Capítulo C1: Desequilibrio hidroelectrolítico y trastornos acidobásicos: ejemplos de casos

Mujer de 23 años que ingresa por presentar fiebre, tos productiva de esputo sanguinolento, confusión y ortostatismo de tres días de evolución. Sus antecedentes médicos incluyen diabetes mellitus tipo 1. La exploración física en el servicio de urgencias demostró hipotensión postural, taquicardia y respiración de Kussmaul, y el aliento tenía un olor a "acetona". La exploración del tórax sugirió consolidación en el lóbulo inferior derecho.

ESTRATEGIA DIAGNÓSTICA

El diagnóstico de trastorno acidobásico avanza de una forma escalonada como se comenta en el texto (cap. 51):

1. El valor del desequilibrio aniónico (AG, anion gap) normal es 8 a 12 meq/L (10 meq/L es una aproximación razonable con fines de cálculo), pero en este caso está aumentado(20 meq/L). Por tanto, el cambio en el AG (ΔAG) = 10 meq/L.

2. Comparar el ΔAG y el Δ[HCO₃⁻]. En este caso, el ΔAG es de 10 y el Δ[HCO₃⁻](25-14) es de 11. Por consiguiente, el incremento del AG es casi igual a la disminución de bicarbonato (ΔAG = Δ[HCO₃⁻]).

3. Calcular la respuesta respiratoria compensadora. En este caso, la PaCO₂ esperada para un [HCO₃⁻] de 14 debería ser ~ 29 mmHg. Para obtener este valor, se suma 15 al [HCO₃⁻] medido (15 + 14 = 29) o se calcula la PaCO₂ esperada con la ecuación de Winter: 1.5 x [HCO₃⁻] + 8 (±3). En cualquier caso, el valor esperado de PaCO₂ de 29 es mucho mayor que el valor obtenido de 24. Por tanto, la PaCO₂ que prevalece es menor que la esperada solo por compensación, lo que indica alcalosis respiratoria añadida.

4. Por consiguiente, la paciente tiene una alteración acidobásica mixta con dos componentes: a) acidosis con desequilibrio aniónico alto secundaria a cetoacidosis y b) alcalosis respiratoria (que en este caso fue ocasionado por neumonía extrahospitalaria). Esta última ocasionó un componente adicional de hiperventilación que excedió la respuesta compensadora estimulada por la acidosis metabólica, lo que explica el pH normal y hace énfasis en el concepto de que la compensación fisiológica no restablece el pH a la normalidad. Encontrar alcalosis respiratoria en casos de acidosis con AG elevado sugiere otra causa del componente respiratorio. La alcalosis respiratoria con frecuencia acompaña a la neumonía extrahospitalaria.

Las manifestaciones clínicas en este caso son hiperglucemia, hipovolemia, cetoacidosis, signos de confusión del sistema nervioso central (SNC), así como neumonía agregada. Este cuadro clínico es compatible con la aparición de cetoacidosis diabética (DKA, diabetic ketoacidosis) en una paciente con diabetes mellitus tipo 1 conocida. Con frecuencia, las infecciones precipitan la aparición de cetoacidosis en pacientes con DM.

El diagnóstico de DKA por lo general es sencillo y se debe considerar en todos los pacientes que tienen un desequilibrio aniónico elevado y acidosis metabólica, con antecedente de DM. La hiperglucemia y la cetonemia (acetoacetato positivo en una dilución ≥ 1:8) son criterios suficientes para el diagnóstico en pacientes con DM. El Δ[HCO₃⁻] debe acercarse al aumento del desequilibrio aniónico plasmático (ΔAG), pero esta igualdad se puede modificar por múltiples factores. Por ejemplo, el ΔAG a menudo disminuye con la hidratación IV, a medida que aumenta la filtración glomerular y se eliminan cetonas por la orina. La disminución del sodio plasmático es consecuencia de la hiperglucemia, que induce el desplazamiento de agua del espacio intracelular al espacio extracelular en las células que necesitan insulina para el transporte de glucosa. Además, se presenta natriuresis en respuesta a una diuresis osmótica por hiperglucemia. También, en pacientes con DKA, la sed es muy frecuente y a menudo la ingestión de agua es continua. La acidosis por compuestos orgánicos, a diferencia de la acidosis por trastornos minerales, no causa desplazamiento significativo de potasio de la célula al líquido extracelular (ECF, extracellular fluid).

La concentración plasmática de potasio puede elevarse ligeramente en la cetoacidosis diabética por el efecto combinado de la deficiencia de insulina y la hiperosmolalidad, pero pueden excretarse como consecuencia de la diuresis osmótica continua. Por tanto, en la cetoacidosis diabética suele haber una deficiencia corporal total significativa de potasio. La hipopotasemia que se encuentra al momento de la presentación de un paciente con cetoacidosis diabética augura una pérdida grave de potasio corporal total. El reconocimiento de la deficiencia corporal total de potasio es de importancia crítica. Es de suma importancia reconocer este déficit ya que es esencial incluir la sustitución de potasio en el régimen terapéutico en el momento oportuno y con las indicaciones correctas puede salvar la vida (véase más adelante). El agotamiento de volumen es un dato muy frecuente en la DKA y es un componente esencial en la patogenia de este trastorno.

ESTRATEGIA TERAPÉUTICA

Los pacientes con DKA a menudo tienen un déficit sostenido e importante de sodio, potasio, agua, bicarbonato y fosfato. La estrategia general de tratamiento exige tener en cuenta todas estas anomalías. Para el éxito del tratamiento de DKA es necesario seguir varios pasos, como se indica a continuación:

1. Sustituir el déficit de volumen del líquido extracelular (ECF, extracellular fluid). Dado que la mayor parte de los pacientes se presenta con hipotensión real o relativa y, en ocasiones, con estado de choque inminente, el primer líquido que se debe administrar es NaCl al 0.9% en infusión IV rápida hasta que la presión arterial sistólica sea > 100 mmHg o hasta haber administrado 2 a 3 L. Durante las 2-3 primeras horas de infusión de la solución salina, la disminución de la glucemia se puede explicar por dilución y por aumento de la excreción renal. Es indispensable agregar glucosa a la infusión, como solución salina al 0.9% con glucosa al 5% o solución salina al 0.45% con glucosa al 5% cuando la glucemia disminuya a < 230 mg/100 ml.

2. Reducir la producción de cetoácidos. Se necesita insulina regular durante la cetoacidosis diabética como bolo inicial de 0.1 U/kg de peso corporal (BW, body weight) IV, seguido de inmediato de una infusión continua de 0.1 U/kg de BW por hora en solución salina. Para vigilar la eficacia de la insulina IV (no subcutánea) se observa la disminución de las cetonas plasmáticas o de forma más conveniente, el estrechamiento del desequilibrio aniónico y su normalización. Esta relación se debe a que el incremento del desequilibrio aniónico por arriba del valor normal de 10 meq/L representa cetoácidos acumulados en la DKA. La posterior desaparición de los aniones cetoácidos con insulina y fluidoterapia IV se manifiesta en la reducción y posterior normalización del desequilibrio aniónico. Por lo general, dicho desequilibrio se normaliza en 8 a 12 h.

3. Reponer el déficit de potasio. A pesar de que los pacientes con DKA casi siempre tienen hiperpotasemia por deficiencia de insulina e hiperosmolalidad, por lo general presentan un agotamiento importante de K⁺. Se debe agregar KCl (20 meq/L) a cada litro de líquidos IV solo cuando se restablezca el gasto urinario y después de administrar la insulina.

4. Corregir la acidosis metabólica. La concentración de bicarbonato plasmático casi nunca aumentará durante varias horas por la dilución provocada por la administración de fluidos IV. El [HCO-] plasmático se aproxima a 18 meq/L una vez que desaparece la cetoacidosis. El tratamiento con bicarbonato de sodio casi nunca se recomienda ni es necesario, y está contraindicado en niños. Se utiliza bicarbonato en adultos con DKA y acidemia extrema (pH < 7.1); en los pacientes ancianos (> 70 años de edad), se recomienda un umbral de pH de 7.20. Si se administra bicarbonato de sodio, debe ser sólo en pequeñas cantidades. Un objetivo terapéutico razonable es incrementar la concentración de HCO₃⁻ a cifras de 10 meq/L o el pH a 7.23, pero no a las cifras normales. Como los cetoácidos se metabolizan en respuesta al tratamiento con insulina, se añadirá bicarbonato al líquido extracelular conforme se restablece el metabolismo de los cetoácidos. Puede haber una alcalosis excesiva por la combinación de la administración de bicarbonato de sodio y la producción metabólica de bicarbonato.

5. Fosfato. En las primeras 6 a 8 h del tratamiento, a veces es necesario administrar potasio con fosfato cuando se descubre agotamiento de fosfato en pacientes desnutridos durante la administración combinada de insulina y glucosa. La glucosa arrastra al fosfato al interior de la célula; por tanto, en pacientes con DKA, se debe vigilar de cerca la concentración de fosfato plasmático, pero nunca se hará una sustitución de fosfato de manera empírica; éste se debe administrar a pacientes con disminución de fosfato plasmático y se debe interrumpir una vez que la concentración sérica de fosfato alcanza el nivel inferior de la normalidad. Se recomienda tratamiento en la modalidad de fosfato de potasio a una velocidad de 6 mmol/h.

6. Siempre se deben buscar factores subyacentes, como infección, infarto del miocardio, pancreatitis, interrupción del tratamiento con insulina u otras situaciones que puedan propiciar la cetoacidosis diabética. El caso presentado pone en evidencia este punto.

7. Es frecuente una excesiva expansión de volumen con la administración de líquidos IV, en especial, solución de NaCl al 0.9% y esto contribuye a la aparición de acidosis hiperclorémica durante las etapas tardías del tratamiento de la DKA. La expansión excesiva de volumen se debe evitar. Como la solución salina isotónica tiene una concentración de cloruro de 154 meq/L, es prudente cambiar a la administración IV de solución de NaCl al 0.45%, una vez que se ha alcanzado la evidencia clínica de restablecimiento del volumen circulante. Con demasiada frecuencia, los pacientes con cetoacidosis diabética reciben cantidades excesivas de solución de NaCl al 0.9% por vía IV que provocan complicaciones específicas como expansión excesiva del volumen circulante e hipercloremia.

Mujer de 22 años remitida por debilidad de cinco meses de evolución. La paciente negó vómitos o la ingestión de diuréticos, pero observó que "tenía ansia por comer sal" que se manifestaba por el consumo de aperitivos ricos en sal varias veces al día. Durante la exploración física su tensión arterial era de 100/60 y, al ponerse de pie, el médico observó ortostatismo significativo. No hubo incremento de la presión venosa yugular (JVP, jugular venous pressure) ni edemas periféricos y la exploración cardiaca reveló ruidos cardiacos normales sin soplos, frotes o galope.

Datos de laboratorio

Perfil metabólico: Na 140, K 2.8, Cl 90, tCO₂ 38, BUN 28, Cr 1.1, Osmolalidad sérica 297

Orina: Na 46, K 42, Cl 56, pH 5.0, osmolalidad 450

Gases en sangre arterial: pH 7.48, PCO₂ 50, cHCO₃⁻ 36

Estrategia para el diagnóstico de trastornos electrolíticos y acidobásicos:

Pregunta 1: ¿qué respuesta de las enumeradas a continuación describe mejor el trastorno acidobásico de esta paciente?

1. Acidosis metabólica mixta con alcalosis metabólica

2. Alcalosis metabólica con acidosis respiratoria.

3. Alcalosis metabólica.

4. Acidosis respiratoria

Es evidente que la respuesta D es incorrecta, porque el pH arterial se encuentra elevado, no disminuido. Considerados en conjunto, los resultados de laboratorio claramente sugieren alcalosis metabólica (bajas concentraciones de tCO₂, aumento del pH arterial e incremento en la PCO₂). Sin embargo, ¿cómo se determina si el incremento de la PCO₂ a cifras de 50 mmHg es la respuesta compensatoria esperada? O, en otras palabras, ¿existe acidosis respiratoria concomitante (respuesta B)? La aproximación más sencilla a la PCO₂ esperada puede obtenerse simplemente añadiendo 15 a la concentración medida de tCO₂; en este caso, 38 + 15 = 53 (mmHg). Puede utilizarse este método con cifras de [tCO₂] en suero entre 10 y 40 meq/L y tiene una precisión razonable en un intervalo de ± 3. Es importante notar que cifras de PCO₂ >50 mmHg en compensación de la alcalosis metabólica son poco comunes, ya que la respuesta hipercápnica se ve limitada por la hipoxia asociada y por la edad del paciente, así como por la presencia de neumopatía. Por tanto, la respuesta B no es correcta y, por eliminación, la respuesta más precisa es la C (alcalosis metabólica pura). ¿Cómo se pone en perspectiva la hipopotasemia obvia? ¿Cuál es la causa en este caso? El examen de los electrolitos urinarios revela que la concentración de potasio en orina es de 42 meq/L, inapropiadamente elevada (>10 meq/L) para la hipopotasemia prevalente e indica una excreción de K⁺ por el riñón inapropiadamente elevada. Si se desea, puede calcularse el gradiente transtubular de potasio (TTKG, transtubular potassium gradient) a partir de los datos disponibles. En este caso la cifra de TTKG es de 11, lo que indica que esta paciente tenía secreción inapropiada de K⁺ a nivel del túbulo contorneado distal 2 (DCT2, distal convoluted tubule 2) y a nivel del conducto colector cortical (CCD). La disminución del volumen de líquido extracelular y la hipotensión relativa con ortostatismo, con aumento del TTKG, sugiere pérdida renal de potasio; además, como la [Cl⁻] en orina también está elevada, existe un nivel de excreción de Cl⁻ inapropiadamente elevado. El diagnóstico diferencial en esta situación puede incluir: abuso subrepticio de diuréticos, síndrome de Bartter o de Gitelman (como la [Cl⁻] en orina se encuentra elevada, no baja, parece muy poco probable que exista vómito subrepticio). Por tanto, con el fin de estar seguros, se debe considerar la obtención de estudios adicionales de laboratorio. Se realizó un cribado de diuréticos en orina con resultados negativos. Sin embargo, y de la mayor importancia, la concentración de Ca²⁺ y creatinina en una muestra aleatoria de orina indicó hipocalciuria significativa (Ca/Cr = 32, es decir <44 mg/g). Las características adicionales de hipermagnesuria e hipomagnesemia cuando se toman en conjunto indican en este caso el diagnóstico correcto de síndrome de Gitelman, causado por mutaciones desactivantes del gen SLC12A3 que codifica el cotransportador de sodio-cloruro sensible a tiazidas (NCC) en las células del túbulo contorneado distal. Si es apropiado, puede intentarse la confirmación genética de este diagnóstico.

Varón de 63 años que ingresó en la unidad de cuidados intensivos (ICU, intensive care unit) con una neumonía grave por aspiración. Sus antecedentes patológicos incluyen esquizofrenia por la cual recibió atención institucional; el tratamiento ha incluido neurolépticos y litio de forma intermitente; seis meses antes de su ingreso se reinició el litio. El paciente fue tratado con antibióticos y estuvo intubado durante varios días en los cuales presentó poliuria (3 a 5 L/día), hipernatremia e insuficiencia renal aguda; la concentración plasmática máxima de Na⁺ fue de 156 meq/L y el valor máximo de creatinina fue de 2.6 mg/100 ml. Se midió la osmolalidad urinaria una vez y fue de 157 mOsm/kg, con una osmolalidad plasmática de 318 mOsm/kg. Se interrumpió el litio una vez que ingresó en la ICU.

A la exploración física, el paciente está alerta, extubado y con sed. Su peso es de 97.5 kg. El gasto urinario durante las últimas 24 h ha sido de 3.4 L, con un aporte IV de 2 L/día de solución glucosada al 5%.

Datos de laboratorio

Después de tres días de hidratación intravenosa, se realizó una prueba de privación de agua. Se administró una dosis única de 2 μg IV de desmopresina (DDAVP, 1-deamino-8-D-arginina vasopresina) a las 9 h (+9):

Datos de laboratorio

ESTRATEGIA DIAGNÓSTICA

¿Por qué presentaba el paciente hipernatremia, poliuria e insuficiencia renal aguda? ¿Qué demuestra la prueba de privación de agua? ¿Cuál es la fisiopatología subyacente del síndrome hipernatrémico de este enfermo?

El paciente presentó poliuria después de su ingreso en la ICU con neumonía grave y generó una importante hipernatremia e insuficiencia renal aguda. La poliuria puede deberse a diuresis osmótica o a diuresis acuosa. La causa de la diuresis osmótica puede ser la excesiva secreción de Na⁺-Cl^-, manitol, glucosa, o urea, con una excreción diaria de solutos > 750 a 1000 mOsm/día (> 15 mOsm/kg de agua corporal al día). No obstante, en este caso el paciente estaba excretando grandes cantidades de orina muy hipotónica, con una osmolalidad urinaria que era mucho menor que la del plasma; esto, por definición, es una diuresis acuosa, que produce una excreción inapropiada de agua libre e hipernatremia. La respuesta apropiada a la hipernatremia y la osmolalidad plasmática > 295 mOsm/kg es un aumento de la arginina vasopresina circulante (AVP) y la excreción de volúmenes bajos (< 500 ml/día) de orina concentrada al máximo, es decir, orina con osmolalidad > 800 mOsm/kg; esta respuesta del paciente ante la hipernatremia claramente fue inadecuada por la pérdida de AVP circulante (diabetes insípida central [CDI, central diabetes insipidus]) o por resistencia renal a la AVP (diabetes insípida nefrógena [NDI, nephrogenic diabetes insipidus]). La pérdida continua de agua libre fue tan grave en este paciente que produjo hipovolemia absoluta a pesar de que cerca del 66% del agua excretada provenía del líquido intracelular (ICF, intracellular fluid) y no del ECF. La hipovolemia provocó una disminución aguda de la tasa de filtración glomerular (GFR, glomerular filtration rate), es decir, insuficiencia renal aguda, con mejoría gradual después de la hidratación (véase más adelante).

Después de corregir la hipernatremia y la insuficiencia renal aguda con una hidratación apropiada (véase más adelante), se llevó a cabo una prueba de privación de agua seguida de la administración de DDAVP. Esta prueba ayuda a determinar si la diuresis acuosa inadecuada se debe a CDI o a NDI. Se restringen los líquidos al paciente desde temprano por la mañana, con una vigilancia cuidadosa de los signos vitales y el gasto urinario; la privación de agua durante la noche en los sujetos con diabetes insípida es insegura e inadecuada en términos clínicos por la posibilidad de que se presente hipernatremia grave. La concentración de Na⁺ plasmático (más exacta y con una disposición más inmediata que la osmolalidad plasmática) se vigiló cada hora durante la privación de agua. Se obtuvo una muestra de AVP basal al inicio de la prueba; la segunda muestra se tomó una vez que el Na⁺ plasmático llegó a 148 a 150 meq/L. En este punto, se administró una dosis única de 2 μg de DDAVP, agonista de los receptores V₂ de la AVP. Otra estrategia habría sido medir la AVP y administrar DDAVP cuando el sujeto comenzara con hipernatremia; sin embargo, hubiera sido menos seguro administrar DDAVP en caso de alteración renal porque su depuración se ve afectada por la función renal.

La prueba de privación de agua del paciente fue compatible con NDI, con un valor de AVP dentro de la normalidad en presencia de hipernatremia (es decir, sin evidencia de CDI) y una osmolalidad urinaria inadecuadamente baja que no aumentó > 50% o > 150 mOsm/kg, después de la privación de agua y la administración de DDAVP. Este defecto se consideraría compatible con NDI "completa"; los pacientes con NDI "parcial" son capaces de lograr osmolalidades de 500 a 600 mOsm/kg después del tratamiento con DDAVP, pero no concentrarán su orina a un máximo de 800 mosmol/kg o más.

La NDI tiene varias causas genéticas y adquiridas, las cuales comparten la interferencia con algún aspecto del mecanismo de concentración renal. Por ejemplo, las mutaciones de pérdida de función del receptor V₂ de la AVP provocan NDI ligada a X. Este paciente sufrió diabetes insípida nefrógena (NDI) por el tratamiento con litio, quizá la causa más común de NDI en adultos. El litio causa NDI por varios mecanismos, incluyendo la inhibición directa de la glucógeno sintasa cinasa-3 (GSK3) renal, una cinasa que parece ser el objetivo farmacológico del litio en las enfermedades psiquiátricas; la GSK3 renal es necesaria para la respuesta de las células principales a la AVP. El litio también induce la expresión de ciclooxigenasa-2 (COX2) en la médula renal; las prostaglandinas derivadas de COX2 inhiben el transporte de sal estimulado por AVP en la rama ascendente gruesa y el transporte de agua estimulado por AVP en el túbulo colector, con lo que se exacerba la poliuria asociada al litio. La entrada de litio por los conductos de de Na⁺ epiteliales (ENaC) sensibles a amilorida (Fig. C1-1) es necesaria para obtener el efecto del fármaco en las células principales, de manera que el tratamiento combinado con litio y amilorida puede mitigar la NDI asociada al litio. Sin embargo, el litio causa cicatrización túbulointersticial crónica y nefropatía crónica después de tratamiento prolongado, de forma que algunos pacientes tienen NDI persistente mucho tiempo después de interrumpir el fármaco por periodos prolongados, con reducción de los beneficios terapéuticos de la amilorida.

Destaca que este paciente en particular haya recibido tratamiento intermitente con litio durante varios años, con la aparición de nefropatía crónica (concentraciones basales de creatinina de 1.3 a 1.4) y NDI que persistieron después de interrumpir el fármaco.

ESTRATEGIA TERAPÉUTICA

¿Cómo se debe tratar a este paciente? ¿Cuáles son las principales dificultades del tratamiento?

Este sujeto presentó hipernatremia grave por la diuresis acuosa debida a la NDI asociada al litio. El tratamiento de la hipernatremia debe incluir tanto la reposición del déficit de agua libre existente como la sustitución diaria de la pérdida continua de agua libre. El primer paso es calcular el agua corporal total (TBW, total-body water), que por lo regular se considera como 50% del peso corporal en mujeres y 60% en varones. El déficit de agua libre se calcula entonces como [(Na⁺ - 140)/140] X TBW. En este paciente, el déficit de agua libre era de 4.2 L con un peso de 97.5 kg y una concentración de Na⁺ plasmático de 150 meq/L. Este déficit de agua libre se debe sustituir en forma lenta durante > 48 a 72 h para que no aumente la concentración de Na⁺ plasmático >10 meq/L por 24 h. Un error común es reponer esta deficiencia y no reponer las pérdidas continuas de agua libre, de manera que la concentración de Na⁺ plasmático no se corrige o, de hecho, aumenta.

Para calcular las pérdidas continuas de agua libre se utiliza la ecuación de la depuración de electrólitos-agua libre:

En este paciente, el C_eH₂O era de 2.5 L/día cuando se valoró por primera vez, es decir, con concentraciones urinarias de Na⁺ y de K⁺ de 34 y 5.2 meq/L, concentración plasmática de Na⁺ de 150 meq/L y un volumen urinario de 3.4 L. Por tanto, se administraron 2.5 L de solución glucosada al 5% durante las primeras 24 h para para reponer la mitad de las pérdidas continuas de agua libre, junto con 2.1 L de solución glucosada al 5% para reponer la mitad de su déficit de agua libre. Las mediciones al azar de electrólitos urinarios y volumen urinario todos los días sirven para vigilar el C_eH₂O y ajustar la administración diaria de líquidos de esta manera, mientras se vigila la concentración plasmática del Na⁺. Con frecuencia los médicos calculan el déficit de agua libre para guiar el tratamiento de la hipernatremia y aportan la mitad del déficit en las primeras 24 h. Esta estrategia sería adecuada en pacientes que no tienen pérdidas continuas significativas de agua libre, por ejemplo, con hipernatremia por disminución del aporte de agua libre. Este caso ilustra la manera en la cual es posible subestimar las necesidades de agua libre en sujetos hipernatrémicos si no se tienen en cuenta las pérdidas diarias continuas de agua libre.

Varón de 78 años que ingresa con neumonía e hiponatremia. Al principio, la concentración plasmática de Na⁺ era de 129 meq/L y disminuyó en los primeros tres días a 118-120 meq/L, a pesar de la restricción de líquidos a 1 L/día. La CT de tórax reveló una tumoración infrahiliar de 2.8 x 1.6 cm y neumonía postobstructiva. El paciente era un fumador activo. Los antecedentes patológicos revelaron carcinoma laríngeo tratado 15 años antes con radioterapia, carcinoma de células renales, vasculopatía periférica e hipotiroidismo. En la revisión de sistemas, negó la presencia de cefalea, náuseas y vómitos. Tenía dolor crónico de cadera tratado con paracetamol con codeína. Otros fármacos que tomaba eran cilostazol, amoxicilina-clavulánico, digoxina, diltiazem y tiroxina. Euvolémico, sin linfoadenopatías, la exploración de tórax fue normal.

Datos de laboratorio

Se trató al paciente con furosemida, 20 mg orales c/12 h, y tabletas de sal. La concentración plasmática de Na⁺ aumentó a 129 meq/L con este tratamiento; no obstante, el paciente presentó hipotensión ortostática y mareo. Se inició la administración de demeclociclina, 600 mg orales por la mañana y 300 mg por la noche, justo antes de salir del hospital. La concentración de Na⁺ plasmático aumentó a 140 meq/L, con BUN de 23 y creatinina de 1.4, momento en el cual se disminuyó la dosis de demeclocicina a 300 mg orales c/12 h. La biopsia broncoscópica mostró después un cáncer pulmonar microcítico (SCLC, small cell lung cancer); el paciente rechazó la quimioterapia y fue ingresado en un centro de cuidados paliativos.

ESTRATEGIA DIAGNÓSTICA Y TERAPÉUTICA

¿Qué factores contribuyeron a la hiponatremia de este paciente? ¿Cuáles son las opciones terapéuticas?

Este sujeto presentó hiponatremia en el contexto de una tumoración pulmonar central y neumonía postobstructiva. En términos clínicos, había euvolemia con una concentración urinaria de Na⁺ abundante y una concentración plasmática de ácido úrico baja. El paciente se encontraba eutiroideo, sin signos de disfunción hipofisiaria o insuficiencia suprarrenal secundaria. El cuadro clínico es compatible con el síndrome de antidiuresis inapropiada (SIAD, syndrome of inappropiate antidiuresis). Aunque la neumonía podría haber contribuido al SIAD, fue notable que la concentración de Na⁺ plasmático disminuyera a pesar de que hubo una respuesta clínica a los antibióticos. Se sospechó que este paciente tenía SIAD por el SCLC, con una neoplasia pulmonar central en la CT de tórax y el antecedente de tabaquismo importante. Había antecedentes de cáncer laríngeo y renal, pero sin signos de enfermedad recurrente; no se considera que estas neoplasias contribuyeran al SIAD. La biopsia del tumor pulmonar terminó por confirmar el diagnóstico de SCLC, el cual es la causa de cerca de 75% del SIAD relacionado con neoplasias; casi 10% de los pacientes con este tumor neuroendocrino tienen una concentración plasmática de Na⁺ < 130 meq/L al momento de la presentación. El enfermo carecía de otro estímulo "no osmótico" para el aumento de AVP, sin fármacos relacionados con SIAD y mínimo dolor o náuseas.

El paciente no tenía síntomas atribuibles a hiponatremia, pero se consideró en riesgo de empeorar la hiponatremia por SIAD grave. La hiponatremia persistente crónica (duración >48 h) provoca la salida de osmolitos orgánicos (creatina, betaína, glutamato, mioinositol y taurina) de las neuronas; esta respuesta reduce la osmolalidad intracelular y el gradiente osmótico, lo cual favorece la entrada de agua. Esta respuesta celular no impide por completo que los pacientes presenten síntomas, como vómitos, náuseas, confusión y convulsiones, por lo general a una concentración de Na⁺ plasmático <125 meq/L. Incluso los individuos que se consideran "asintomáticos" tienen anomalías leves de la marcha y la función cognitiva que desaparecen cuando se corrige la hiponatremia. La hiponatremia crónica también aumenta el riesgo de fracturas óseas porque el riesgo de caídas es mayor y por la reducción de la densidad ósea asociada a la hiponatremia. Por tanto, se deben hacer todo lo posible para corregir la concentración plasmática de Na⁺ de una manera segura en pacientes con hiponatremia crónica. Esto es muy importante en el SIAD por neoplasias, en el cual en ocasiones transcurren semanas a meses antes de que se haga un diagnóstico hístico y se inicie la reducción subsiguiente de la AVP después de comenzar la quimioterapia, la radioterapia o la intervención quirúrgica.

¿Cuáles son las opciones terapéuticas en el SIAD? La privación de agua, un componente básico del tratamiento para el SIAD, tuvo poco efecto en la concentración plasmática de Na⁺ de este paciente. El cociente entre electrólitos urinarios y los plasmáticos ([Na⁺] + [K⁺] urinarios/[Na⁺] plasmático) sirve para calcular la excreción de electrólitos-agua libre y el grado necesario de restricción de agua; los pacientes con un cociente > 1 deben tener una restricción más intensa (< 500 ml/día); en aquéllos con un cociente de casi 1, la restricción debe ser de 500 a 700 ml/día y quienes presentan un cociente <1 deben tener una restricción de <1 L/día. Este sujeto tenía un cociente de electrólitos urinarios:plasmáticos de 1 y se pronosticaba que no respondería a una restricción moderada de agua de ~1 L/día. En teoría, una restricción más radical de agua habría tenido éxito; sin embargo, para pacientes con SIAD es muy difícil de tolerar, porque su sed también se encuentra estimulada de manera inapropiada.

El tratamiento combinado con furosemida y tabletas de sal a menudo puede incrementar la concentración plasmática de Na⁺ en pacientes con SIAD; la furosemida reduce la capacidad de concentración urinaria máxima porque inhibe el mecanismo de contracorriente, en tanto que las tabletas de sal mitigan la pérdida de cloruro de sodio asociada a los diuréticos e incrementa la capacidad de excretar agua libre porque aumenta la excreción urinaria de solutos. No siempre se obtienen buenos resultados con este régimen y es necesaria una dosificación cuidadosa de las tabletas de sal para evitar el agotamiento de volumen; de esta manera, en este paciente la concentración plasmática de Na⁺ permaneció <130 meq/L y el sujeto presentaba ortostatismo. La principal toxina celular, demeclociclina, es un fármaco oral alternativo para SIAD.

El tratamiento con demeclociclina tuvo mucho éxito en este individuo, con un aumento de la concentración plasmática de Na⁺ a 140 meq/L. Sin embargo, la demeclociclina puede inducir natriuresis, lo que provoca una disminución prerrenal del GFR. Dicho fármaco también se ha implicado en la lesión nefrotóxica, en particular en pacientes con cirrosis y hepatopatía crónica en los cuales se acumula el fármaco. Es notable que este paciente en particular presentara una reducción importante y estable del GFR cuando se le administró demeclociclina, por lo cual se necesitó una reducción de la dosis administrada.

Un adelanto importante en el tratamiento de la hiponatremia fue el perfeccionamiento clínico de los antagonistas de la vasopresina (vaptanos). Estos fármacos inhiben el efecto de la AVP en los receptores renales V₂, lo cual origina la excreción de electrólitos y agua libre y la corrección de hiponatremia. Las indicaciones específicas de estos fármacos no están del todo claras a pesar de la aprobación de la Food and Drug Administration (FDA) de Estados Unidos para el tratamiento de la hiponatremia euvolémica e hipervolémica. Sin embargo, se anticipa que los vaptanos tendrán una participación cada vez mayor en el tratamiento del SIAD y de otras causas de hiponatremia. Si este paciente en particular hubiera continuado con el tratamiento activo para el cáncer, el siguiente paso adecuado habría sido la sustitución de demeclociclina por tolvaptan oral (un vaptano oral específico para V₂), dada la aparición de insuficiencia renal con la demeclociclina. Al igual que las otras medidas para corregir la hiponatremia (solución salina hipertónica, demeclociclina y otras), los vaptanos tienen el potencial de "sobrecorregir" la concentración plasmática de Na⁺ (un aumento > 8-10 meq/L durante 24 h o 18 meq/L por 18 h), lo cual aumenta de esta forma el riesgo de desmielinización osmótica (véase el Caso 5). Por tanto, se monitoriza la concentración plasmática de Na⁺ al inicio del tratamiento con estos fármacos. Además, el uso prolongado de tolvaptan se ha relacionado con anomalías de las pruebas de función hepática; por tanto, la administración de este fármaco debe restringirse a sólo uno o dos meses, con vigilancia cuidadosa de la función hepática.

Mujer de 76 años, con antecedentes de diarrea de siete meses de evolución y empeoramiento importante dos a tres semanas antes de su ingreso (hasta 12 evacuaciones al día). La revisión de sistemas fue negativa para fiebre, mareo ortostático, náuseas y vómitos, o cefalea. Los antecedentes personales incluían hipotensión, cálculos renales e hipercolesterolemia y los fármacos atenolol, espironolactona y lovastatina. También consumía >2 L de líquidos al día para el tratamiento de la nefrolitiasis.

La paciente recibió 1 L de solución salina durante las primeras 5 h de su ingreso hospitalario. En la exploración a la sexta hora, la frecuencia cardiaca fue de 72 en posición sedente y 90 al estar de pie y la presión arterial fue de 105/50 acostada y de pie. La presión venosa yugular (JVP, jugular venous pressure) era indistinta y no presentaba edemas periféricos. En la exploración abdominal, la paciente tenía un pequeño aumento de los ruidos intestinales sin dolor a la palpación ni organomegalia.

La concentración plasmática de Na⁺ al ingreso era de 113 meq/L, con una creatinina de 2.35 (cuadro C1-1). En la séptima hora hospitalaria, la concentración plasmática de Na⁺ era de 120 meq/L, el potasio de 5.4 meq/L, el cloruro de 90 meq/L, el bicarbonato de 22 meq/L, el BUN de 32 mg/100 ml, la creatinina de 2.02 mg/100 ml, la glucosa de 89 mg/100 ml, las proteínas totales de 5.0 y la albúmina de 1.9. El hematocrito era de 33.9, el recuento de leucocitos de 7.6 y las plaquetas de 405. El valor del cortisol matutino era 19.5 y la hormona estimulante de la tiroides (TSH, thyroid stimulating hormone) 1.7. Se trató a la paciente con 1 μg de DDAVP IV junto con 75 ml/h de solución salina al 0.45% IV. Después de que disminuyó la concentración plasmática de Na⁺ a 116 meq/L, se cambió la solución IV a solución salina a la misma velocidad de infusión. Los resultados posteriores se presentan en el cuadro C1-1.

ESTRATEGIA DIAGNÓSTICA

La paciente presentaba hiponatremia hipovolémica y una reducción "prerrenal" de la GFR, con aumento de la creatinina sérica. Había presentado diarrea durante algún tiempo y manifestó taquicardia ortostática después de la administración de 1 L de solución salina normal. Como se esperaba en una hiponatremia hipovolémica, la concentración de Na⁺ urinario fue < 20 meq/L en ausencia de insuficiencia cardiaca congestiva u otras causas de hiponatremia "hipervolémica" y respondió a la hidratación salina con un aumento de la concentración plasmática de Na⁺ y una reducción de la creatinina.

La hipovolemia inicial incrementó la sensibilidad de la respuesta AVP de esta paciente a la osmolalidad, al disminuir el umbral osmótico para la liberación de AVP y al aumentar la pendiente de la curva de la respuesta de la osmolalidad. La AVP tiene una semivida de sólo 10 a 20 min; por consiguiente, el aumento agudo del volumen intravascular después de la administración de 1 L de solución salina IV provocó una rápida reducción de la AVP circulante. La diuresis acuosa subsiguiente es la principal explicación del rápido aumento de la concentración plasmática de Na⁺ en las primeras 7 h de hospitalización.

ENFOQUE TERAPÉUTICO

La principal preocupación en este caso era la evidente cronicidad de la hiponatremia de la paciente, con varias semanas de diarrea seguidas de una exacerbación aguda de dos a tres días. Se consideró que esta enferma tenía hiponatremia "crónica", es decir, con una duración supuesta >48 h; como tal, estaría predispuesta a una desmielinización osmótica si se sometiera a una corrección demasiado rápida de la concentración plasmática de Na⁺, es decir, a > 8-10 meq/L en 24 h o 18 meq/L en 48 h. En el momento del ingreso, no tenía ninguno de los síntomas que suelen atribuirse a la hiponatremia aguda y la concentración plasmática de Na⁺ ya había aumentado a una cantidad suficiente para protegerla del edema cerebral; no obstante, aquélla se había corregido a 1 meq/L por hora en las primeras 7 h del ingreso, lo cual es congruente con una corrección excesiva inminente. Para reducir o detener el aumento de la concentración plasmática de Na⁺, la paciente recibió 1 μg de DDAVP IV junto con agua libre IV. Teniendo en cuenta la hipovolemia y para la curación de la insuficiencia renal aguda, se tomó la decisión de proporcionar solución salina al 0.45% como fuente de agua libre; en lugar de utilizar solución glucosada al 5%, se cambió a solución salina normal cuando la concentración de Na⁺ plasmático disminuyó de forma aguda a 117 meq/L (cuadro C1-1).

La corrección excesiva de la hiponatremia crónica es un factor de riesgo principal para la aparición del síndrome de desmielinización osmótica (ODS, osmotic demyelination syndrome). Los estudios realizados en animales muestran un beneficio neurológico y de la supervivencia en casos de ODS al "volver a reducir" la concentración plasmática de Na⁺ con la administración de DDAVP y de agua libre; este método es probadamente seguro en pacientes con hiponatremia, sin riesgo evidente de convulsiones u otras secuelas. Es posible usar esta combinación para evitar una corrección excesiva o para volver a reducir la concentración plasmática de Na⁺ en personas que ya han tenido dicho tipo de corrección. Se necesita DDAVP dado que en la mayoría de estos enfermos las concentraciones endógenas de AVP han caído en picado, lo cual provoca diuresis de agua libre; la administración de agua libre sola tiene un efecto mínimo en este caso por la relativa ausencia de AVP circulante. Otra estrategia en pacientes que acuden con hiponatremia grave es tratarlos de manera prospectiva con DDAVP dos veces al día para prevenir los cambios de la bioactividad de la AVP, administrando de manera simultánea soluciones hipertónicas para incrementar con lentitud las concentraciones plasmáticas de Na⁺ de forma más controlada.

La concentración plasmática de Na⁺ de esta paciente permaneció disminuida durante varios días después de la administración de DDAVP. Es posible que la hiponatremia hipovolémica residual atenuara la recuperación de la concentración plasmática de Na⁺. También es posible que la recuperación atenuada se debiera a los efectos persistentes de la dosis única de DDAVP. Es notable que aunque la semivida plasmática de la DDAVP es de sólo 1-2 h, los estudios farmacodinámicos indican la existencia de un efecto mucho más prolongado sobre el gasto urinario o la osmolalidad urinaria. Una consideración final es el efecto de la disfunción renal inicial de la paciente sobre la farmacocinética y la farmacodinámica de la DDAVP administrada, la cual se excreta por el riñón; la DDAVP se debe utilizar con precaución para la reinducción de la hiponatremia en personas con nefropatía crónica o disfunción renal aguda.

Mujer de 44 años de edad que fue remitida desde un hospital local después de presentar parálisis flácida. Se demostró hipopotasemia grave (2.0 meq/L) y se inició la administración IV de KCl.

ESTRATEGIA DIAGNÓSTICA

El diagnóstico en este caso es acidosis tubular renal distal hipopotasémica clásica por síndrome de Sjögren. Esta paciente presentó acidosis metabólica sin desequilibrio aniónico (AG = 10 meq/L) asociada con hipopotasemia grave. El desequilibrio aniónico urinario fue positivo, lo que indica excreción anormalmente baja de amonio junto con acidosis sistémica. El pH urinario fue inapropiadamente alcalino, sin indicios de hipercalciuria, nefrocalcinosis o enfermedad ósea. Al realizar una anamnesis más meticulosa y un interrogatorio amplio por aparatos y sistemas, se hizo evidente que la paciente mostraba todas las características típicas de síndrome seco (xerostomía y queratoconjuntivitis seca, pero sin sinovitis, artritis o exantema o manifestaciones de otra colagenopatía vascular). Posteriormente se demostró que la paciente tenía hiperglobulinemia y la presencia de anticuerpos anti-Ro/SS-A y anti-La/SS-B confirmó el diagnóstico de síndrome de Sjögren.

Estos signos, en conjunto, indican que la causa de la hipopotasemia y de la acidosis metabólica sin desequilibrio aniónico de la paciente fue una anomalía tubular renal. La hipopotasemia y la excreción de amonio anormalmente baja, calculada por el desequilibrio aniónico urinario positivo, en ausencia de glucosuria, fosfaturia o aminoaciduria (síndrome de Fanconi), define la entidad clásica de acidosis tubular renal distal (dRTA, distal renal tubular acidosis), también conocida como RTA tipo 1.

La dRTA clásica se presenta con frecuencia en pacientes con síndrome de Sjögren y es resultado de una afectación inmunitaria en el túbulo colector, lo cual provoca que la H⁺-ATPasa no pueda insertarse en la membrana apical de las células intercaladas de tipo A (A-IC). El síndrome de Sjögren es una de las causas adquiridas de dRTA clásica mejor documentada. La pérdida de la función de la H⁺-ATPasa también se presenta con ciertas formas hereditarias de dRTA clásica, en las que puede haber anomalías hereditarias de los genes que codifican una de las subunidades de la H⁺-ATPasa. En este caso, no había antecedentes familiares y los demás miembros de la familia no se hallaban afectados. Se han relacionado varios autoanticuerpos con el síndrome de Sjögren; es probable que estos autoanticuerpos eviten el tránsito de la H⁺-ATPasa hacia la membrana apical de la célula intercalada tipo A del túbulo colector. Como consecuencia, la H⁺-ATPasa permanece en compartimientos intracelulares y es inactiva. Aunque también se ha descrito RTA proximal en pacientes con síndrome de Sjögren, es mucho menos frecuente y no había características de disfunción tubular proximal (síndrome de Fanconi) en esta paciente. La hipopotasemia frecuentemente asociada con dRTA clásica se debe a hiperaldosteronismo secundario por agotamiento de volumen.

ESTRATEGIA TERAPÉUTICA

El pronóstico renal a largo plazo para pacientes con dRTA clásica por síndrome de Sjögren no se ha establecido. No obstante, la acidosis metabólica y la hipopotasemia responden a la sustitución de álcalis con solución de citrato de sodio (solución de Shohl) o con comprimidos de bicarbonato de sodio (uno a dos comprimidos de 650 mg por día o cada 12 h). El objetivo a largo plazo es corregir el bicarbonato sérico a cifras normales de 25 meq/L. Es evidente que los déficit de potasio se deben sustituir al principio, pero la sustitución prolongada de potasio casi nunca es necesaria en un paciente con dRTA porque el tratamiento con bicarbonato (o citrato) de sodio corrige el hiperaldosteronismo secundario asociado a la depleción de volumen. Una consecuencia del infiltrado intersticial observado en sujetos con síndrome de Sjögren y dRTA clásica es la progresión de la nefropatía crónica. Citotóxicos y glucocorticoides han sido la piedra angular del tratamiento del síndrome de Sjögren durante muchos años, pero la infiltración de linfocitos B en la glándula salival disminuye y la acidificación urinaria mejora después del tratamiento con rituximab, lo que sugiere resolución o mejoría de la nefritis intersticial.

Varón de 32 años que ingresa en el hospital con debilidad e hipopotasemia. El paciente había estado muy sano hasta hace dos meses cuando presentó debilidad intermitente de las extremidades inferiores. La revisión de sistemas fue negativa por lo demás. Niega abuso de drogas o de laxantes y no toma medicamentos. Los antecedentes patológicos son irrelevantes, sin datos de enfermedad neuromuscular previa. Los antecedentes familiares sólo son relevantes por una hermana con enfermedad tiroidea. La exploración física fue notable sólo por disminución de los reflejos tendinosos profundos.

ESTRATEGIA DIAGNÓSTICA

Este paciente sufrió hipopotasemia por redistribución de potasio entre el espacio intracelular y el extracelular; esta fisiopatología se hizo evidente muy pronto después del cálculo del gradiente transtubular de potasio. El TTKG se calcula con la siguiente fórmula: (P_osmolxU_potasio)/(P_potasioxU_osmol). Los valores esperados de TTKG son < 3 en presencia de hipopotasemia y > 7 a 8 cuando hay hiperpotasemia. Por otra parte, un cociente K⁺/creatinina en orina > 13 mmol/g de creatinina (> 1.5 mmol/mmol de creatinina) es compatible con excreción renal excesiva de K⁺. En este caso, el TTKG calculado fue de 2.5, compatible con una adecuada conservación renal de K⁺ y una causa extrarrenal de hipopotasemia. En ausencia de pérdida importante de K⁺ por el tubo digestivo, el paciente fue diagnosticado de un subtipo de hipopotasemia de "redistribución".

Más del 98% del potasio corporal total es intracelular; la amortiguación regulada del K⁺ extracelular por este gran depósito intracelular tiene una participación crucial en el mantenimiento de una concentración plasmática estable de K⁺. En términos clínicos, las modificaciones del intercambio y la distribución del K⁺ intracelular y extracelular pueden causar una importante hipopotasemia o hiperpotasemia. La insulina, la actividad adrenérgica β₂, la hormona tiroidea y la alcalosis facilitan la captación celular de K⁺ por múltiples mecanismos interrelacionados y provocan hipopotasemia. En particular, las alteraciones de la actividad del sistema nervioso simpático endógeno pueden originar hipopotasemia en varios casos, como abstinencia de alcohol, hipertiroidismo, infarto agudo del miocardio y traumatismo craneoencefálico grave.

La debilidad es frecuente en la hipopotasemia grave; la hipopotasemia provoca hiperpolarización del músculo, lo que altera la capacidad de despolarizarse y contraerse.

En este paciente, la enfermedad de Graves provocó hipertiroidismo y parálisis hipopotasémica (parálisis tirotóxica periódica [TPP, thyrotoxic periodic paralysis]). La TPP se da con más frecuencia en pacientes de origen asiático o hispánico. Esta predisposición se ha relacionado con mutaciones codificantes de Kir2.6, un conducto de K⁺ específico del músculo inducido por la hormona tiroidea. Estas mutaciones codificantes causan pérdida de la función de la proteína Kir2.6, lo que ocasiona un efecto "dominante negativo" sobre los conductos Kir del músculo después de la inducción por hormona tiroidea. La hipopotasemia en la TPP se atribuye también a una activación directa e indirecta de la Na⁺/K⁺-ATPasa por la hormona tiroidea que genera un aumento de la captación de K⁺ por el músculo y otros tejidos. La hormona tiroidea induce la expresión de múltiples subunidades de Na⁺/K⁺-ATPasa en el músculo esquelético; esto aumenta la capacidad de captación de K⁺; se piensa que los incrementos hipertiroideos en la actividad β adrenérgica también tienen una participación importante en la TPP.

En términos clínicos, los pacientes con TPP presentan debilidad de las extremidades y de las cinturas escapular y pélvica, con episodios paralíticos que aparecen con mayor frecuencia entre la 1 y la 6:00 a.m. Los factores precipitantes de la debilidad incluyen cargas altas de carbohidratos y el ejercicio extenuante. Los signos y los síntomas del hipertiroidismo no siempre están presentes, a menudo esto retrasa el diagnóstico. La hipopotasemia con frecuencia es profunda y por lo general se acompaña de hipofosfatemia redistributiva, como en este caso. Un TTKG <2 a 3 separa a los pacientes con TPP de los que tienen hipopotasemia por eliminación renal de potasio, quienes tienen valores de TTKG >4. Esta distinción es muy importante para el tratamiento; los individuos con grandes déficit de potasio necesitan una sustitución aguda con K⁺-Cl^-, lo cual confiere un riesgo importante de hiperpotasemia de rebote a la TPP y los trastornos relacionados.

ESTRATEGIA TERAPÉUTICA

Por último, el tratamiento definitivo de TPP exige medidas terapéuticas para el hipertiroidismo relacionado. Sin embargo, a corto plazo, es necesaria la sustitución de potasio con el propósito de apresurar la recuperación muscular y prevenir las arritmias cardiacas. El tiempo de recuperación promedio para un episodio agudo se reduce casi 50% en pacientes tratados con K⁺-Cl^- a una velocidad de 10 meq/h; no obstante, esto constituye un riesgo importante de hiperpotasemia de rebote, hasta un 70% con concentraciones plasmáticas de K⁺ >5.0 meq/L. Este riesgo de hiperpotasemia de rebote es un problema general en el tratamiento de todas las causas de "hipopotasemia de redistribución", de ahí la necesidad de distinguir de una forma exacta y rápida entre estos pacientes y los que tienen un gran déficit de K⁺ por pérdida renal o extrarrenal del mismo. Una alternativa atractiva para la sustitución de K⁺-Cl^- en la TPP es el tratamiento con dosis altas de propranolol (3 mg/kg), el cual revierte rápidamente la hipopotasemia, la hipofosfatemia y la parálisis asociadas. Es de destacar que este tratamiento no se asocia a hiperpotasemia de rebote.

Varón de 66 años de edad que ingresó en el hospital con una concentración plasmática de K⁺ de 1.7 meq/L y una profunda debilidad. El paciente había notado una debilidad progresiva durante varios días, hasta el punto en el cual era incapaz de levantarse de la cama. Los antecedentes personales eran relevantes por cáncer pulmonar microcítico con metástasis a encéfalo, hígado y glándulas suprarrenales. Un año antes del actual ingreso, el paciente había sido tratado con un ciclo de cisplatino-etopósido, que se complicó con lesión renal aguda (valor máximo de creatinina 5 mg/100 ml, con nefropatía crónica residual), y con tres ciclos subsiguientes de ciclofosfamida-doxorrubicina-vincristina, además de 15 ciclos de radioterapia a todo el cerebro.

A la exploración física, el enfermo estaba ictérico. La presión arterial (BP, blood pressure) era de 130/70 y aumentó a 160/98 después de la administración de 1 L de solución salina, con una JVP de 8 cm. Había debilidad muscular generalizada.

La evolución del paciente en el hospital se complicó por insuficiencia respiratoria aguda atribuida a embolia pulmonar; murió a las dos semanas de su ingreso al hospital.

ESTRATEGIA DIAGNÓSTICA

¿Por qué estaba hipopotasémico este paciente? ¿Por qué se encontraba débil? ¿Por qué tenía alcalosis?

Este paciente padecía cáncer pulmonar microcítico (SCLC) metastásico, persistente a pesar de haber recibido varios ciclos de quimioterapia y radioterapia. Se presentó con profunda hipopotasemia, alcalosis, hipertensión, debilidad profunda, ictericia y empeoramiento de las pruebas de función hepática.

Con respecto a la hipopotasemia, no había una causa evidente de pérdida extrarrenal de potasio, por ejemplo, diarrea. El TTKG urinario fue de 11.7 con una concentración plasmática de K⁺ de 1.7 meq/L; este valor de TTKG es congruente con una secreción renal de K⁺ inadecuada a pesar de una grave hipopotasemia. El TTKG se calcula con la siguiente fórmula: (P_osmol X U_potasio)/(P_potasio X U_osmol). Los valores esperados para el TTKG son < 3 en presencia de hipopotasemia y > 7 a 8 en presencia de hiperpotasemia (véanse los casos 2 y 6). Una razón K⁺/creatinina en orina >13 mmol/g de creatinina (>1.5 mmol/mmol de creatinina) es compatible con excreción excesiva de K⁺ por vía renal.

Había varias explicaciones para la pérdida renal excesiva de potasio. Primero, el paciente había tenido el antecedente de lesión renal aguda relacionada con el cisplatino, con nefropatía crónica residual. El cisplatino puede provocar alteraciones tubulares renales persistentes con hipopotasemia e hipomagnesemia importantes; no obstante, este paciente no había necesitado antes potasio o magnesio, lo cual sugiere que las anomalías tubulares renales relacionadas con el cisplatino no participaron de manera importante en este caso con hipopotasemia grave. Segundo, en el momento del ingreso el sujeto presentó hipomagnesemia; esto indica agotamiento del magnesio corporal total, lo cual tiene efectos inhibidores sobre la actividad de la Na⁺/K⁺-ATPasa muscular; tal situación disminuye el ingreso a las células musculares y se presenta un aumento secundario de la excreción de K⁺. El agotamiento de magnesio también incrementa la secreción de K⁺ por la nefrona distal; esto se atribuye a una reducción del bloqueo intracelular de la salida de K⁺ a través del conducto secretor de K⁺ en las células principales (conducto de K⁺ medular renal externo [ROMK, renal outer medullary K⁺ channel]; fig. C1-1) dependiente del magnesio. En términos clínicos, los pacientes hipomagnesémicos no responden a la sustitución de K⁺ si no se sustituye el magnesio. Pero como se había mencionado, este enfermo no había tenido hipopotasemia importante antes a pesar

de la hipomagnesemia periódica y, por tanto, debieron ser otros factores los que causaron la hipopotasemia grave

La hipertensión asociada en este caso sugirió un aumento de la actividad mineralocorticoide que provocó mayor actividad de los conductos de ENaC en las células principales, retención de NaCl, hipertensión e hipopotasemia. El incremento del transporte de Na⁺ mediado por ENaC en las células principales habría originado aumento de la diferencia de potencial negativo de la luz en el túbulo conector y el conducto colector cortical, lo cual conduce a un aumento en la secreción de K⁺ por los conductos de K⁺ apicales (fig. C1-1). Esta explicación es compatible con el valor muy alto del TTKG, es decir, un aumento en la excreción de K⁺ que es inadecuada para la concentración plasmática del mismo.

¿Qué provocó un aumento en la actividad mineralocorticoide en este paciente? El individuo tenía metástasis suprarrenales bilaterales, lo cual indica que es improbable el hiperaldosteronismo primario. La presentación clínica (hipopotasemia, hipertensión y alcalosis) y el antecedente de cáncer pulmonar microcítico sugirió síndrome de Cushing, con un aumento masivo de los glucocorticoides circulantes, en respuesta a la secreción ectópica de hormona adrenocorticotrópica (ACTH, adrenocorticotropic hormone) por el tumor de SCLC. El cortisol plasmático muy elevado, la alta concentración de ACTH y el aumento del cortisol urinario (véanse antes los datos de laboratorio) confirmaron el diagnóstico.

¿Por qué un incremento del cortisol circulante provoca una elevación aparente en la acción mineralocorticoide? El cortisol y la aldosterona tienen igual afinidad por el receptor mineralocorticoide (MLR, mineralocorticoid receptor); por eso, el cortisol tiene actividad de tipo mineralocorticoide. Sin embargo, las células de la nefrona distal sensibles a aldosterona (el túbulo contorneado distal [DCT, distal convoluted tabule], el túbulo conector [CNT, connecting tubule] y el conducto colector) están protegidas del cortisol circulante gracias a la enzima 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa-2 (11βHSD-2, 11β–hydroxysteroid dehydrogenase-2), la cual convierte al cortisol en cortisona (fig. C1-2); la afinidad de la cortisona por el MLR es mínima. La activación del receptor de mineralocorticoide activa la Na⁺/K⁺-ATPasa basolateral, el cotransportador Na⁺-Cl^- sensible a tiazida en el DCT y los conductos apicales ENaC en las células principales del CNT y el túbulo colector (fig. C1-2). Las mutaciones recesivas de pérdida de la función del gen 11βHSD-2 ocasiona la activación del MLR dependiente de cortisol y el "síndrome de exceso aparente de mineralocorticoides" (SAME), que incluye hipertensión, hipopotasemia, hipercalciuria y alcalosis metabólica, con supresión de la actividad plasmática de renina (PRA) y de la aldosterona. Un síndrome similar es debido a la inhibición bioquímica de 11βHSD-2 por el ácido glicirretínico-glicirrizínico (que se encuentra en el orozuz, o regaliz, por ejemplo) o la carbenoxolona.

En el síndrome de Cushing provocado por aumentos de la ACTH hipofisiaria, la incidencia de hipopotasemia es de sólo 10%, en tanto que en los pacientes con secreción ectópica de ACTH es casi 70%, a pesar de que hay una incidencia similar de hipertensión. La actividad de la 11βHSD-2 renal está disminuida en pacientes con ACTH ectópica en comparación con el síndrome de Cushing, lo cual provoca un síndrome de exceso aparente de mineralocorticoide; la teoría prevalente es que la producción mucho mayor de cortisol en los síndromes de ACTH ectópica sobrepasa a la enzima 11βHSD-2 renal, lo cual provoca una activación de los MLR renales por el cortisol que no se metaboliza (fig. C1-2).

¿Por qué el paciente está tan débil? El enfermo se encuentra sumamente débil por el efecto combinado de hipopotasemia y aumento del cortisol. La hipopotasemia provoca hiperpolarización del músculo, alterando así su capacidad para despolarizarse y contraerse. La debilidad e incluso la parálisis ascendente con frecuencia pueden complicar la hipopotasemia grave. La hipopotasemia también provoca miopatía y predispone a la rabdomiólisis; sin embargo, destaca el hecho de que el paciente tuviera una concentración normal de creatina fosfocinasa (CPK). El síndrome de Cushing con frecuencia se acompaña de miopatía proximal por los efectos de pérdida de proteínas que tiene el exceso de cortisol.

El paciente presentó un trastorno acidobásico mixto, con una alcalosis metabólica significativa y una concentración de bicarbonato de 44 meq/L. Se realizó una gasometría poco después del ingreso; en pacientes hemodinámicamente estables, los valores de los gases en sangre arterial y venosa muestran un nivel alto de concordancia que permite la interpretación de los trastornos acidobásicos con los resultados de gases venosos. En respuesta a esta alcalosis metabólica, la PCO₂ debe incrementarse 0.75 mmHg por cada aumento de 1 meq/L del bicarbonato; la PCO₂ esperada debe ser cerca de 55 mmHg. Si se considera la PCO₂ de 62 mmHg, el paciente tenía una acidosis respiratoria adicional, causada probablemente por debilidad de los músculos respiratorios a causa de la hipopotasemia aguda y el hipercotisolismo subagudo.

El desequilibrio aniónico (AG, anion gap) ajustado con albúmina fue de 21 + (4-2.8) X 2.5= 24; esto sugiere que existe un tercer trastorno acidobásico: acidosis con AG. Es notable que el valor del AG pueda aumentar en la alcalosis por elevaciones de las concentraciones de proteína plasmática (en la alcalosis hipovolémica) y el incremento de la carga neta negativa de las proteínas plasmáticas relacionado con la alcalemia; ambos componentes provocan un aumento en los "aniones no medidos". Sin embargo, este paciente no tenía agotamiento de volumen ni alcalemia importante, lo cual indica que estos efectos tenían poca participación en el incremento del AG. La alcalosis también estimula un aumento de la producción de ácido láctico por la activación de la fosfofructocinasa y la glucólisis acelerada; por desgracia, en este sujeto no se midió la concentración de ácido láctico. A este respecto, se debe hacer notar que la alcalosis por lo general aumenta las concentraciones de ácido láctico sólo 1.5 a 3 meq/L y que el enfermo no tenía una alcalemia importante. De manera independiente a la fisiopatología subyacente, el incremento del AG estaba probablemente relacionado con la alcalosis metabólica, teniendo en cuenta que el AG había bajado a 18 en el segundo día de hospitalización, coincidiendo con una reducción del bicarbonato plasmático.

¿Por qué el paciente tenía alcalosis metabólica? La activación de los receptores mineralocorticoides de la nefrona distal aumenta la acidificación en dicha nefrona y la secreción neta de ácido. Como consecuencia, el exceso de mineralocorticoides provoca alcalosis metabólica resistente a la solución salina, la cual se exacerba de forma importante con la presencia de hipopotasemia. Ésta última tiene una participación central en la generación de la mayoría de las variantes de alcalosis metabólica, al estimular la producción de amonio en el túbulo proximal, la reabsorción de bicarbonato en el túbulo proximal y la acción de la H⁺, Na⁺/K⁺-ATPasa en el túbulo distal.

ESTRATEGIA TERAPÉUTICA

La principal prioridad en el tratamiento de este paciente era aumentar rápidamente las concentraciones plasmáticas de K⁺ y magnesio; los sujetos con hipomagnesemia no responden a la sola sustitución de K⁺, lo que obliga a corregir la hipomagnesemia de inmediato. Esto se logra con la administración de K⁺-Cl^- por vías oral e intravenosa, un total de 240 meq durante las primeras 18 h; también se suministran 5 g de sulfato de magnesio IV. Se administraron por vía IV múltiples "minibolsas" de 100 ml de solución salina con 20 meq cada una, con vigilancia cardiaca y medición frecuente de los electrólitos plasmáticos. Cabe destacar que el K⁺-Cl^- siempre se debe administrar en soluciones salinas porque las soluciones glucosadas pueden aumentar las concentraciones de insulina y exacerbar la hipopotasemia.

Este caso ilustra la dificultad para predecir el déficit corporal total de K⁺ en pacientes hipopotasémicos. En ausencia de una redistribución anormal de K⁺, el déficit total se correlaciona con la concentración plasmática de K⁺, con reducciones cercanas a 0.27 mM por cada decremento de 100 mmol de los depósitos corporales totales; esto sugeriría un déficit de ~650 meq de K⁺ en este paciente, al ingresar con una concentración de K⁺ de 1.7 meq/L.

Sin embargo, es notable que la alcalemia induce un cambio intracelular moderado del K⁺ circulante y, por tanto, la concentración plasmática inicial de K⁺ de este paciente no era un indicador ideal del déficit total de potasio. Sin importar la fisiopatología subyacente en este caso, siempre es importante vigilar de cerca la concentración plasmática de K⁺ durante la corrección de la hipopotasemia grave para calibrar la idoneidad de la sustitución y evitar una corrección excesiva.

El tratamiento subsiguiente del síndrome de Cushing de este paciente y de la secreción ectópica de ACTH se complicó con trastornos respiratorios. El pronóstico en sujetos con secreción ectópica de ACTH depende de las características histológicas del tumor y de la presencia o ausencia de metástasis a distancia. El pronóstico de este paciente era excepcionalmente desfavorable por el SCLC ampliamente metastásico que no había respondido al tratamiento; otros pacientes con secreción ectópica de ACTH provocada por tumores más benignos, aislados, por lo general tumores bronquiales carcinoides, tienen un pronóstico mucho mejor. En ausencia de una resección quirúrgica exitosa del tumor causante, el tratamiento de este síndrome pude consistir en suprarrenalectomía quirúrgica o en un tratamiento médico para bloquear la producción suprarrenal de esteroides.

Varón de 22 años, estuporoso, que ingresa con el antecedente de conducta extraña. Sus amigos indicaron que en fecha reciente había tenido problemas emocionales originados por una relación fallida y había amenazado con suicidarse. Tenía antecedentes de alcoholismo, pero sus amigos no sabían si había consumido alcohol en fecha reciente. El sujeto estaba obnubilado, sin déficit neurológico focal evidente. El resto de la exploración física fue normal.

El examen general de orina reveló cristaluria con una mezcla de cristales en forma de sobre y de agujas.

ESTRATEGIA DIAGNÓSTICA

Este paciente se presentó con manifestaciones del SNC y el antecedente de conducta sospechosa, lo cual sugiere la ingestión de una toxina. El valor del desequilibrio aniónico (AG, anion gap) estaba sorprendentemente aumentado a 35 meq/L. El ΔAG de 25 excede de manera importante el ΔHCO₃⁻ de 15. La gran disparidad de los valores Δ indica que el diagnóstico acidobásico más probable en este paciente es una combinación de acidosis metabólica con AG alto y alcalosis metabólica. En este caso, la segunda podría ser el resultado de vómitos; la presencia de un desequilibrio osmolar elevado es un dato extremadamente importante y hace surgir la posibilidad de ingestión de alcohol tóxico. El valor de 33 en este parámetro (diferencia en la osmolalidad medida y calculada o 325-292), teniendo en cuenta la acidosis metabólica con AG elevado, establece el diagnóstico de la presencia en plasma de un metabolito activo desde el punto de vista osmótico; una diferencia > 10 mOsm/kg indica una concentración importante de un osmolito no medido. Ejemplos de osmolitos incluyen etilenglicol, dietileno, glicol, metanol y propilenglicol.

Hay varias salvedades que se aplican a la interpretación de los desequilibrios osmolares y aniónicos en el diagnóstico diferencial de la ingestión de alcoholes tóxicos. Primero, los osmolitos neutros no medidos también se pueden acumular en la acidosis láctica y la cetoacidosis alcohólica, es decir, un desequilibrio osmolar elevado no es específico de la acidosis con AG relacionada con la ingestión de alcoholes tóxicos. Segundo, los pacientes pueden acudir después de haber metabolizado de manera extensa la toxina ingerida, con desequilibrio osmolar insignificante, pero un AG amplio; es decir, la ausencia de un desequilibrio osmolar elevado no descarta la ingestión de alcohol tóxico. Tercero, tal vez se observe lo contrario en personas que se presentan poco después de la ingestión de la toxina, es decir, un desequilibrio osmolar elevado con mínimo incremento del AG. Por último, los médicos deben ser conscientes del efecto del etanol ingerido de forma simultánea, el cual por sí mismo aumenta el desequilibrio osmolar y puede reducir el metabolismo de los alcoholes tóxicos por medio de la inhibición competitiva de la alcohol deshidrogenasa (véase más adelante), lo cual atenúa de esta forma el incremento esperado del AG. El etilenglicol está comúnmente disponible como anticongelante o como solvente y se puede ingerir de modo accidental o con fines suicidas. El metabolismo del etilenglicol por parte de la alcohol deshidrogenasa genera ácidos, como el glucoaldehído, el ácido glucólico y el ácido oxálico. Los primeros efectos de la intoxicación se dan en el SNC y en las primeras etapas son similares a la embriaguez, pero progresan rápidamente al coma evidente. El retraso en el tratamiento es una de las causas más frecuentes de mortalidad por intoxicación con alcohol tóxico. El riñón muestra evidencia de lesión tubular aguda con depósitos diseminados de cristales de oxalato de calcio dentro de las células del epitelio tubular. El edema cerebral es frecuente, así como el depósito de cristales en el encéfalo; esto último es irreversible.

La cristaluria concomitante es típica de la intoxicación por etilenglicol; los cristales de monohidrato en forma de aguja y los de dihidrato de oxalato de calcio en forma de sobre se observan en la orina a medida que evoluciona el proceso. El oxalato circulante también puede formar complejos con el calcio plasmático; esto reduce el calcio ionizado, como en este caso.

Si bien se deben medir las concentraciones de etilenglicol para verificar la intoxicación, el tratamiento se debe iniciar de inmediato en esta situación potencialmente letal. A pesar de que el tratamiento se puede iniciar con confianza en casos con ingestiones conocidas o presenciadas por otras personas, pocas veces se dispone de tales antecedentes. El tratamiento se debe iniciar en los individuos con acidosis metabólica grave y elevación de los desequilibrios aniónico y osmolar. Otras características diagnósticas, como la hipocalcemia y la insuficiencia renal aguda con cristaluria, pueden aportar confirmación importante para dar un tratamiento empírico urgente.

ESTRATEGIA TERAPÉUTICA

Dado que los cuatro alcoholes tóxicos osmóticamente activos (etilenglicol, dietilenglicol, metanol y propilenglicol) son metabolizados por la alcohol deshidrogenasa para generar productos tóxicos, la inhibición competitiva de esta enzima clave es común para el tratamiento de las cuatro intoxicaciones. El inhibidor más potente de la alcohol deshidrogenasa, y el fármaco de elección en esta circunstancia, es el fomepizol (4-metil pirazol). Este medicamento se administra por vía IV como dosis de carga (15 mg/kg) seguida de dosis de 10 mg/kg c/12 h, hasta completar cuatro dosis, y luego 15 mg/kg c/12 h después hasta que las concentraciones de etilenglicol hayan disminuido a <20 mg/100 ml y el paciente esté asintomático con un pH normal. Otros componentes muy importantes del tratamiento de la ingestión de alcoholes tóxicos incluyen reanimación con líquidos, tiamina, piridoxina, folato, bicarbonato de sodio y hemodiálisis; esta última se usa para eliminar el compuesto original y los metabolitos tóxicos, pero también elimina el fomepizol administrado, por lo que es necesario ajustar la frecuencia de dosificación. La aspiración gástrica, la inducción del vómito o el uso de carbón activado tiene eficacia sólo si se inician en los primeros 30 a 60 min posteriores a la ingestión de la toxina. Cuando no se cuenta con fomepizol, se puede usar etanol, que tiene una afinidad >10 veces mayor por la alcohol deshidrogenasa que otros alcoholes y es bastante eficaz. El etanol se debe administrar por vía IV para lograr una concentración sanguínea de 22 meq/L (100 mg/100 ml). Una desventaja del etanol es la obnubilación que se presenta después de su uso, la cual se agrega a los efectos sobre el SNC que tiene el etilenglicol. Además, si se recurre a la hemodiálisis, la velocidad de infusión del etanol se debe aumentar porque se dializa con rapidez. En general, la hemodiálisis está indicada en todos los pacientes con intoxicación por etilenglicol cuando el pH arterial es <7.3 o el desequilibrio osmolar es >20 mOsm/kg H₂O. El isopropanol también es un alcohol tóxico que es el principal componente del "alcohol de frotaciones", del líquido para limpieza de parabrisas y de algunos anticongelantes. También es metabolizado por la enzima alcohol deshidrogenasa. Sin embargo, es importante reconocer que la intoxicación por isopropanol es una excepción para el modelo terapéutico antes mencionado, aunque la ingestión de alcohol isopropílico ocasiona incremento del desequilibrio osmolar, en ausencia de acidosis láctica por estado de choque y no incrementa el desequilibrio aniónico porque el isopropanol se metaboliza principalmente a acetona.

Por tanto, la ingestión de isopropanol por lo general no pone en riesgo la vida y es muy poco común la muerte. Una precaución en las ingestiones de alcohol isopropílico es que no debe tratarse en forma excesiva y que deben comprenderse las indicaciones para los tratamientos específicos. El sello característico de la intoxicación por isopropanol es la cetonemia y la cetonuria marcadas sin acidosis metabólica. No está indicada la administración de fomepizol. Deben administrarse soluciones isotónicas para inducir incremento significativo de la diuresis. No obstante, la ingestión masiva de alcohol isopropílico puede causar estado de coma cuando las concentraciones de alcohol isopropílico se encuentran por arriba de 500 mg/100 ml (80 mmol/L). En casos tan graves, el médico debe considerar la intubación traqueal para proteger las vías respiratorias. Puede recomendarse la hemodiálisis en pacientes con inestabilidad hemodinámica persistente. Sin embargo, muy rara vez se requiere la diálisis, incluso cuando las concentraciones medidas en suero se encuentran por arriba de 500 mg/100 ml, en tanto el paciente mantenga una presión arterial estable y buena perfusión hística.