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CASO DE ESTUDIO
JH, un arquitecto de 63 años, se queja de síntomas urinarios con su médico de familia. JH tiene hipertensión, y durante los últimos 8 años ha sido adecuadamente tratado con un diurético tiazídico y un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina. Durante el mismo periodo, JH desarrolló los signos de una hiperplasia prostática benigna, que finalmente requirió prostatectomía para aliviar los síntomas. Ahora se queja de que siente una urgencia de orinar, así como mayor frecuencia urinaria, y esto ha interrumpido su estilo de vida cotidiano. ¿Qué causa podría ser el origen del problema de JH? ¿Qué información reuniría para confirmar su diagnóstico? ¿Qué pasos iniciaría para el tratamiento?
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Los antagonistas de receptores colinérgicos, al igual que los agonistas, se dividen en subgrupos muscarínico y nicotínico con base en sus afinidades específicas de receptor. Los bloqueadores ganglionares y bloqueadores de la unión neuromuscular constituyen los antinicotínicos. Los bloqueadores ganglionares tienen poco uso clínico, y se comentan al final de este capítulo. Los bloqueadores neuromusculares son muy utilizados y se les considera en Bloqueadores neuromusculares, en el capítulo 27. En este capítulo se enfatizan los fármacos que bloquean los receptores de acetilcolina muscarínicos.
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Se han identificado cinco subtipos de receptores muscarínicos, principalmente sobre la base de datos de unión a ligando y experimentos de clonación de cDNA (véase Receptores autonómicos, en el capítulo 6 y Espectro de acción de los colinomiméticos, en el capítulo 7). Una terminología estándar (M1–M5) para estos subtipos es ahora de uso común, y evidencia —basada en los agonistas y antagonistas selectivos— que existen diferencias funcionales entre varios de estos subtipos. Bajo rayos X han sido informadas las estructuras cristalográficas de los subtipos M1–5 de los receptores muscarínicos. Las estructuras de los receptores M1–5 son muy similares en el estado inactivo con el agonista o antagonista inverso unido al receptor. El bolsillo de unión para los ligandos ortostéricos se encuentra bien adentro del plano de la membrana plasmática, y los aminoácidos que componen el sitio se conservan entre los subtipos de receptores muscarínicos; esta observación subraya la dificultad para identificar ligandos selectivos de subtipo. Una estructura formando una “tapa” separa el sitio de unión ortostérico de una cavidad superior denominada “vestíbulo” (figura 8–1). El sitio de unión de los ligandos alostéricos es el vestíbulo extracelular. Entre los subtipos de receptores, el vestíbulo extracelular está compuesto por diferentes aminoácidos que proporcionan sitios distintivos para la unión por moduladores alostéricos selectivos. El subtipo de receptor M1 está localizado en las neuronas del sistema nervioso central (CNS, central nervous system), cuerpos celulares posganglionares autonómicos y muchos sitios presinápticos. Los receptores M2 están localizados en el miocardio, órganos de músculos lisos, y algunos sitios neuronales. Los receptores M3 son más comunes en las membranas celulares efectoras, en ...