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La isoniazida (INH), un derivado hidracida del ácido isonicotínico, es un tratamiento barato y efectivo para la tuberculosis. La sobredosis aguda de INH es una causa bien conocida de convulsiones y acidosis metabólica inducidas por fármaco. La INH puede causar hepatitis y neuropatía periférica con el uso crónico.
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I. MECANISMO DE TOXICIDAD
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Sobredosis aguda. En el sistema nervioso central, el GABA es el neurotransmisor inhibidor predominante. El 5′-fosfato de piridoxal (la forma activa de la vitamina B6) es una coenzima necesaria en la síntesis de GABA. La isoniazida agota la vitamina B6 por inhibición de la piridoxina fosfocinasa, la enzima que convierte la piridoxina en su forma activa, 5′-fosfato de piridoxal. La isoniazida también reacciona con el 5′-fosfato de piridoxal para formar un complejo inactivo que se excreta por vía renal. A su vez, esta deficiencia funcional de piridoxina afecta la síntesis de GABA y aumenta la susceptibilidad a las convulsiones. La INH también puede inhibir la conversión hepática de lactato en piruvato, lo que exacerba la acidosis láctica derivada de las convulsiones.
Toxicidad crónica. La incidencia general de efectos adversos por el uso crónico de INH es cercana a 5%.
Se cree que la neuropatía periférica y la neuritis óptica se deben a la deficiencia de piridoxina. La neuropatía periférica es la complicación más frecuente del tratamiento crónico con INH y es más frecuente en pacientes con comorbilidad como desnutrición, alcoholismo, diabetes y uremia. Se presenta en una distribución de media o guante que progresa en sentido proximal. La INH también se ha relacionado con otros hallazgos del SNC como las alucinaciones, ataxia, psicosis y estado de coma.
El efecto adverso más grave de la INH es la necrosis hepatocelular. El mecanismo de la hepatitis inducida por INH incluye dos vías: un mecanismo autoinmunitario, considerado idiopático, y más a menudo, la lesión hepática directa por la INH y sus metabolitos. El aumento asintomático de las aminotransferasas es frecuente en los primeros meses de tratamiento.
Farmacocinética. La absorción máxima ocurre en 1 a 2 h. El volumen de distribución es 0.6 a 0.7 L/kg, con unión insignificante con proteínas. La INH se metaboliza mediante el sistema del citocromo P450, y 75% a 95% de sus metabolitos se elimina por vía renal. La semivida es 0.5 a 1.6 h en acetiladores rápidos y 2 a 5 h en acetiladores lentos.
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La ingestión aguda de tan solo 15 a 40 mg/kg puede producir toxicidad. Las dosis mayores que esto a menudo causan convulsiones. La ingestión de 80 a 150 mg/kg se relaciona con mayor mortalidad.
Con el uso crónico, 10% a 20% de los pacientes desarrolla toxicidad hepática cuando la dosis es de 10 mg/kg/día, pero < 2% desarrolla este efecto tóxico si la dosis es 3 a 5 mg/kg/día. Las personas de edad más avanzada son más susceptibles a ...