++
La carbamazepina, un compuesto iminoestilbeno, se introdujo en Estados Unidos en 1974 para el tratamiento de la neuralgia del trigémino. Se ha convertido en un fármaco de primera línea para el tratamiento de los trastornos convulsivos generalizados y parciales complejos y ha encontrado un uso ampliado para síndromes dolorosos, enfermedades psiquiátricas y cuadros de abstinencia farmacológica. La oxcarbazepina fue aprobada por la US FDA en 2000 y es el análogo 10-ceto de la carbamazepina. Se considera un profármaco con un metabolito principal, la 10,11-dihidro-10-hidroxicarbazepina (derivado monohidroxi [MHD]), que ejerce los principales efectos terapéuticos y tóxicos, que son similares a los de la carbamazepina.
+++
I. MECANISMO DE TOXICIDAD
++
Carbamazepina. Las manifestaciones más tóxicas parecen relacionarse con sus efectos depresores del SNC y efectos anticolinérgicos. También altera la función cerebelosa-vestibular del tronco del encéfalo, lo que causa nistagmo y ataxia. Además, supuestamente porque su estructura química es similar a la del antidepresivo tricíclico imipramina, la sobredosis aguda de carbamazepina puede causar convulsiones y trastornos en la conducción cardiaca.
La oxcarbazepina es un depresor del SNC y parece carecer del perfil de toxicidad de la carbamazepina. Esto puede atribuirse a la limitada tasa de producción del metabolito activo y a la falta de un metabolito epóxido tóxico. La excepción podría ser la hiponatremia nefrógena por dilución relacionada con la dosis.
Farmacocinética
La carbamazepina se absorbe de manera lenta y errática en el tubo digestivo, y la concentración máxima puede retrasarse 6 a 24 h, en particular después de una sobredosis (se ha informado la absorción continuada por más de 100 h con las preparaciones de liberación extendida). La excepción podría observarse con las formas en suspensión para administración VO, cuya absorción puede ser rápida, los síntomas aparecen 30 min después de la ingestión. El 75% a 78% está unido con proteínas y su volumen de distribución aproximado es 1.4 L/kg (hasta 3 L/kg después de sobredosis). Hasta 28% de una dosis se elimina en las heces y se somete a circulación enterohepática. El fármaco original se metaboliza por acción del citocromo P450 y el 40% se convierte en su 10,11-epóxido, que tiene tanta actividad como el compuesto original. La semivida de eliminación es variable y está sujeta a autoinducción de las enzimas del citocromo P450; la semivida aproximada de la carbamazepina es de 18–55 h (al principio) a 5–26 h (con el uso prolongado). La semivida del metabolito epóxido es cercana a 5 a 10 h.
La oxcarbazepina se absorbe bien en el tubo digestivo (biodisponibilidad > 95%) y se metaboliza con rapidez (semivida de 1 a 5 h) hasta su metabolito activo, MHD, con concentración máxima en 1 a 3 h para el compuesto original y en 4 a 12 h para el metabolito activo. El 30% a 40% del metabolito activo está unido con proteínas, su volumen de distribución es de 0.8 L/kg y su semivida de 7 a 20 h (promedio, 9 h). ...