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El metotrexato es un antimetabolito quimioterapéutico que también se usa para la psoriasis, artritis reumatoide, esclerosis sistémica, placenta accreta y embarazo ectópico. La mayor parte de su toxicidad se debe a la sobremedicación oral crónica. Hay informes de la administración inadvertida de una dosis alta intratecal, intravenosa o intramuscular de metotrexato y la sobredosis aguda intencional.
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I. MECANISMO DE TOXICIDAD
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El metotrexato es un antagonista del ácido fólico que inhibe la ácido dihidrofólico reductasa en la síntesis de nucleótidos de purina y la timidilato sintetasa. Interfiere con la síntesis y reparación del DNA y con la replicación celular. Los tejidos con proliferación activa son más sensibles a este efecto. También afecta la función inmunitaria, es probable que a través de la modulación de la proliferación y migración de los linfocitos.
Farmacocinética. La concentración sérica máxima se alcanza 1–2 h después de la ingestión. Su biodisponibilidad es de 60% con una dosis de 30 mg/m2, pero disminuye de manera significativa con dosis mayores de 80 mg/m2. La concentración sérica máxima se alcanza 30 a 60 min después de la inyección IM. EL volumen de distribución en el estado estable es de 0.4 a 0.8 L/kg, y cerca del 50% está unido a proteínas. Los fármacos como el trimetoprim-sulfametoxazol (TMP/SMX), probenecid y salicilatos pueden competir con el metotrexato por los sitios de unión con proteínas, lo que eleva la concentración libre. El metotrexato no cruza la barrera hematoencefálica en dosis terapéuticas orales o parenterales. Su semivida terminal es cercana a 3 a 10 h con dosis bajas (< 15 mg/m2) y de 8 a 15 h con dosis altas. El metotrexato se acumula en el líquido de un tercer espacio, por lo que pueden observarse semivida y efectos clínicos prolongados en pacientes con ascitis, derrame pleural o derrame pericárdico. El 90% de la dosis absorbida se excreta sin cambios en la orina en 48 h.
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Las dosis terapéuticas varían mucho, según la indicación. Por lo general, los adultos con artritis reumatoide toman 5 a 20 mg una vez a la semana. El embarazo ectópico se trata con dosis de 50 mg/m2 IM, a veces repetida cuatro días después. La enfermedad neoplásica se trata con dosis mucho más altas (p. ej., 8 a 12 g/m2 IV para algunos sarcomas). Se usan dosis intratecales de 0.2 a 0.5 mg/kg para algunas neoplasias del SNC.
Las dosis tóxicas son variables, dependen de la vía y la cronicidad. La supresión de la médula ósea puede ocurrir en el 25% de los pacientes que reciben las dosis terapéuticas usadas para el tratamiento de cánceres. La inyección intratecal de más de 500 mg se relaciona con morbilidad grave o la muerte. A menudo existe toxicidad después del uso prolongado (> 2 años) o después de una dosis oral total de 1.5 g. El ...