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OBJETIVOS
Después de estudiar este capítulo, el lector debería:
Describir las dos fases del metabolismo xenobiótico, donde la primera involucra, sobre todo, las reacciones de hidroxilación que catalizan los citocromos P450 y la segunda, reacciones de conjugación.
Exponer la importancia metabólica del glutatión.
Detallar cómo los xenobióticos pueden tener efectos tóxicos, inmunitarios y cancerígenos.
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IMPORTANCIA BIOMÉDICA
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Toda persona está expuesta a una enorme variedad de compuestos extraños al organismo (xenobióticos, del griego xenos = “extraño”); compuestos naturales en alimentos vegetales y compuestos sintéticos en medicamentos, aditivos alimentarios y contaminantes ambientales. El conocimiento del metabolismo de los xenobióticos es esencial para entender la farmacología, la terapéutica y la toxicología. Muchos de los xenobióticos de los alimentos vegetales tienen efectos potencialmente benéficos (p. ej., actúan como antioxidantes; véase Existen varios mecanismos de protección contra el daño de los radicales, en el capítulo 45).
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La comprensión de los mecanismos implicados en el metabolismo de los xenobióticos habrá de permitir el desarrollo de microorganismos transgénicos y plantas que contengan genes que codifiquen enzimas que puedan utilizarse para convertir en inofensivos los contaminantes con potencial peligroso. De manera similar, existe la posibilidad de emplear los organismos transgénicos para la biosíntesis de fármacos y otras sustancias químicas.
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DIVERSOS XENOBIÓTICOS DEBEN SER METABOLIZADOS ANTES DE SER EXCRETADOS
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Los principales xenobióticos de relevancia médica son los fármacos, los carcinógenos químicos, los compuestos naturales de los alimentos vegetales y una amplia variedad de compuestos que han llegado a nuestro medio ambiente, como los bifenilos policlorados (PCB, polychlorinated biphenyls), los insecticidas y otros pesticidas. La mayoría de estos compuestos se metaboliza, de manera preponderante, en el hígado. Si bien el metabolismo de los xenobióticos suele considerarse un proceso de desintoxicación, a veces el metabolismo de compuestos que son inertes o inofensivos los vuelve activos en términos biológicos. Esto puede ser deseable, como en la activación de un profármaco al compuesto activo, o bien, indeseable, como en la formación de un carcinógeno o mutágeno a partir de un precursor inerte.
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El metabolismo de los xenobióticos ocurre en dos fases. En la fase 1, la principal reacción involucrada es la hidroxilación, catalizada por las monooxigenasas de la familia del citocromo P450. Además de dicha hidroxilación, estas enzimas catalizan una amplia gama de otras reacciones, incluidas la desaminación, la deshalogenación, la desulfuración, la epoxidación, la peroxigenación y la reducción. Las reacciones que involucran hidrólisis (p. ej., catalizadas por esterasas) y otras no catalizadas por el P450, también tienen lugar en la fase 1.
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El metabolismo de fase 1 hace que los compuestos sean más reactivos mediante la introducción de grupos que pueden conjugarse con ácido glucurónico, sulfato, acetato, glutatión o aminoácidos en el metabolismo de fase 2. Esto produce compuestos polares que son solubles en agua y, por tanto, ...