada, sino también inducir el cambio conformacional deseado. El efavirenz y la nevirapina, utilizadas en el tratamiento del VIH-sida, son inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa que actúan en forma alostérica para inhibir la transcripción del RNA a DNA virales (fig. 65–5). De manera similar, varios ligandos interactúan con sitios alostéricos en los receptores GABA_A (fig. 16–11) y otros receptores de asa de cistina (Cys) para modular la función del receptor y del conducto. La regulación alostérica también puede ofrecer una estrategia refinada para dirigir una sola enzima de una familia de enzimas similares. Así, al diseñar un fármaco, podría aprovecharse el hecho de que, incluso dentro de una familia de proteínas relacionadas con sitios activos similares, los miembros probablemente tendrán otras regiones de su estructura que son más variables y posiblemente únicas. Diseñar un ligando pequeño que se una a tal sitio podría producir un fármaco que sea un modificador alostérico bastante selectivo para la función enzimática. Este método se está utilizando para seleccionar las fosfatasas proteínicas (Mullard, 2018).

Unos pocos fármacos de moléculas pequeñas reaccionan químicamente con las proteínas sobre las que actúan formando enlaces covalentes irreversibles, en lugar de depender por completo de las atracciones no covalentes antes mencionadas. Tales fármacos con unión covalente se unen a un grupo químico específico de la proteína sobre la que actúan, a menudo una cadena lateral reactiva de aminoácidos en el sitio catalítico de una enzima. En principio, los fármacos con unión covalente deben requerir dosis más pequeñas y con menos frecuencia, porque un fármaco unido por enlace covalente no se disociará de la proteína a medida que la concentración de fármaco libre disminuya con el paso del tiempo después de una dosis (pero téngase en cuenta que algunos compuestos que contienen boro forman enlaces covalentes reversibles [Diaz y Yudin, 2017]). Los desarrolladores de fármacos tienden a evitar los fármacos covalentes porque poseen grupos químicamente reactivos que corren el riesgo de reaccionar no solo con el objetivo deseado, sino también con otras proteínas y biomoléculas, con la posibilidad de causar efectos biológicos no deseados. Sin embargo, la selectividad se puede lograr por interacciones no covalentes específicas entre el fármaco y la proteína que desplazan el compuesto a una ubicación y conformación donde se prepara para formar el enlace covalente deseado.

El enlace covalente se ha utilizado para dirigir e inhibir con éxito a un miembro de la familia RAS GTPasa (KRAS G12C) que con anterioridad se consideraba como no susceptible de ser utilizado como objetivo terapéutico. Como resultado de tal posicionamiento dirigido, el fármaco antineoplásico sotorasib gana potencia y especificidad al formar un enlace covalente con una cadena lateral de cisteína presente en una forma mutante oncógena de KRAS pero no en el gen KRAS normal (Lanman et al., 2020).

Una vez identificado el objetivo farmacológico, el siguiente paso importante en un proyecto de descubrimiento de fármacos es el surgimiento de una molécula con potencial terapéutico, una molécula pequeña que se una con alta afinidad y especificidad al objetivo, que tiene el efecto deseado en él y cumple otros criterios para un fármaco seguro y eficaz (Hefti, 2008). Algunos de estos criterios se refieren a la farmacocinética: ¿Qué tan bien se absorberá el compuesto si se administra por vía oral? ¿Qué tan bien se distribuye a los órganos y tejidos en que ejercerá sus efectos? ¿Con qué rapidez y mediante qué mecanismos se elimina? ¿Se metaboliza en un metabolito activo? Estas propiedades a menudo se agrupan como absorción, distribución, metabolismo y excreción (ADME) o metabolismo y farmacocinética de fármacos (DMPK, drug metabolism and pharmacokinetics).

También es esencial confirmar que el compuesto no muestra toxicidad en las pruebas. Tanto la farmacocinética como la toxicidad pueden estudiarse en un inicio in vitro. Por ejemplo, existen métodos in vitro que examinan la facilidad con que el compuesto entra en las células (cap. 4) y la probabilidad de que las enzimas hepáticas (cap. 5) modifiquen la estructura química del compuesto. Los compuestos también se pueden estudiar in vitro en busca de evidencia de toxicidad y efectos mutágenos. Sin embargo, los estudios in vitro no pueden modelar completamente las complejidades de un organismo vivo; todavía son necesarios los estudios en animales para reducir las posibilidades de que un compuesto sea problemático cuando se administre por primera vez a seres humanos. Por ejemplo, la toxicidad suele valorarse mediante el seguimiento a largo plazo de la salud de dos especies de animales, por lo general un roedor (normalmente ratón) y un no roedor (a menudo un conejo), cuando se administra el compuesto. Una molécula con buen potencial terapéutico debe cumplir con algunos criterios no biológicos. En particular, debe ser compatible con síntesis a gran escala y purificación de alto grado a un costo aceptable y debe ser posible crear una presentación farmacéutica (p. ej., una tableta o una inyección) que sea suficientemente hidrosoluble y estable.

Se han desarrollado tecnologías refinadas para acelerar el proceso de generación de moléculas con potencial terapéutico clínico. Estos se centran en el descubrimiento o diseño de compuestos que se unen con alta afinidad (ligandos fuertes) a la proteína que representa el objetivo terapéutico. Se ha avanzado menos en el diseño de la seguridad y la farmacocinética favorable. Estas propiedades plantean desafíos más complejos, porque van mucho más allá de cómo una molécula pequeña y una proteína interactúan entre sí y en su lugar implican las interacciones de la molécula pequeña con miles de biomoléculas diferentes en un sistema vivo. Las tecnologías para el descubrimiento de ligandos son tanto experimentales como computacionales y en diferentes escenarios se aplican diferentes métodos. Las siguientes subsecciones se refieren a métodos amplios, pero no son integrales. Obsérvese también que varios acercamientos pueden ser usados en forma combinada, así que las distinciones hechas aquí son en última instancia algo artificiales.

Química farmacológica

La química orgánica sintética permanece en el corazón del descubrimiento de fármacos de moléculas pequeñas, donde se especializa y se le conoce como química farmacológica. Los químicos farmacólogos suelen formar parte de un equipo de proyecto que incluye, entre otros, biólogos, especialistas en estudios clínicos y químicos computacionales; su papel es reducir los conceptos químicos a la práctica mediante la síntesis y purificación de compuestos que en última instancia pueden conducir a un nuevo fármaco. Además de proporcionar la experiencia necesaria para sintetizar compuestos de interés, también ayudan a guiar el diseño y la selección de los compuestos que se van a fabricar. Una consideración clave es la complejidad de la síntesis de un compuesto, o “accesibilidad sintética”, que debe equilibrarse con el nivel de interés en el compuesto. Por ejemplo, puede ser difícil generar estereoisómeros puros de compuestos con múltiples átomos de carbono quiral y ciertas estructuras químicas pueden sintetizarse solo a través de complejas síntesis de múltiples pasos. Un compuesto que es demasiado difícil de hacer o purificar no solo hará más lento el esfuerzo de investigación, sino que también puede conducir a un fármaco que es demasiado costoso de fabricar.

Los químicos farmacólogos también informan sobre el proceso de diseño del fármaco proporcionando información sobre las propiedades de varios grupos químicos que podrían incorporarse a este, como las interacciones de atracción o de repulsión que pueden formarse con la proteína a la que va dirigido el fármaco, su susceptibilidad a los cambios metabólicos tras la administración, la posibilidad de formar de manera espontánea enlaces covalentes no deseados con biomoléculas y su influencia en la capacidad del compuesto para cruzar la barrera hematoencefálica (que puede ser deseable o indeseable, dependiendo del objetivo del proyecto). Esta experiencia entra en juego, por ejemplo, cuando un compuesto se une bien a su objetivo farmacológico, pero se metaboliza con rapidez por el hígado en un producto inactivo. En este contexto, el químico farmacólogo puede intentar sustituir la parte del compuesto que se metaboliza por un “bioisóstero”, un grupo químico diferente con una forma y capacidad similares para interactuar con la proteína, pero con menor susceptibilidad a la modificación metabólica. En términos generales, décadas de experiencia han llevado a la creación de una serie de reglas generales para lo que hace que un compuesto se “parezca a un fármaco” y que se conoce como la “regla de los cinco” (Lipinski, et al., 2001). Estas pueden ser guías útiles durante los proyectos de descubrimiento de fármacos, pero también hay muchas excepciones a las reglas (Zhang et al., 2007).

Detección de alto rendimiento (HTS, high-throughput screening)

Si no se sabe nada sobre la estructura de la proteína sobre la que se pretende actuar y qué pequeñas moléculas pueden unirse a ella, es común recurrir a la detección de alto rendimiento (HTS), en el que se analizan miles o millones de compuestos mediante automatización y robótica (Wildley et al., 2017). Se extraen pequeñas muestras de cada compuesto de una biblioteca de productos químicos almacenada y se depositan en placas con capacidad para múltiples muestras para su análisis. A menudo se debe invertir un esfuerzo considerable para diseñar un estudio clínico que funcione de forma fiable en miniatura y sin la intervención del usuario. La mayor parte proporcionan una lectura óptica, como un cambio de luminiscencia, fluorescencia o color, ya que estos pueden medirse de forma eficaz con un lector óptico. Los compuestos examinados pueden variar desde parte de la vasta colección de compuestos internos que una importante compañía farmacéutica ha reunido a lo largo de los años hasta un conjunto más pequeño comprado a un proveedor comercial. Una biblioteca de detección suele estar diseñada para una aplicación concreta. Por ejemplo, se pueden comprar bibliotecas clasificadas por su actividad contra las proteína cinasas, bibliotecas con grupos reactivos que pueden formar enlaces covalentes con la proteína y bibliotecas diseñadas para muestrear una amplia gama de compuestos a través de una alta diversidad química. Un compuesto elegido al azar de una biblioteca de cribado tiene una probabilidad muy baja (normalmente de 0.1% o menos) de tener actividad contra un determinado objetivo (Shun et al., 2011), y las mediciones de HTS están sujetas a error experimental. Por lo tanto, muchos de los compuestos que parecen activos en una detección inicial son positivos falsos, por lo que es esencial realizar un análisis cuidadoso de los datos y llevar a cabo pruebas confirmatorias.

Incluso los compuestos con resultados positivos en una detección de alto rendimiento distan mucho de ser fármacos. Su afinidad por el objetivo farmacológico es por lo general de órdenes de magnitud demasiado pequeños, pueden carecer de la especificidad deseada y no cumplen con los criterios necesarios de metabolismo, farmacocinética o de seguridad. Sin embargo, ofrecen un punto inicial en el desafío de encontrar una molécula potente con potencial terapéutico. El siguiente paso es comprar (por catálogo) o sintetizar (química farmacológica) compuestos similares que en última instancia dan una imagen de cómo varios cambios en la estructura química influyen en la actividad contra el objetivo farmacológico (relaciones de actividad-estructura, o SAR [structure-activity relationships]) y otras propiedades (fig. 1–1). Esta información se utiliza para guiar la síntesis de cientos de compuestos con propiedades que mejoran de manera gradual. Las moléculas iniciales más prometedoras (compuestos líderes) sirven como puntos de partida para una mejora adicional (optimización de una molécula líder), con la idea de mejorar la molécula con potencial terapéutico, tal vez acompañada de varios productos derivados en caso de que la molécula original no tenga la utilidad terapéutica esperada.

Descubrimiento de fármacos basado en fragmentos

Incluso una detección a gran escala podría no proporcionar resultados útiles (Keserü y Makara, 2009). Este resultado se vuelve comprensible cuando uno reconoce que el número de compuestos orgánicos estables, del tamaño de un fármaco, se encuentra en el orden de 10⁶⁰ (Reymond et al., 2010), así que una detección de incluso 10⁶ compuestos apenas representa una mínima parte del inmenso espacio químico. Esta gran cantidad se origina de las diversas combinaciones de las formas de conectar varias subestructuras químicas, tales como anillos de benceno, grupos hidroxilo y alcanos cíclicos. Para tener una buena unión, un compuesto debe contar con múltiples subestructuras colocadas de forma que se creen interacciones favorables con los grupos complementarios en la cavidad donde ocurre la unión. Si un compuesto químico tiene dos sitios de unión adecuados para el objetivo farmacológico, pero un tercer componente es inapropiado o se encuentra en el sitio incorrecto, podría no ocurrir la unión con el objetivo farmacológico. Esta perspectiva motivó otro método de descubrimiento de medios de unión, el descubrimiento de fármacos basados en fragmentos (FBDD, fragment-based drug discovery) (Erlanson, 2012; Lamoree y Hubbard, 2017). En el FBDD, se descomponen conceptualmente compuestos del tamaño de los fármacos en sus subestructuras (fragmentos) y se analizan subestructuras simples contra el objetivo farmacológico. Aunque tales moléculas (fragmentos) pueden unirse de manera débil, tales estudios pueden identificar un pequeño conjunto de subestructuras químicas que son adecuadas para el objetivo farmacológico y luego se pueden comprar o sintetizar compuestos más grandes ensamblados a partir de estos componentes. Cuando se utiliza la cristalografía de rayos X (Patel et al., 2014) o la espectroscopia de resonancia magnética nuclear (Shuker et al., 1996) para detectar o analizar la unión de fragmentos, normalmente se dispone de información específica sobre dónde se une cada fragmento a la proteína. Esta información puede utilizarse para unir compuestos diseñados que coloquen los fragmentos apropiados en los lugares adecuados para la cavidad de fijación a la proteína (unión de fragmentos) o para optimizar y ampliar un fragmento seleccionado (aumento de tamaño de fragmentos). De esta manera, el FBDD evita la gran cantidad de combinaciones de posibles compuestos producidos a partir de varios componentes químicos y permite a los investigadores centrarse con rapidez en compuestos hechos de un solo subconjunto productivo de componentes químicos. El fármaco vemurafenib, que se dirige a una mutación oncógena de la cinasa B-Raf se desarrolló con una estrategia de aumento de tamaño de fragmentos y se identificó como el primer caso de éxito del FBDD (Bollag et al., 2012).

Tecnologías experimentales emergentes

La dificultad y el costo de descubrir fármacos, junto con la necesidad del mercado y la necesidad humana de nuevos medicamentos, han impulsado la innovación continua en las tecnologías de descubrimiento de fármacos. Por ejemplo, las bibliotecas de compuestos codificados con DNA (DEL, DNA-encoded compound libraries) amplían en forma notable el número de compuestos que pueden analizarse, en comparación con la HTS convencional (Halford, 2017). A diferencia de una biblioteca tradicional de compuestos identificados por HTS, en la que cada uno de ellos se guarda en su propio contenedor o en un vial independiente, un DEL es una mezcla de compuestos en un único contenedor y puede incluir muchos más compuestos, miles de millones e incluso billones. Cada compuesto único de la mezcla está unido por enlace covalente a una molécula pequeña del DNA correspondiente, que sirve como etiqueta de identificación. Tales bibliotecas pueden ser sintetizadas y etiquetadas con los métodos de química de combinación, donde una mezcla de compuestos se divide en múltiples porciones, cada porción es modificada con un paso químico diferente y sus etiquetas de DNA son modificadas en consecuencia, después las porciones son mezcladas de nuevo. Este proceso se repite hasta que la síntesis se completa. Para la detección de compuestos activos con DEL, se puede inmovilizar el objetivo farmacológico de interés en una superficie sólida, se expone la superficie a la mezcla de DEL y a continuación, se lava la superficie para eliminar todos los compuestos de DEL que no se han unido de manera firme al objetivo farmacológico. Los compuestos se retiran del objetivo farmacológico mediante un lavado más intensivo y se identifican los compuestos activos mediante la secuenciación de las etiquetas de DNA que portan.

Otra tecnología emergente, a veces denominada estudios clínicos en caja de Petri (Alpeeva et al., 2017; Fermini et al., 2018; Strauss y Blinova, 2017), tiene como objetivo predecir los efectos de un compuesto en seres humanos con mayor precisión de lo que es posible con cultivos celulares estándar o modelos animales. Este método implica la creación de tipos celulares específicos de interés a partir de células madre humanas pluripotenciales y su uso para crear organoides tridimensionales en cultivo (Fligor et al., 2018; Liu et al., 2021; Sato y Clevers, 2013) o estructuras de tejidos artificiales a través de bioimpresión tridimensional (Ferrer y Simeonov, 2017). Estas estructuras in vitro relativamente intrincadas prometen resumir mejor las propiedades de los tejidos correspondientes in vivo y pueden utilizarse para analizar compuestos para identificar la actividad y las propiedades metabólicas del fármaco, así como la farmacocinética y metabolismo del compuesto y su toxicidad.

La mejora en la tecnología de la información ha permitido a la comunidad investigadora almacenar y desplazar grandes cantidades de información, escribir y mantener software complejo y realizar cálculos a una velocidad y escala sin precedentes. Estas capacidades de mejora continua se utilizan de diversas formas para apoyar y acelerar el descubrimiento de fármacos. Así pues, la informática química permite la creación de bases de datos compactas de información sobre cientos de millones de compuestos y la recuperación rápida de datos químicos para un compuesto específico o para compuestos similares en su estructura química (Willett et al., 1998), mientras que en la Internet están fácilmente disponibles bases de datos sobre productos químicos (Gaulton et al., 2012; Gilson et al., 2016; Kim et al., 2021), macromoléculas (Benson et al., 1994; Berman et al., 2000; Berman y Gierasch, 2021; UniProt Consortium, 2015), vías macromoleculares (Croft et al., 2014; Ogata et al., 2000; Oughtred et al., 2021; Wishart et al., 2020) y otras bases de datos de fácil acceso para investigadores de todo el mundo. Estos datos son útiles por derecho propio y también apoyan el desarrollo y el análisis de modelos informáticos utilizados en el descubrimiento de fármacos.

En paralelo, los aumentos exponenciales en la velocidad de las computadoras, medidos como el número de operaciones matemáticas ejecutadas por segundo, han hecho posibles simulaciones moleculares más detalladas y en mayor número. De forma ideal, un químico computacional podría diseñar un compuesto, entregar el diseño a un químico farmacólogo para sintetizarlo y el compuesto debería unirse con el objetivo farmacológico con afinidad nanomolar. Cuando este nivel de precisión se vuelve factible, se puede ir más allá y calcular la afinidad de una molécula con potencial terapéutico con todas las proteínas humanas conocidas para verificar las interacciones no deseadas. Este nivel de precisión no es posible hoy en día, pero los métodos existentes tienen valor predictivo y el creciente poder informático puede hacer que esta visión se pueda lograr en los próximos años.

Los métodos para predecir las interacciones de una molécula pequeña con una proteína pueden dividirse en métodos basados en ligando y basados en la estructura, como se explica más adelante.

Uso de la similitud química para descubrir ligandos dirigidos

Si la proteína sobre la que se actuará es una enzima con un sustrato de molécula pequeña o es un receptor de una molécula pequeña (p. ej., histamina), entonces, los compuestos similares en estructura química al sustrato o al transmisor pueden estar activos contra el objetivo y por lo tanto, pueden resultar útiles para el diseño del fármaco (fig. 1–2). Puede disponerse de información más extensa sobre los ligandos para el objetivo farmacológico a partir de esfuerzos previos de descubrimiento de fármacos y esta información puede utilizarse para guiar un nuevo proyecto. Como se señaló antes, incluso si ya se ha desarrollado un fármaco para un objetivo farmacológico, todavía puede haber espacio para un fármaco del mismo grupo con mejores propiedades, como una dosificación oral menos frecuente o menos efectos secundarios. En las publicaciones médicas está disponible una gran cantidad de información que apoya el descubrimiento de fármacos basados en ligandos, patentes y bases de datos públicas (Gaulton et al., 2012; Gilson et al., 2016; Kim et al., 2019).

Las mediciones de similitud química resumen las estructuras químicas detalladas de los compuestos en características que pueden ser calculadas y comparadas entre las diferentes moléculas. Un método calcula la huella molecular de un compuesto, que indica si existen varias subestructuras moleculares (Muegge y Mukherjee, 2016). Otras mediciones de similitud eliminan tales detalles y en su lugar calculan y comparan las formas generales de las dos moléculas y los campos eléctricos que generan (Bajorath, 2017). En un tercer método, la forma molecular se deja de lado y en cambio se calculan decenas o cientos de descriptores cuantitativos para cada compuesto. Los ejemplos incluyen descriptores simples, como el peso molecular o el número de anillos aromáticos y otros más complejos, como los momentos eléctricos dipolares y cuadripolares. Si se considera a los descriptores como coordenadas cartesianas en un espacio multidimensional, se puede cuantificar la similitud de dos moléculas en términos de lo cerca que están en este espacio descriptor (Wale et al., 2008).

Las mediciones de similitud como estas permiten la detección virtual, una alternativa computacional rápida y económica a la HTS experimental (fig. 1–3). En este método, cada compuesto de una biblioteca química, un gran conjunto de compuestos disponibles o sintetizables, se analiza por su similitud con uno o más ligandos conocidos de la proteína sobre la que se pretende actuar. Los compuestos con mayor similitud se valoran en un estudio clínico experimental y las moléculas con potencial terapéutico confirmado se vuelvan elegibles para una mayor optimización química. Este método es más relevante cuando no se ha determinado la estructura tridimensional de la proteína. Cuando se conoce la estructura, se aplican métodos potentes basados en la estructura.

Diseño del fármaco basado en la estructura

La estructura tridimensional detallada de una proteína abre una serie de métodos computacionales adicionales para diseñar una molécula pequeña que se una al objetivo con alta afinidad (fig. 1–4). La aplicabilidad de tales métodos de diseño de fármacos basado en la estructura (SBDD, structure-based drug design) ha crecido de manera continua, debido a los aumentos rápidos en la potencia de cómputo y al desarrollo de tecnologías que hacen que sea más fácil y rápida la identificación de las estructuras de las proteínas. Un ejemplo es el uso de sincrotrones (p. ej., el Advanced Photon Source at Argonne National Laboratory) para generar haces de rayos X de alta calidad para su uso en cristalografía de rayos X de proteínas. Otro es el desarrollo de métodos para resolver las estructuras de las proteínas unidas a la membrana, como los conductos iónicos y los receptores de la superficie celular. Estos pueden ser posibles objetivos farmacológicos de alta calidad porque un fármaco no necesitaría entrar en la célula para acceder a ellos y porque regulan muchos procesos celulares. Sin embargo, sus estructuras eran virtualmente imposibles de resolver hasta que se desarrollaron métodos en los últimos años para hacer crecer cristales tridimensionales a partir de ellas. Desde al menos el decenio de 1980, la promesa de avances en los métodos de SBDD ha inspirado la fundación de múltiples empresas.

El campo de la química física se encarga de calcular la afinidad de unión de dos moléculas en el agua (Gilson y Zhou, 2007). De forma ideal, uno podría usar soluciones numéricas de la ecuación de Schrödinger para obtener la función de onda electrónica para el compuesto, la proteína estudiada y el solvente acuoso, para cualquier conformación dada del sistema (es decir, dadas las coordenadas cartesianas de todos los átomos). A partir de la función de onda, podría calcularse la fuerza instantánea en cada átomo. Con este método de cálculo de las fuerzas atómicas, se podría simular el sistema atómico en detalle, calculando el trabajo reversible de extraer de forma gradual el compuesto del sitio de unión de proteínas a medida que todos los átomos se agitan, se ajustan y se desplazan debido al movimiento térmico (Feynman et al., 1963). Este trabajo reversible equivale a la energía libre de unión, ΔG⁰, que está relacionada de manera directa con la constante de disociación, K_D:

Esto sería un cálculo masivo prohibitivo con la tecnología informática existente. Sin embargo, los investigadores han creado aproximaciones rápidas a tal cálculo ideal, cada uno con sus propias fortalezas y debilidades en términos de exactitud, rango de aplicabilidad y potencia de cómputo requerida (fig. 1–5).

Una aproximación importante utilizada en el modelado molecular es el campo de fuerza o función potencial, un modelo matemático para las fuerzas atómicas que pueden analizar órdenes de magnitud más rápido que resolver la ecuación de Schrödinger (Dauber-Osguthorpe y Hagler, 2019). Los campos de fuerza a menudo contienen parámetros apropiados ajustados para dar concordancia con las soluciones de referencia de la ecuación de Schrödinger. Con la disponibilidad de un campo de fuerza, resulta práctico utilizar simulaciones moleculares para estimar las energías libres de unión a proteínas y ligando (Tembe y McCammon, 1984; Kollmann, 1993; Gilson et al., 1997; Simonson et al., 2002). Tales métodos de energía libre se encuentran entre los más precisos disponibles para predecir las afinidades de unión de proteína con ligando (Schindler et al., 2020) y su uso por la comunidad encargada del descubrimiento de fármacos ha sido posible por la aceleración de simulaciones moleculares en unidades de procesamiento gráfico (GPU, graphics processing units) (Salomon-Ferrer R, et al., 2013). Sin embargo, incluso con las GPU, las simulaciones son demasiado lentas para reemplazar una detección experimental de alto rendimiento de millones de compuestos. En cambio, las simulaciones se usan más a menudo para ayudar a los químicos farmacéuticos a decidir qué variaciones químicas de un compuesto prometedor inicial vale la pena sintetizar y analizar. Las simulaciones moleculares rápidas también se utilizan para explorar las diversas conformaciones que una proteína puede adoptar. Por ejemplo, si una simulación muestra que se podría formar una nueva cavidad de unión como resultado de los desplazamientos térmicos de las proteínas, es posible diseñar un fármaco que se una a este sitio no reconocido hasta ahora.

Otro método computacional, el acoplamiento molecular (Guedes et al., 2014; Huang, 2010; Meng, 2011), es lo suficientemente rápido como para sustituir (o complementar) una detección experimental de alto rendimiento a gran escala. En el acoplamiento, la mayor parte o toda la proteína se mantiene rígida y el software intenta un gran número de diferentes ubicaciones y conformaciones (posiciones) de una pequeña molécula en el sitio de unión del objetivo farmacológico, buscando la que tenga energía más baja y por lo tanto, sea más estable. Como el acoplamiento excluye tantas contribuciones conocidas a la energía libre de la unión (p. ej., flexibilidad de proteínas y entropía), el modelo de energía por lo general debe ser ajustado contra los datos experimentales de la unión para hacerlo más predictivo. El modelo resultante se denomina a menudo puntuación de acoplamiento, para diferenciarlo de un verdadero campo de fuerza. Los cálculos de acoplamiento se utilizan normalmente para HTS virtuales (fig. 1–3), en los que miles o millones de compuestos de una biblioteca de productos químicos se ajustan con rapidez al sitio de unión de la proteína objetivo. Decenas o cientos de los compuestos que puntúan mejor pueden entonces ser sometidos a cálculos más detallados o probados de forma experimental. Aunque no todos los compuestos con buenas puntuaciones presentarán fijación, la fracción de fijación normalmente se enrique en relación con la biblioteca de productos químicos en su conjunto. Además, las posiciones de unión predichas pueden proporcionar una visión mecanicista y servir como puntos de partida para simulaciones moleculares (Guest et al., 2022; Heinzelmann y Gilson, 2021). Las funciones de puntuación ajustadas de manera empírica que se utilizan en el acoplamiento también se pueden utilizar para guiar la edición química manual de un fijador conocido con un software gráfico de modelado molecular. Por ejemplo, se puede editar de forma manual un compuesto existente en el contexto de una representación tridimensional de la cavidad de unión para diseñar un nuevo compuesto que llegue a una cavidad vecina y forme interacciones hidrófobas estabilizadoras y puentes de hidrógeno con la proteína. Este trabajo interactivo puede ser auxiliado por tecnologías de visualización y manipulación inmersivas, como la realidad virtual.

Inteligencia artificial en el descubrimiento de fármacos

Las redes neuronales profundas han demostrado su poder en tareas de inteligencia artificial de gran alcance, como el reconocimiento de imágenes y la traducción de idiomas; ahora los investigadores están explorando su uso en el descubrimiento de fármacos. Estos métodos pueden ser entrenados a partir de datos existentes, tales como en colecciones existentes de datos de unión proteína-molécula pequeña, los resultados de la biblioteca de compuestos codificados con DNA (DEL) y estructuras de proteínas, para permitir la predicción directa de la unión proteína-molécula pequeña y el diseño automatizado de ligandos para la proteína estudiada. También pueden apoyar el descubrimiento de fármacos de otras maneras, por ejemplo, prediciendo las estructuras tridimensionales de las proteínas (AlQuraishi, 2021; Baek et al., 2021; Jumper et al., 2021), las energías de las moléculas en función de la conformación (Smith et al., 2017) y las propiedades moleculares como si un compuesto es soluble en agua (Francoeur y Koes, 2021). Sin duda la inteligencia artificial y el aprendizaje automático desempeñarán un papel cada vez mayor en el descubrimiento de fármacos en los próximos años.

Las moléculas grandes son cada vez más importantes como agentes terapéuticos. Por ejemplo, los oligonucleótidos no codificantes se utilizan para bloquear la transcripción o traducción de genes, al igual que los siRNA y los mRNA modificados (como en varias vacunas contra el SARS-CoV-2 [síndrome respiratorio agudo grave por coronavirus 2]). Las proteínas importantes utilizadas con fines terapéuticos incluyen anticuerpos monoclonales, enzimas y hormonas peptídicas. Los tratamientos con proteínas eran poco comunes antes de la aparición de la tecnología de DNA recombinante, excepto por las pocas hormonas peptídicas que podían aislarse y purificarse. La insulina se introdujo en la medicina clínica para el tratamiento de la diabetes después de los experimentos de Banting y Best en 1921. Las insulinas purificadas a partir del páncreas porcino o bovino tienen actividad en seres humanos, aunque en ocasiones ocurren problemas por la presencia de anticuerpos contra las proteínas extrañas. La hormona del crecimiento, usada para tratar el enanismo hipofisario, muestra una especificidad de especie más estricta. Solo la hormona humana puede ser utilizada después de la purificación de las hipófisis obtenidas durante la autopsia y tal uso se acompañaba de riesgos (algunos pacientes que recibieron la hormona humana desarrollaron la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (el equivalente humano de la enfermedad de las vacas locas), una enfermedad neurológica degenerativa letal causada por proteínas priónicas que contaminaron la preparación del fármaco.

Los tratamientos con proteínas ahora utilizan preparaciones purificadas de proteínas humanas (o humanizadas) gracias a la clonación de genes, la expresión del gen clonado en bacterias o en células eucariotas y las técnicas de producción a gran escala. Las proteínas raras pueden ser producidas en grandes cantidades y se reducen las reacciones inmunitarias. Las proteínas se pueden diseñar, personalizar y optimizar mediante técnicas de ingeniería genética.

Las proteínas utilizadas con fines terapéuticos incluyen hormonas, factores de crecimiento (p. ej., eritropoyetina, factor estimulante de colonias de granulocitos), citocinas y diversos anticuerpos monoclonales utilizados en el tratamiento del cáncer y las enfermedades autoinmunitarias (cap. 38, 39 y 40, 45 y 72). Los anticuerpos monoclonales murinos se pueden “humanizar” (sustituyendo las secuencias de aminoácidos de ratón por las de seres humanos). Otro método consiste en la genomanipulación de ratones sustituyendo genes murinos críticos por sus equivalentes humanos, de tal manera que producen anticuerpos completamente humanos. El tratamiento con proteínas se administra por vía parenteral y sus receptores u objetivos farmacológicos deben ser accesibles desde el espacio extracelular.

Utilizando algunas de las estrategias antes descritas, las proteínas y péptidos terapéuticos sin anticuerpos se pueden optimizar en cuanto a estabilidad, actividad y orientación a tipos de células particulares. Se están desarrollando péptidos terapéuticos, en especial en el área de la interrupción de interacciones entre proteínas donde las grandes superficies de contacto pueden dificultar la acción de moléculas pequeñas. Los métodos computacionales están resultando muy útiles en el diseño de tratamientos con péptidos (Belvisi et al., 2021). Las proteínas terapéuticas suelen ser copias muy similares a proteínas naturales que están mejoradas para tener alta estabilidad (tanto durante la fabricación como después de la administración), para evitar una degradación rápida, para obtener una inmunogenicidad baja y tener una potencia alta cuando se administran a un paciente. Las estrategias incluyen la optimización de la expresión de la secuencia genética de una proteína en múltiples hospedadores, la exploración de estructuras similares a la proteína de interés y mutaciones (aleatorias y racionales), la introducción de modificaciones postraduccionales y la exploración de modificaciones biológicas como la fusión con macromoléculas (Dellas et al., 2021). Las estrategias de conjugación (p. ej., pegilación) pueden utilizarse para mejorar las propiedades farmacocinéticas de las proteínas terapéuticas (Moncalvo et al., 2020). La lista de proteínas diseñadas en años recientes que no son anticuerpos incluye fármacos para el tratamiento de cánceres, gota, coagulopatías y hemofilia, enfermedades metabólicas hereditarias, trastornos de almacenamiento lisosómico, insuficiencia pancreática exocrina, insuficiencias de hormonas y factores de crecimiento y degeneración macular, entre otros trastornos. El número de proteínas y péptidos terapéuticos no aprobados por la FDA está creciendo con rapidez (véase una base de datos de proteínas y péptidos aprobados por la FDA en la dirección electrónica https://webs.iiitd.edu.in/raghava/thpdb/index.html; Usmani et al., 2017). Algunas proteínas terapéuticas se administran en forma tópica o por vía oral, pero la mayor parte se administran por inyección. Sin embargo, esto está cambiando con el desarrollo de sistemas de liberación liposómica de fármacos, que se administran por vía parenteral, pero que pueden administrarse por inhalación, por vía ocular y tópica.

Antes de que una molécula con potencial terapéutico pueda ser administrada a seres humanos en un estudio clínico, el patrocinador debe presentar una solicitud de nuevo fármaco en investigación (IND, Investigational New Drug), la cual es una solicitud a la FDA para obtener permiso para usar el fármaco en la investigación en seres humanos (véase más adelante la sección Estudios clínicos). La IND describe la justificación y las pruebas preliminares de la eficacia en los sistemas experimentales, así como en farmacología, toxicología, química, fabricación, etc. También describe el plan (protocolo) para investigar el fármaco en seres humanos. La FDA tiene 30 días para revisar la solicitud de la IND, momento en que la agencia puede rechazarla, solicitar más datos o permitir que se realicen pruebas clínicas iniciales.

Participación de la FDA

La FDA, una agencia reguladora federal del U.S. Department of Health and Human Services (DHHS), es responsable de proteger la salud pública garantizando la seguridad, eficacia y seguridad de los fármacos para uso en medicina veterinaria y en seres humanos, los productos biológicos, dispositivos médicos y alimentos, productos para uso cosmético y productos que emiten radiaciones en el territorio estadounidense (FDA, 2018). La FDA también es responsable de favorecer la salud pública ayudando a acelerar las innovaciones que hacen que los medicamentos y los alimentos sean más eficaces, seguros y asequibles, ayudando a las personas que necesitan utilizar medicamentos y alimentos para mejorar su salud, para que obtengan información precisa y basada en datos científicos.

La primera legislación relacionada con los fármacos en Estados Unidos, la Federal Pure Food and Drugs Act de 1906, se refería solo al transporte interestatal de alimentos y fármacos adulterados o mal etiquetados. Las motivaciones para la regulación federal incluyeron a las “medicinas de patente” y su adulteración, publicados por el periodista S. H. Adams (a través de artículos en Colliers Weekly) y la novela The Jungle de Upton Sinclair (Law, 2004). En la ley de 1906, no había obligación de establecer la eficacia o seguridad de los medicamentos. Esta ley fue enmendada en 1938 después de la muerte de más de 100 niños por “elixir de sulfanilamida”, una solución de sulfanilamida en dietilenglicol, un disolvente excelente pero altamente tóxico y el ingrediente de los anticongelantes. La aplicación de la ley fue confiada a la FDA, que comenzó a solicitar estudios de toxicidad, así como la realización de solicitudes para aprobación de un nuevo fármaco (NDA, New Drug Application) (véase la sección La realización de estudios clínicos, más adelante) antes de que un fármaco pudiera ser distribuido. Aunque había que demostrar la seguridad de un nuevo fármaco, no se requería prueba de su eficacia.

En el decenio de 1960 se introdujo en Europa la talidomida, un fármaco hipnótico sin ventajas obvias sobre otros. La investigación epidemiológica estableció que este medicamento, tomado en etapas iniciales del embarazo, causó una epidemia de un defecto congénito poco frecuente y grave, la focomelia, en la cual se presenta malformación de las extremidades. En reacción a esta catástrofe, el Congreso de Estados Unidos aprobó las enmiendas de Harris-Kefauver a la Food, Drug, and Cosmetic Act en 1962. Estas enmiendas establecieron el requisito de la prueba de eficacia, así como la documentación de la seguridad relativa en términos de la relación riesgo-beneficio para la entidad patológica que se va a tratar (cuanto más grave sea la enfermedad, mayor será el riesgo aceptable). Hoy en día, la FDA enfrenta un enorme desafío, en especial en vista de la creencia generalizada de que su misión no puede ser cumplida con los recursos asignados por el Congreso. Además, el daño causado por efectos adversos imprevistos por el consumo de fármacos no es el único riesgo de un sistema imperfecto; el daño también ocurre cuando el trámite retrasa la aprobación de un nuevo fármaco con efectos beneficiosos importantes.

La realización de estudios clínicos

Los estudios clínicos de fármacos se diseñan para adquirir información sobre las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas de una molécula con potencial terapéutico en seres humanos y para establecer la eficacia y seguridad del fármaco antes de su venta en Estados Unidos. Los U.S. National Institutes of Health (NIH) de Estados Unidos identifican siete principios éticos que deben satisfacerse antes de que inicie un estudio clínico (NIH, 2021):

1. Utilidad social y clínica

2. Validez científica

3. Selección justa de los sujetos

4. Consentimiento informado

5. Relación riesgo-beneficio favorable

6. Revisión independiente

7. Respeto por los sujetos incluidos en el estudio

Los estudios clínicos regulados por la FDA por lo general se realizan en cuatro fases. Las fases I a III están diseñadas para establecer la seguridad y la eficacia. Los estudios clínicos y encuestas después de la comercialización de fase IV reúnen datos adicionales de poblaciones más grandes y un mayor número de dosis administradas. Esta fase proporciona información sobre nuevas indicaciones, riesgos y dosis y esquemas óptimos, como se menciona en el capítulo 8. En el cuadro 1–1 y en la figura 1–6 se resumen las características importantes de cada fase de los estudios clínicos; se observa el desgaste en cada etapa sucesiva durante un proceso relativamente largo y costoso. Cuando se completan los estudios clínicos iniciales de fase III, el patrocinador (por lo general una compañía farmacéutica) solicita a la FDA la aprobación para comercializar el medicamento; esta solicitud se denomina NDA o BLA (solicitud para la autorización de fármacos). Estas solicitudes contienen información completa, incluyendo formularios de reporte de casos individuales de los cientos o miles de individuos que han recibido el fármaco durante las pruebas de fase III. Las solicitudes son revisadas por equipos de especialistas y en casos complejos la FDA puede solicitar la colaboración de paneles de expertos externos.

En virtud de las disposiciones de la Prescription Drug User Fee Act (PDUFA, promulgada en 1992 y renovada cada 5 años, la más reciente en 2017), las compañías farmacéuticas proporcionan una porción significativa del presupuesto de la FDA a través de tarifas a los usuarios, un esfuerzo legislativo para acelerar el proceso de revisión de fármacos al proporcionar más recursos. El PDUFA también amplió el programa de seguridad de medicamentos de la FDA y aumentó los recursos para revisar la publicidad de medicamentos en televisión. Bajo el PDUFA, la revisión toma de 6 a 10 meses después de que un NDA es presentado a la FDA. Durante este tiempo, se realizan varias funciones de revisión, lo que incluye reuniones del comité asesor, correcciones, inspecciones de instalaciones de fabricación y revisiones de nombres de marca (FDA, 2013). Antes de que un fármaco sea aprobado para su comercialización, la compañía y la FDA deben acordar el contenido de la “etiqueta” (prospecto de envase), la información oficial de prescripción. En este prospecto de envase se describen las indicaciones aprobadas para el uso del fármaco y la información clínica farmacológica, incluidas la dosis, reacciones adversas y las advertencias y precauciones especiales (a veces incluidas en una “alerta”). Los materiales promocionales utilizados por las compañías farmacéuticas no pueden diferir de la información contenida en el prospecto de envase. Es importante destacar que el médico no está obligado por el prospecto de envase; un médico en Estados Unidos puede prescribir un fármaco para cualquier propósito que considere razonable. Sin embargo, los terceros pagadores (compañías de seguros, Medicare, etc.) por lo general no reembolsarán a un paciente el costo de un fármaco utilizado para una indicación “no autorizada”, a menos que el nuevo uso esté respaldado por un compendio legal (p. ej., el American Hospital Formulary Service–Drug Information [AHFS-DI]). Además, un médico está expuesto a demandas si ocurren efectos adversos como consecuencia del uso no aprobado de un fármaco.

Determinación de “seguridad” y “eficacia”

Para demostrar ante la FDA la eficacia de un fármaco es necesario realizar “investigaciones adecuadas y bien controladas”, que por lo general se interpretan como la realización de dos estudios clínicos de repetición que suelen tener un diseño con asignación al azar, doble ciego y con grupo testigo con placebo (o con otro fármaco), aunque no siempre se realizan de esta forma. ¿Es el placebo adecuado para el grupo testigo? La World Medical Association’s Declaration of Helsinki (World Medical Association, 2013) desalienta el uso de grupo testigo con placebo cuando se dispone de un tratamiento alternativo para la comparación, ya que existe la preocupación de que los participantes asignados al grupo testigo recibirían placebo, con lo que se les negaría el tratamiento durante la realización del estudio clínico. ¿Qué se debe medir en los estudios clínicos? En un estudio clínico sencillo, se mide un parámetro que sea fácil de cuantificar (un criterio de valoración secundario o sustituto), que se cree que es predictivo de los resultados clínicos relevantes, en los grupos tratados con fármacos y placebo. Algunos ejemplos de criterios de valoración alternativos son el colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL, low-density lipoprotein) como predictor de infarto de miocardio, bajas concentraciones de lipoproteínas de alta densidad (HDL, high-density lipoprotein) como predictor de reducción del riesgo de infarto de miocardio (recuadro 1–2), la densidad mineral ósea como predictor de fracturas, o la hemoglobina A_1c como predictor de las complicaciones de la diabetes mellitus. Los estudios clínicos más estrictos exigen la demostración de la reducción de la incidencia de infarto de miocardio en los pacientes que toman una molécula con potencial terapéutico en comparación con los que toman un inhibidor de la HMG-CoA reductasa (estatina) u otro agente reductor del colesterol LDL, o bien, la reducción de la incidencia de fracturas en comparación con los que toman un bisfosfonato. El uso de criterios de valoración sustitutos reduce de manera significativa el costo y el tiempo requeridos para completar los estudios clínicos, pero hay muchos factores atenuantes, incluyendo la importancia del criterio de valoración que trataría la molécula con potencial terapéutico en estudio.

Algunas de las dificultades están bien ilustradas por las experiencias con ezetimiba, un fármaco que inhibe la absorción de colesterol en el tubo digestivo y reduce las concentraciones de colesterol LDL en la sangre, en especial cuando se utiliza en combinación con una estatina. Se asumió que la reducción del colesterol LDL era un criterio de valoración sustituto apropiado para conocer la eficacia de la ezetimiba para reducir el infarto de miocardio y el accidente cerebrovascular; el fármaco fue aprobado con base en esta información. De forma sorprendente, un estudio clínico posterior (ENHANCE) demostró que la combinación de ezetimiba y estatina no reducía el grosor de las capas íntima y media de las arterias carótidas (una medida más directa de la acumulación de colesterol subendotelial) en comparación con la estatina sola, a pesar del hecho de que la combinación de medicamentos redujo más las concentraciones de colesterol LDL que cualquier otro de los fármacos solos (Kastelein et al., 2008). Los críticos del estudio clínico ENHANCE argumentaron que los pacientes en el estudio tenían hipercolesterolemia familiar, habían sido tratados con estatinas durante años y no tenían engrosamiento de la arteria carótida al inicio del estudio. ¿Debería haber sido aprobada la ezetimiba? ¿Debemos volver a la medición de los criterios clínicos reales (p. ej., infarto de miocardio) antes de aprobar fármacos que reducen el colesterol mediante mecanismos novedosos? Los costos involucrados en tales estudios clínicos tan extensos y costosos deben ser solventados de alguna manera (véase más adelante). Un estudio de seguimiento de 7 años que incluyó a más de 18 000 pacientes (ENHANCE-IT) reivindicó la decisión de utilizar ezetimiba (Jarcho y Keaney, 2015). Este fármaco tomado junto con una estatina redujo de manera significativa la incidencia de infarto de miocardio y accidente cerebrovascular en pacientes con alto riesgo.

Ningún fármaco es seguro en su totalidad; en ciertas dosis todos los fármacos producen efectos indeseados en por lo menos algunas personas. Muchos efectos graves e indeseables de los fármacos ocurren con tan poca frecuencia, tal vez solo una vez en varios miles de pacientes, que no se detectan en las poblaciones relativamente pequeñas (unos pocos miles) en el estudio clínico estándar de fase III (cuadro 1–1). Detectar y verificar que tales efectos poco frecuentes tienen relación con el uso del fármaco podría llegar a requerir la administración del medicamento a decenas o cientos de miles de personas durante los estudios clínicos, lo que añadiría enormes gastos y tiempo al desarrollo del fármaco y retrasaría el acceso a tratamientos potencialmente beneficiosos. En general, el verdadero espectro y la incidencia de los efectos adversos se conocen solo después de que un medicamento es liberado en el mercado más amplio y utilizado por un gran número de personas (estudios de fase IV, vigilancia posterior a la comercialización). Los costos del desarrollo y los precios de los fármacos podrían reducirse de manera sustancial si el público estuviera dispuesto a aceptar más riesgos. Esto requiere cambiar la manera en que pensamos sobre la responsabilidad de una compañía farmacéutica por daños causados por un efecto no deseado de un fármaco que no fue detectado en estudios clínicos considerados adecuados por la FDA. ¿Aceptaría el público un fármaco con efectos no deseados graves, incluyendo la muerte, si su efecto terapéutico fuera único y valioso? Tales dilemas no son simples y pueden convertirse en temas de gran debate.

Existen varias estrategias para detectar reacciones adversas después de la comercialización de un fármaco. Los métodos formales para la estimación de la magnitud de una respuesta adversa a un fármaco incluyen los estudios de seguimiento o en cohortes de pacientes que reciben un fármaco determinado; el estudio de casos y testigos, en el que se compara la frecuencia del uso de fármacos en casos con respuestas adversas con la de los testigos; además de metaanálisis de estudios realizados antes y después de la comercialización. La notificación voluntaria de acontecimientos adversos ha demostrado ser una forma eficaz de generar una señal temprana de que un fármaco puede estar causando una reacción adversa (Aagard y Hansen, 2009). Los informes se originan de los médicos tratantes, alertas médicas y terceros pagadores (administradores de farmacias, compañías de seguros); los consumidores también desempeñan papeles importantes. Otras fuentes útiles son las enfermeras, los farmacéuticos y los estudiantes de estas disciplinas. Además, los comités hospitalarios de farmacia y terapéutica y los comités de calidad de la atención médica se encargan con frecuencia de supervisar las reacciones adversas a los fármacos en pacientes hospitalizados. En Estados Unidos, la FDA patrocina MedWatch, un programa de información sobre seguridad de medicamentos y notificación de eventos adversos. La página electrónica de MedWatch (http://www.fda.gov/Safety/MedWatch/default.htm) proporciona formularios sencillos para informar y enumera las alertas de seguridad recientes sobre fármacos específicos. En Estados Unidos, además del acceso en línea, puede establecerse comunicación al número telefónico 800-FDA-1088. Los profesionales de la salud también pueden ponerse en contacto con el fabricante, quien está legalmente obligado a presentar informes ante la FDA.

Las personas que diseñan medicamentos se esfuerzan por “adaptar” el medicamento al paciente individual. Sin embargo, para alcanzar todo el potencial de este método, se requiere un conocimiento profundo de la considerable heterogeneidad tanto de la población de pacientes como del proceso patológico que se pretende tratar. ¿Por qué un antidepresivo parece mejorar la depresión en un paciente dado, mientras que otro fármaco con el mismo mecanismo o muy similar no lo hace? ¿Se trata de una diferencia en la respuesta del paciente al fármaco, en la susceptibilidad del paciente a los efectos no deseados del fármaco, en la absorción, distribución, metabolismo o excreción o en la causa de la depresión? ¿Qué tanto de esta variabilidad es atribuible a factores ambientales y posiblemente a sus interacciones con la variabilidad genética específica del paciente? Los avances recientes, en especial en genética y genómica, proporcionan herramientas poderosas para comprender esta heterogeneidad. La única herramienta más poderosa para desenredar estos misterios es la capacidad de secuenciar el DNA en forma rápida y económica. El costo de secuenciar el genoma humano es ahora de menos de 1 000 dólares, casi seis órdenes de magnitud menos en comparación con su precio a inicio del siglo XXI (National Human Genome Research Institute, 2021). El centro de atención actual está en el análisis complejo de las cantidades enormes de datos que ahora se obtienen de muchas áreas de individuos, idealmente en combinación con el conocimiento profundo de sus características fenotípicas, en especial sus antecedentes médicos. Los biomarcadores de la enfermedad que se miden con facilidad son potentes complementos de la información de la secuenciación del DNA. Se pueden desarrollar pruebas simples de sangre u otras pruebas para controlar el progreso en tiempo real o el fracaso del tratamiento; muchos de estos ejemplos ya existen. Del mismo modo, las pruebas químicas, radiológicas y genéticas pueden ser útiles no solo para controlar el tratamiento, sino para predecir el éxito o el fracaso, anticipar los efectos indeseados del tratamiento o apreciar variables farmacocinéticas que pueden requerir ajustes de la dosis o la elección de los fármacos. Tales pruebas ya desempeñan una función importante en la elección de medicamentos para la quimioterapia del cáncer, y la lista de medicamentos específicos diseñados para actuar sobre un objetivo farmacológico mutado en un cáncer específico está creciendo. Esta información también se está volviendo cada vez más útil en la elección de pacientes para estudios clínicos de fármacos específicos, reduciendo así el tiempo necesario para tales estudios clínicos y su costo, por no decir nada sobre definir mejor a la población de pacientes que pueden beneficiarse del medicamento. Estos temas importantes se tratan con mayor detalle en el Capítulo 7, Farmacogenética y en el Capítulo 8, Seguridad de los fármacos después de la comercialización.

La industria farmacéutica opera en una economía capitalista

Los fármacos pueden salvar y prolongar vidas, además de mejorar la calidad de vida de las personas. Sin embargo, en una economía de libre mercado, el acceso a los fármacos no es equitativo. No es sorprendente que haya tensión entre quienes tienen los derechos sobre los fármacos y quienes los ven como productos de alta tecnología de una sociedad capitalista. Los que apoyan la posición de los poseedores de los derechos sobre los fármacos sostienen que el derecho constitucional a la atención sanitaria debería garantizar el acceso a los mismos y critican a las compañías farmacéuticas y a otras personas que se benefician del negocio de la fabricación y venta de medicamentos. Los partidarios del libre mercado señalan que, sin un motivo de lucro, sería difícil generar los recursos y la innovación necesarios para el desarrollo de nuevos fármacos. El desarrollo de fármacos es tanto un proceso científico como político y también un proceso sobre el cual las actitudes pueden cambiar con rapidez. Los críticos de la industria farmacéutica con frecuencia comienzan desde la posición de que las personas (y los animales) necesitan ser protegidos de empresas y científicos codiciosos y sin escrúpulos (Angell, 2015; Kassirer, 2005; Ryan y DeSanctis, 2005). En ausencia de una empresa de desarrollo de medicamentos controlada por el gobierno, nuestro sistema actual depende de compañías farmacéuticas que son propiedad de inversores que, como otras compañías, tienen fines de lucro y obligaciones con los accionistas. El precio de los fármacos de prescripción causa gran consternación entre los consumidores, en especial porque muchas aseguradoras buscan controlar los costos al elegir no cubrir ciertos fármacos “de patente” (véase más adelante). Además, en los últimos años se han introducido en el mercado algunos medicamentos (en especial para el tratamiento del cáncer) a precios que superaron en gran medida los costos de desarrollo, fabricación y comercialización del producto. Muchos de estos productos fueron descubiertos en laboratorios del gobierno o en laboratorios universitarios apoyados por subvenciones federales. Estados Unidos es el único país grande que no establece controles sobre los precios de los medicamentos y donde el precio no influye en el proceso de aprobación de estos. Muchos medicamentos estadounidenses cuestan mucho más en Estados Unidos que en el extranjero; por lo tanto, los consumidores estadounidenses subsidian los costos de los medicamentos para el resto del mundo y se sienten irritados por ese hecho. El ejemplo de nuevos fármacos para el tratamiento de la infección por hepatitis C pone en perspectiva muchas prioridades en conflicto (Recuadro 1–3).

El proceso de desarrollo de fármacos es largo, costoso y arriesgado (fig. 1–6 y cuadro 1–1). En consecuencia, los fármacos deben tener el precio para recuperar los costos sustanciales de invención y desarrollo y para financiar los esfuerzos de comercialización necesarios para introducir nuevos productos a médicos y pacientes. Dependiendo de los métodos de contabilidad para las ventas y la distribución, los fármacos de prescripción representan 9% a 13% del gasto total en atención médica de Estados Unidos (Conti et al., 2021).

Aunque el aumento de los precios es significativo en ciertas clases de fármacos (p. ej., los agentes antineoplásicos), el precio total de los fármacos de prescripción está creciendo a un ritmo más lento que otros costos relacionados con la atención a la salud. Incluso reducciones drásticas en los precios de los fármacos que limitarían de forma grave la invención de nuevos medicamentos no reducirían el presupuesto general de atención sanitaria en gran medida. ¿Son excesivos los márgenes de beneficios entre las principales empresas farmacéuticas? No hay una respuesta objetiva a esta pregunta. Las respuestas pragmáticas provienen de los mercados y de las estadísticas de supervivencia de las empresas. El sistema de libre mercado estadounidense ofrece mayores recompensas para áreas de trabajo en particular riesgosas e importantes y mucha gente argumenta que las recompensas deberían ser mayores para aquellos que están dispuestos a asumir el riesgo. La industria farmacéutica es sin duda una de las más arriesgadas:

• Los costos de la comercialización de los productos son enormes.

• La tasa de éxito del desarrollo de fármacos es baja (lo que representa gran parte del costo).

• Tomando en consideración el tiempo prolongado de desarrollo, la protección efectiva de patente para la comercialización de un nuevo fármaco es de solo una década (véase la sección Propiedad intelectual y patentes).

• La regulación es estricta.

• La responsabilidad legal por el producto es grande.

• La competencia es feroz.

• Con las fusiones y adquisiciones, el número de empresas en el mundo farmacéutico está disminuyendo.

Muchos piensan que los precios de los fármacos deberían estar impulsados más por su impacto terapéutico y su necesidad médica, en lugar de por consideraciones más simples de libre mercado; hay movimientos en esta dirección. Hay muchos componentes y puntos de contención en la estimación del valor de un fármaco (Schnipper et al., 2015) y en consecuencia, no existe un método bien aceptado para responder a la pregunta del valor.

¿Quién paga?

El costo de los fármacos de prescripción es sufragado por los consumidores (“de su bolsillo”), las aseguradoras privadas y los programas de seguros públicos como Medicare, Medicaid y el State Children’s Health Insurance Program (SCHIP). Algunos de los principales minoristas y farmacias de venta por correo administradas por aseguradoras privadas ofrecen incentivos al consumidor para la compra de fármacos genéricos y estas iniciativas han ayudado a contener parte de los gastos domésticos en productos farmacéuticos; sin embargo, en Estados Unidos más de 30% del total de los costos por fármacos al por menor se pagan con fondos públicos, con dólares de los impuestos. La atención médica en Estados Unidos es más cara que en cualquier otro sitio, pero no es, en promedio, mejor que en el resto del mundo de forma demostrable. Esta es una forma en la cual el sistema estadounidense se queda corto con respecto al acceso a los sistemas de salud. Aunque la Patient Protection and Affordable Care Act de 2010 (“Obamacare”) ha reducido el porcentaje de estadounidenses sin seguro de salud a un mínimo histórico, las soluciones prácticas al desafío de proporcionar atención de salud para todos los que la necesitan deben reconocer la importancia de incentivar la innovación.

Propiedad intelectual y patentes

La invención de fármacos produce propiedad intelectual elegible para la protección de patentes, protección que es enormemente importante para la innovación. Como señaló Abraham Lincoln, el único presidente de Estados Unidos en tener una patente (para un dispositivo para levantar barcos sobre bancos de arena, que nunca se produjo comercialmente):

El sistema de protección de patentes de Estados Unidos proporciona protección durante 20 años a partir del momento en que se presenta la patente. Durante este periodo, el propietario de la patente de un fármaco tiene derechos exclusivos para comercializar y vender el fármaco. Cuando la patente expira, los fármacos genéricos pueden entrar en el mercado. Un producto genérico debe ser equivalente al original en cuanto a actividad terapéutica, debe contener cantidades iguales del mismo ingrediente químico activo y alcanzar concentraciones iguales en sangre cuando se administra por las mismas vías. Estos preparados genéricos se venden a menor precio que el fármaco original y sin los enormes costos de desarrollo que soporta el titular original de la patente. El largo tiempo de desarrollo de fármacos, a menudo más de 10 años (fig. 1–6), reduce el tiempo durante el cual la protección de patentes funciona según lo previsto. La Drug Price Competition and Patent Term Restoration Act de 1984 (Public Law 98-417, denominada informalmente Ley Hatch-Waxman) permite al titular de una patente solicitar la ampliación del plazo de esta para compensar los retrasos en la comercialización causados por los procesos de aprobación de la FDA; no obstante, el nuevo fármaco promedio que se introduce en el mercado goza ahora de solo entre 10 y 12 años de protección por patente. Algunos argumentan que la protección de patentes para los fármacos debería acortarse, de modo que una competencia genérica más temprana reduzca los costos de la atención sanitaria. El contraargumento es que los nuevos fármacos tendrían precios aún más altos para proporcionar una compensación adecuada a las empresas durante un periodo de protección más corto. Si eso es cierto, alargar la protección de las patentes permitiría en realidad precios más bajos. Recordemos que la protección de patentes vale poco si se inventa y se comercializa un producto competitivo superior.

Ley Bayh-Dole

La Ley Bayh-Dole (35 U.S.C., Sección 200) de 1980 creó fuertes incentivos para que los científicos financiados por el gobierno federal en centros médicos académicos abordaran la invención de fármacos con un espíritu empresarial. La ley transfirió los derechos de propiedad intelectual a los investigadores y a sus respectivas instituciones (en lugar de al gobierno) para fomentar asociaciones con la industria que llevarían nuevos productos al mercado en beneficio del público. Si bien la necesidad de proteger la propiedad intelectual es por lo general aceptada, este estímulo a las colaboraciones de investigación entre el sector público y el privado ha dado lugar a preocupaciones acerca de conflictos de intereses por parte de científicos y universidades (Kaiser, 2009).

Fármacos biosimilares

El camino hacia la aprobación de una molécula pequeña sintetizada químicamente que es idéntica a un compuesto aprobado cuya protección de patente ha expirado es relativamente sencillo. No aplica lo mismo para moléculas grandes (por lo general proteínas), que por lo general se derivan de un organismo vivo (p. ej., células eucariotas o cultivo bacteriano). La modificación covalente de proteínas (p. ej., glucosilación) o las diferencias conformacionales pueden influir en la farmacocinética, farmacodinámica, inmunogenicidad u otras propiedades y la demostración de equivalencia terapéutica puede ser un proceso complejo. En 2010 se promulgó la Biologics Price Competition and Innovation Act como parte de la Affordable Care Act. La intención era implementar una vía corta de concesión de licencias para ciertos productos biológicos “similares”. La biosimilitud se define como “que el producto biológico es muy similar a un producto de referencia a pesar de diferencias menores en los componentes clínicamente inactivos” y que “no hay diferencias clínicamente significativas entre el producto biológico y el producto de referencia en términos de seguridad, pureza y potencia del producto”. En general, una solicitud de licencia de un fármaco biosimilar debe proporcionar datos satisfactorios de estudios analíticos, estudios con animales y uno o más estudios clínicos. Sin embargo, la interpretación de este lenguaje ha implicado discusiones interminables y las reglas duras y rápidas parecen poco probables.

Publicidad de fármacos

En un mundo ideal, los médicos aprenderían todo lo que necesitan saber sobre los fármacos a través de publicaciones médicas y los buenos fármacos deberían venderse por sí solos. En su lugar, hay publicidad impresa, visitas de representantes médicos y una amplia publicidad directa dirigida al público (en forma impresa, en la radio y en especial en la televisión). Hay casi 80 000 representantes de ventas de la industria farmacéutica en Estados Unidos, lo que representa casi 10 veces más que el número de médicos. El número de representantes disminuyó con respecto a los casi 100 000 que había en 2010, una disminución posiblemente relacionada con una mayor atención a los conflictos de intereses. La cantidad de dinero gastado en la publicidad de fármacos se aproxima o tal vez incluso supera al dinero gastado en investigación y desarrollo. Las empresas farmacéuticas han sido en especial vulnerables a las críticas por algunas de sus prácticas de comercialización (Angell, 2015). Los materiales promocionales utilizados por las compañías farmacéuticas no pueden diferir de la información contenida en el prospecto aprobado por la FDA. Además, debe haber un equilibrio aceptable entre la presentación de declaraciones terapéuticas para un producto y la revisión de los efectos indeseados. A pesar de tales requisitos, la publicidad directa al consumidor de medicamentos recetados sigue siendo motivo de controversia y solo se permite en Estados Unidos y Nueva Zelanda. Canadá permite una forma modificada de publicidad en la que se puede mencionar el producto o la indicación, pero no ambas. La eficacia del marketing televisado directo es mensurable (Gray et al., 2020; Sullivan et al., 2021) y los médicos ceden con frecuencia, aunque con recelos, a las peticiones de medicamentos específicos de los pacientes, impulsadas por la publicidad.

El argumento contrario a tal comercialización es que los pacientes son educados por tales esfuerzos de comercialización y por lo tanto son alentados a buscar atención médica, en especial para enfermedades (p. ej., depresión) para las que podría haber cierto grado de negación (Avery et al., 2012). Una crítica importante de la comercialización del fármaco implica algunos de los acercamientos desagradables usados para influir en el comportamiento médico. Los regalos costosos (p. ej., entradas a eventos deportivos) están prohibidos, pero se utilizan mucho las cenas en las que se proporciona información sobre la prescripción de fármacos. Se paga a un gran número de médicos como “consultores” para hacer presentaciones en tales entornos. En muchos centros médicos de enseñanza y en varios estados está prohibido por ley que los médicos acepten regalos de las compañías farmacéuticas, sin importar qué tan pequeños sean. En 2009, la junta directiva de Pharmaceutical Research and Manufacturers of America (PhRMA) adoptó un Código sobre interacciones con profesionales de la salud mejorado que prohíbe la distribución de artículos no educativos, prohíbe a los representantes de ventas de la empresa proporcionar comidas de restaurante a los profesionales de la salud (aunque se conceden excepciones cuando un orador externo realiza la presentación) y exige que las empresas se aseguren de que sus representantes estén informados sobre las leyes y normativas que rigen las interacciones con los profesionales de la salud.

Preocupaciones sobre la injusticia global

El descubrimiento de fármacos es costoso (véase el cuadro 1–1), y las realidades económicas influyen en la dirección de la investigación farmacéutica. Por ejemplo, las empresas con inversionistas por lo general no pueden permitirse el lujo de desarrollar productos para enfermedades raras o para enfermedades que son comunes solo en las regiones del mundo con subdesarrollo económico. Los fondos para inventar medicamentos contra enfermedades raras o enfermedades que afectan principalmente a los países en desarrollo (p. ej., paludismo, esquistosomiasis y otras enfermedades parasitarias) a menudo provienen de contribuyentes o filántropos ricos.

Como el desarrollo de nuevos fármacos es tan caro, la inversión del sector privado en innovación farmacéutica se ha centrado en productos que tendrán mercados lucrativos en países ricos como Estados Unidos, que combinan la protección de patentes con una economía de libre mercado. En consecuencia, existe preocupación sobre el grado en que las leyes de protección de patentes estadounidenses y europeas han restringido el acceso a fármacos que pueden salvar vidas en los países en desarrollo. Para reducir los costos, las compañías farmacéuticas prueban cada vez más sus medicamentos experimentales fuera de Estados Unidos y en la Unión Europea, en países en desarrollo donde hay menos regulación y acceso más fácil a un gran número de pacientes. Según el U.S. DHHS, ha habido un aumento de 2 000% en los estudios clínicos de fármacos realizados fuera de Estados Unidos en los últimos 25 años. Cuando estos fármacos tienen éxito en la obtención de la aprobación de comercialización, los consumidores en los países donde se llevaron a cabo los estudios clínicos a menudo no pueden pagarlos. Algunos especialistas en ética han argumentado que esta práctica viola el principio de justicia articulado en el Informe Belmont (DHHS, 1979, pág. 10), que establece que “la investigación no debe involucrar indebidamente a personas de grupos que probablemente no se encuentren entre los beneficiarios de aplicaciones posteriores de la investigación”. Un contraargumento es que la realización de estudios clínicos en países en desarrollo también trae con frecuencia la atención médica necesaria a las poblaciones desatendidas. Este es otro motivo de controversia.

Responsabilidad por los productos

Las leyes de responsabilidad por los productos tienen por objeto proteger a los consumidores de los productos defectuosos. Las compañías farmacéuticas pueden ser demandadas por diseño o fabricación defectuosos, prácticas promocionales engañosas, violación de los requerimientos normativos o no advertir a los consumidores de los riesgos conocidos. Las demandas por información insuficiente pueden hacerse contra los fabricantes de los fármacos, incluso cuando el producto ha recibido la aprobación de la FDA. Con mayor frecuencia, los tribunales han encontrado responsabilidad de las empresas que venden de forma directa fármacos de prescripción a los consumidores cuando los anuncios no proporcionan una advertencia adecuada de los posibles efectos adversos. Aunque los pacientes lesionados tienen derecho a buscar remedios legales, los efectos negativos de las demandas por responsabilidad de productos contra las compañías farmacéuticas pueden ser considerables. En primer lugar, el miedo a la responsabilidad puede hacer que las compañías farmacéuticas sean cautelosas en exceso con respecto a las pruebas, retrasando así el acceso al fármaco. En segundo lugar, el costo de los fármacos aumenta para los consumidores cuando las empresas farmacéuticas aumentan la duración y el número de estudios clínicos que realizan para identificar incluso los riesgos más pequeños y cuando las agencias reguladoras aumentan el número o la intensidad de las revisiones reglamentarias. En tercer lugar, los costos excesivos de responsabilidad desaniman el desarrollo de los llamados fármacos huérfanos, productos farmacéuticos que benefician a un pequeño número de pacientes. ¿Deberían las compañías farmacéuticas ser responsables de no advertir cuando todas las reglas fueron seguidas y el producto fue aprobado por la FDA pero el efecto indeseado no fue detectado debido a su baja frecuencia o por otro factor de confusión? La única manera de encontrar “todos” los efectos no deseados que puede tener un medicamento es comercializarlo, para llevar a cabo un “estudio clínico” o un estudio observacional fase IV. Es poco probable que se resuelva esta diferencia entre el riesgo para los pacientes y el riesgo económico de desarrollar fármacos, excepto cuando se realice caso por caso ante un juez. La Corte Suprema de Estados Unidos retomó estos temas controversiales en 2009 en el caso Wyeth vs. Levine. Una paciente (Levine) sufrió gangrena de un brazo después de la administración arterial inadvertida de prometazina, un fármaco para el tratamiento de la náusea, y más tarde perdió la mano. El médico tenía la intención de administrar el fármaco en inyección intravenosa. La etiqueta aprobada por la FDA recomendaba evitar la administración intravenosa en bolo, pero no la prohibía de manera expresa. El tribunal estatal y luego la Suprema Corte de Estados Unidos responsabilizaron tanto al médico como a la compañía por daños y perjuicios. En específico, el tribunal de Vermont determinó que Wyeth, el fabricante del fármaco no había proporcionado información adecuada y suficiente. Esto significa que la aprobación de la información por la FDA no protege a una compañía de responsabilidad ni impide que los estados individuales impongan reglamentos más estrictos que los requeridos por el gobierno federal.

“Fármacos de copia” frente a la verdadera innovación: El desarrollo de nuevos fármacos

Como se mencionó antes, el término “fármaco de copia” describe un producto farmacéutico que suele ser de una estructura similar a un fármaco que ya está en el mercado. Otros nombres utilizados son medicamentos derivados, modificaciones moleculares y fármacos de seguimiento. En algunos casos, un fármaco de copia es una molécula diferente desarrollada de forma deliberada por una empresa de la competencia para recuperar participación contra los medicamentos existentes en el mercado. Cuando el mercado de una clase de fármacos es en especial grande, varias empresas pueden compartir el mercado y obtener ganancias. Otros fármacos de copia aparecen en forma casual por el desarrollo simultáneo de productos por parte de varias empresas sin saber qué medicamentos se aprobarán para la venta (Recuadro 1–4). Hay críticas válidas para los fármacos de copia. En primer lugar, un interés excesivo en las ganancias puede reprimir la verdadera innovación. En segundo lugar, algunos fármacos de copia son más caros que las versiones más antiguas que buscan sustituir, lo que aumenta los costos de la atención médica sin los correspondientes beneficios para los pacientes. Sin embargo, para algunos pacientes, los fármacos de copia pueden tener mejor eficacia o menos efectos secundarios o favorecer el apego terapéutico. Por ejemplo, es conveniente un fármaco que se puede tomar una vez al día en lugar de necesitar dosificación más frecuente, lo que favorece el apego terapéutico. Algunos fármacos de copia también añaden un gran valor desde el punto de vista comercial y médico. Por ejemplo, la atorvastatina fue la séptima estatina que se introdujo en el comercio y más tarde se convirtió en el fármaco más vendido del mundo. Los críticos argumentan que las compañías farmacéuticas no son innovadoras y no asumen riesgos, además que el progreso médico se ve frenado por su excesiva concentración en los fármacos de copia.

La figura 1–7 resume algunos de los hechos que subyacen a este y otros argumentos. Solo un número pequeño de nuevas entidades moleculares (NME, new molecular entities), cerca de dos docenas al año, lograron la aprobación de la FDA entre 1980 y 2016. En los últimos años (de 2017 a 2021), el número anual de NME aprobadas ha sido de 38 en promedio (y la aprobación de productos biológicos ha sido de 13 al año en promedio). Por lo tanto, hay un reciente repunte en las NME y solicitudes de licencias para fármacos biológicos aprobadas por la FDA. Sin embargo, de 1980 a 2021, la inversión anual de la industria en investigación y desarrollo se multiplicó por 45, pasando de 2 mil millones a 91 mil millones. Esta desconexión entre la inversión en investigación y desarrollo y la aprobación de nuevos fármacos se produjo en un momento en que la química combinatoria estaba floreciendo, se estaba secuenciando el genoma humano y se estaban desarrollando técnicas de detección altamente automatizadas y las nuevas técnicas de biología molecular y genética estaban ofreciendo nuevas perspectivas de la fisiopatología de las enfermedades en seres humanos. Se necesitará un aumento continuo de la productividad para sostener a las empresas farmacéuticas de hoy en día mientras se enfrentan a oleadas de patentes caducadas. Hay argumentos sólidos de que el desarrollo de fármacos mucho más específicos e individualizados, basados en una nueva generación de técnicas de diagnóstico molecular y una mejor comprensión de la enfermedad en pacientes individuales mejorará la atención médica y la supervivencia de las empresas farmacéuticas. Muchos de los avances en genética y biología molecular son todavía nuevos, en particular cuando se miden en el marco temporal requerido para el desarrollo de fármacos. Además, las técnicas de química computacional y diseño computarizado de fármacos antes descritas en este capítulo todavía están avanzando y se han integrado al proceso. Cabe esperar que la medicina molecular moderna sostenga el desarrollo de tratamientos farmacológicos más eficaces y específicos para un espectro cada vez más amplio de enfermedades humanas.

Agradecimiento

Suzanne M. Rivera y Alfred Goodman Gilman contribuyeron con este capítulo en la edición anterior de este libro. Hemos conservado parte de su texto en la edición actual.