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CASO DE ESTUDIO
Una mujer de 40 años acudió a consulta con antecedentes de haber padecido dificultad respiratoria en los últimos seis meses; además, señala que el problema ha ido en aumento. Esto se asoció con poco apetito e inflamación del tobillo. En el examen físico tenía distensión venosa yugular elevada, soplo suave de regurgitación tricúspide, pulmones despejados y edema periférico leve. El ecocardiograma reveló regurgitación tricúspide, presiones pulmonares elevadas de modo grave y agrandamiento del ventrículo derecho. El cateterismo cardiaco confirmó presión pulmonar gravemente elevadas. La paciente inició terapias apropiadas. ¿Cuál de los agonistas de los eicosanoides ha demostrado que reduce tanto la morbilidad como la mortalidad en pacientes con dicho diagnóstico? ¿Cuáles son los mecanismos de acción?
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Los eicosanoides son productos de oxigenación (oxidación) de ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga, de 20 carbonos (del griego eicosa, que significa “veinte”). Son ubicuos en el reino animal y también se encuentran en diversas plantas. Constituyen una vasta familia de compuestos muy potentes y muestran un espectro extraordinariamente amplio de actividades biológicas importantes. Así, los ligandos eicosanoides, sus receptores específicos, sus enzimas sintéticas e inhibidores, y sus precursores en plantas y aceite de pescado, se investigan como blancos terapéuticos para una lista creciente de enfermedades.
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ÁCIDO ARAQUIDÓNICO Y OTROS PRECURSORES POLIINSATURADOS
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El ácido araquidónico (AA) (ácido 5,8,11,14-eicosatetraenoico), el más abundante de los precursores de eicosanoides, es un ácido graso poliinsaturado de 20 carbonos (C20) que contiene cuatro dobles enlaces (C20:4(5,8,11.14). El ácido linoleico, un ácido graso esencial, se convierte en ácido linolénico, seguido de su conversión en AA. El primer doble enlace del AA se produce a seis carbonos desde el extremo metilo, lo que define al AA como un ácido graso omega-6 (C20:4(ω–6) o C20:4–6). Primero se debe liberar o movilizar AA desde la posición sn-2 de los fosfolípidos de membrana mediante una o más lipasas del tipo fosfolipasa A2 (PLA2) (figura 18–1) para que se produzca la síntesis de eicosanoides. La superfamilia de la fosfolipasa A2 consta de más de 30 isoformas clasificadas en varias familias, que contribuyen a la liberación de araquidonato a partir de los lípidos de membrana. Las dos familias principales son la PLA2 citosólica (cPLA2, cytosolic PLA2) y la PLA2 secretora (sPLA2, secretory PLA2), las cuales dependen del calcio. Otras incluyen PLA2 independiente de calcio (iPLA2); factor activador de plaquetas acetilhidrolasa (PAF-AH, platelet-activating factor acetylhydrolase); PLA2 lisosomal (LPLA2, lysosomal PLA2); PLA/aciltransferasa (PLAAT. PLA/acyltransferase); y α/β hidrolasa (ABHD α/b hydrolase). Estímulos químicos y físicos activan la translocación dependiente de Ca2+ de cPLA2 a la membrana plasmática, donde libera araquidonato para su metabolismo a eicosanoides. Mientras que cPLA2 domina en la liberación aguda de AA, la sPLA2...