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Los progresos en bioquímica y genética molecular han permitido descubrir un gran número de metabolopatías del sistema nervioso, que solo traerlas a la memoria requiere un esfuerzo mental grande. Las causas y los mecanismos de las enfermedades incluidas en este capítulo se han expresado cada vez más en términos de genética molecular; por esa razón podría convenir, como una medida introductoria, plantear algunos hechos básicos sobre los aspectos genéticos de las enfermedades neurológicas. Se refiere al lector a la base de datos con actualización continua Online Mendelian Inheritence in Man (OMIM) (http://omim.org/). Este recurso contiene una descripción general sobre todos los trastornos mendelianos conocidos y más de 16 000 genes. Puede usarse para hacer referencias cruzadas de trastornos, genes, fenotipos clínicos e incluso síntomas individuales y las variantes genéticas relacionadas.
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El cerebro experimenta los efectos de alguna anormalidad genética con mayor frecuencia que cualquier otro órgano, quizá por el gran número de genes implicados en su desarrollo (se calcula que la tercera parte del genoma humano). Cerca de un tercio de todas las enfermedades hereditarias tienen algún aspecto neurológico; si se agregan las enfermedades hereditarias que afectan la musculatura, esqueleto, ojos y oídos, el número se eleva al 80% a 90%. Se calcula que cerca del 7% de las enfermedades de niños hospitalizados es atribuible a defectos en un solo gen y 0.4% a 2.5% a una anomalía cromosómica. Otro 22% a 31% tiene una enfermedad que se cree consecuencia de polimorfismos, la mayoría de los cuales aún no se especifica. La herencia mitocondrial de las mutaciones es mucho menos frecuente, pero causa varias enfermedades distintivas.
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Solo un pequeño número de enfermedades hereditarias se identifica como enfermedades enzimáticas, pero representa la traducción más directa de trastornos mendelianos a defectos primarios de proteínas. Este constituye solo la tercera parte de los trastornos recesivos conocidos (autosómicos y ligados al cromosoma X). La mayor parte de las enzimopatías se manifiesta durante la lactancia y la infancia; solo unas cuantas aparecen en la adolescencia o en la edad adulta. Muchas dañan el sistema nervioso central con tal gravedad que la supervivencia hasta los años de la edad adulta y la reproducción se vuelve imposible, y algunas causan la muerte intrauterina. Como grupo, estas enfermedades, junto con las anomalías congénitas (cap. 37), las lesiones del nacimiento, la epilepsia, las anomalías del desarrollo y las incapacidades del aprendizaje (cap. 27), constituyen la parte principal de los problemas clínicos que el neuropediatra debe enfrentar.
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PERFILES DE ANOMALÍAS GENÉTICAS Y HERENCIA
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Las enfermedades agrupadas en este capítulo, y muchas de las del siguiente, representan cuatro categorías particulares de anormalidades genéticas: 1) Trastornos monogénicos causados por una sola mutación que sigue una herencia de tipo mendeliano. Estas mutaciones pueden ocurrir en un solo par de bases (mutaciones puntuales point mutation); una inserción o eliminación (deleción) de nucleótidos; o reordenamientos estructurales ...