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El uso de CWA en entornos bélicos modernos data de la Primera Guerra Mundial. Después de varios años de esfuerzos para el desarme, muchos países conservaron sus reservas de estas sustancias. En la realidad en el decenio de 1980 se utilizaron mostaza azufrada y agentes nerviosos contra civiles iraníes y curdos. Se utilizó cloro como arma de guerra en Irak en el decenio de 1990. Se utilizó gas sarín (fig. C3-1) como agente nervioso en varias ocasiones entre los años 2013 a 2017 contra civiles por parte del ejército sirio. Desde los ataques con gas sarín en Japón en 1994-1995, se reconoció la posibilidad de uso de terrorismo químico o biológico contra la población civil. Esto ha llevado a la formación de agencias y acuerdos internacionales, sobre todo la Chemical Warfare Convention para la prohibición de la producción, almacenamiento y uso de estas sustancias, la cual ha sido ratificada por 192 países.
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VESICANTES: SULFURO DE DICLOROETILO
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Esta sustancia ha constituido una amenaza militar desde que se utilizó originalmente en Bélgica en la Primera Guerra Mundial. En la actualidad, sigue siendo una amenaza bélica y también una posible arma con fines bioterroristas, porque es de fabricación sencilla y muy eficaz. El efecto del sulfuro de dicloroetilo explicó 70% de los 1.3 millones de heridos en la Primera Guerra Mundial por sustancias químicas. En Estados Unidos se sabe de casos ocasionales en personas expuestas a los materiales de las dos Guerras Mundiales.
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El sulfuro de dicloroetilo supone, tanto en su forma gaseosa como en su forma líquida, una amenaza para todas las superficies epiteliales expuestas. Sus efectos son tardíos y surgen horas después del contacto. Los órganos afectados con mayor frecuencia son la piel (eritema y vesículas), los ojos (desde conjuntivitis leve hasta daños graves del globo ocular) y las vías respiratorias (desde irritación leve de las vías altas hasta daño bronquiolar intenso). Después de la exposición de la persona a grandes cantidades de sulfuro de dicloroetilo se dañan las células precursoras de la médula ósea, con lo que se desarrolla pancitopenia e infecciones secundarias. También puede dañarse la mucosa del tubo digestivo y en ocasiones se advierten signos del sistema nervioso central (SNC) por algún mecanismo desconocido. No se cuenta con antídotos específicos y el tratamiento incluye sólo medidas de sostén. La única forma de disminuir el daño es la descontaminación inmediata y la eliminación de la forma líquida. La descontaminación completa en término de 2 min interrumpe la lesión clínica; la descontaminación que se hace a los 5 min aplacará 50% la lesión a la piel. El cuadro C3-2 señala las medidas para descontaminar el sulfuro de dicloroetilo y otras CWA.
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El producto químico señalado se disuelve de manera lenta en los medios acuosos, como el sudor, pero, una vez en disolución, forma a muy breve plazo iones de etilensulfonio cíclico que reaccionan muy activamente con las proteínas y las membranas celulares, en particular con el DNA en las células en fase de división rápida. La capacidad del diclorodietilo para reaccionar con el DNA y para alquilarlo origina los efectos por los que se le ha tachado de "radiomimético", de producir efectos semejantes a los causados por las radiaciones ionizantes. El sulfuro de diclorodietilo posee innumerables acciones biológicas, pero se desconoce en gran medida el mecanismo real por el que las causa. Gran parte del daño biológico que origina es consecuencia de la alquilación y la formación de enlaces cruzados en el DNA de las células en división rápida: epitelio de la córnea, queratinocitos basales, epitelio de la mucosa bronquial y del aparato digestivo y células precursoras de médula ósea. Todo lo anterior puede culminar en la muerte de la célula y en reacciones inflamatorias. En la piel, la digestión proteolítica de los filamentos de fijación de la unión dermoepidérmica podría ser el mecanismo de acción principal que origina la formación de vesículas. El sulfuro de diclorodietilo también posee actividad colinérgica de poca intensidad, que quizá explique ciertos efectos como los síntomas iniciales del tubo digestivo y el SNC. El sulfuro de diclorodietilo reacciona con los tejidos a los pocos minutos de entrar en el organismo; su semivida circulante en su forma original es muy breve.
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Manifestaciones clínicas
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El sulfuro de diclorodietilo origina efectos locales en la piel, las vías respiratorias y los ojos; estos últimos son los órganos más sensibles, a los que siguen en importancia las vías mencionadas. Una vez absorbido, el producto tóxico puede originar efectos en médula ósea, tubo digestivo y SNC. Después de la ingestión del compuesto a través de agua o alimentos contaminados se produce una lesión directa del tubo digestivo.
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El eritema es la manifestación más leve e inmediata del daño que el sulfuro de diclorodietilo ocasiona en la piel. Se asemeja al eritema actínico y conlleva prurito, ardor o dolor superficial punzante. El eritema comienza en el plazo de 2 a 48 h desde la exposición al gas; el momento en que surge depende de la intensidad de la exposición, de la temperatura y la humedad ambientales, y del tipo de piel. Los sitios más sensibles son los húmedos y calientes, y también la piel fina y delicada, como la que cubre el perineo, los genitales externos, las axilas, el pliegue del codo y el cuello.
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Dentro de las zonas eritematosas surgen vesículas pequeñas que se fusionan más adelante hasta formar ampollas (fig. C3-1). La ampolla típica es grande, en forma de cúpula, flácida, de pared fina y translúcida y está rodeada de eritema. El líquido en su interior, que es un trasudado, es de color transparente o ambarino, que se transforma en amarillo, y tiende a la coagulación. Dicho líquido no contiene la sustancia química y por sí mismo carece de acción vesicante. El líquido de las vesículas es un trasudado de color claro a pajizo, que se torna amarillento y tiende a coagularse. El líquido de las vesículas no contiene mostaza, no es por sí mismo vesicante y no producen lesiones secundarias. En las lesiones por exposición a grandes volúmenes de líquido, puede haber una zona central de necrosis coagulativa con formación de vesículas en la periferia. La cicatrización de dichas lesiones es muy lenta, y fácilmente muestran infección secundaria en comparación con las no complicadas cuando los niveles de exposición no son tan intensos. En las lesiones graves podría necesitarse la colocación de injertos de piel.
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La lesión primaria de las vías respiratorias es la necrosis de la submucosa, con posible daño de la capa subyacente de músculo liso. El daño comienza en la porción alta de dichas vías y desciende hasta llegar a las bajas; su intensidad depende de la dosis del producto lesivo. Por último, la porción terminal de las vías respiratorias y los alveolos se afectan sólo en fase terminal. Por lo común no surge edema pulmonar, salvo que el daño sea muy grave, en cuyo caso posee características hemorrágicas.
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Los efectos iniciales del sulfuro de diclorodietilo, quizá los únicos que se presentan si se usa una concentración pequeña, se manifiestan en las vías nasales, los senos paranasales y la faringe. Puede haber irritación o ardor de las fosas nasales, epistaxis, dolor y dolor sinusal y faríngeo. Al ser mayor la concentración, se desarrolla laringitis, cambios en la voz y tos no productiva. El daño de la tráquea y la porción alta de los bronquios culmina en tos productiva. La lesión de la porción baja de las vías respiratorias ocasiona disnea, tos intensa y producción creciente de esputo. En la fase terminal puede haber necrosis de las vías respiratorias terminales con edema hemorrágico en el interior de los alveolos. Rara vez se acompaña de edema pulmonar hemorrágico.
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La necrosis de la mucosa respiratoria provoca la formación de "seudomembranas" que terminan por obstruir los bronquios. En la Primera Guerra Mundial, la exposición a grandes cantidades de sulfuro de diclorodietilo causó la muerte inmediata por dicho mecanismo en un número pequeño de víctimas (fig. C3-2).
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Los ojos son los órganos más sensibles al sulfuro de diclorodietilo. El periodo de latencia es más corto para el daño ocular que para el cutáneo y también depende de la concentración de la exposición. Después de la exposición a cantidades pequeñas de gas, quizá el único efecto es la irritación, que se manifiesta por enrojecimiento ocular. Conforme aumenta la dosis, la lesión se convierte en conjuntivitis intensa, fotofobia, blefaroespasmo, dolor y lesión corneal (fig. C3-3). Alrededor de 90% de las víctimas con lesión ocular por sulfuro de diclorodietilo se cura en un plazo de dos semanas a dos meses, sin quedar secuelas. En los casos graves se produce tejido cicatrizal entre el iris y el cristalino, que limita los movimientos de la pupila y predispone al desarrollo de glaucoma. El daño más grave es el causado por la presentación líquida del sulfuro de diclorodietilo. La exposición extensa de los ojos, se observan daño grave de la córnea con posible perforación y pérdida del ojo. En algunas personas se ha descrito, entre ocho meses y 20 años después de la exposición, una queratitis crónica latente de los globos oculares que a veces conlleva úlceras en la córnea y puede ocasionar ceguera.
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La mucosa del tubo digestivo es sensible a la acción del sulfuro de diclorodietilo, ya sea por su absorción a nivel generalizado o por la ingestión de la sustancia. La exposición a cantidades pequeñas del tóxico originará náusea y quizá vómito durante 24 h. No se conoce a detalle el mecanismo de la náusea y el vómito, pero el producto químico parece producir un efecto similar al de tipo colinérgico. Asimismo, tampoco se conocen exactamente los efectos que el químico produce en el SNC. La exposición de gran magnitud puede originar convulsiones en animales. Informes procedentes de la Primera Guerra Mundial y de la guerra entre Irán e Irak describen el comportamiento de los sujetos expuestos a cantidades pequeñas de sulfuro de diclorodietilo como lento, apático y letárgico. Estos datos sugieren que durante un año o más podrían quedar problemas psíquicos por >1 año.
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Las causas de fallecimiento en la mayor parte de los casos de intoxicación por sulfuro de diclorodietilo son la septicemia y la insuficiencia respiratoria. En las primeras 24 h es importante la obstrucción mecánica a través de la formación de seudomembranas y el laringoespasmo inducido por el gas, pero sólo en casos de exposición muy intensa. Entre tres y cinco días después de la exposición, puede esperarse neumonía bacteriana secundaria a invasión de la mucosa necrótica al descubierto. La tercera oleada de muertes se origina por la supresión medular que induce la sustancia, que alcanza su punto máximo de siete a 21 días después de la exposición y origina la muerte por crisis septicémica.
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TRATAMIENTO INTOXICACIÓN POR SULFURO DE DICLOROETILO
Los enfermos graves a causa de una intoxicación por sulfuro de diclorodietilo necesitan las medidas generales de apoyo que se dispensan a cualquier paciente en grave estado y los cuidados específicos propios del paciente quemado. Se necesitan analgésicos generalizados a discreción, la conservación del equilibrio hidroelectrolítico y nutritivo, antibióticos apropiados y otras medidas complementarias (cuadro C3-2).
El tratamiento del paciente expuesto a dicho compuesto químico puede ser desde sencillo, como serían los cuidados sintomáticos de un eritema parecido al causado por la luz solar, hasta complejo, como sería la asistencia total de una persona en grave estado con quemaduras, inmunodepresión y lesiones en aparatos y sistemas múltiples. Antes de llegar a la fase en que se desprenden las capas de la piel y queda el plano profundo al descubierto, en particular en la exposición menos intensa, puede ser beneficiosa la aplicación de cremas o lociones de corticosteroides. Algunos datos procedentes de investigaciones muy básicas indican que se pueden usar de manera inmediata antiinflamatorios. Es importante no tocar las vesículas pequeñas (<1 a 2 cm). Como las ampollas de mayor tamaño terminarán por romperse, habrá que quitarles la capa superior con gran cuidado. Las zonas al descubierto deben lavarse tres o cuatro veces al día con solución salina, otras soluciones estériles o agua con jabón neutro y se las cubre con el antibiótico de uso externo más indicado, como sulfadiazina argéntica o acetato de mafenida, en una capa de 1 a 2 mm de espesor. Algunos especialistas recomiendan el drenaje de las grandes vesículas con una aguja estéril para que, al colapsarse, el techo forme una cubierta biológica estéril. El líquido de la vesícula no contiene el producto químico y es sólo una solución hística estéril. El personal asistencial no debe temer la posibilidad de contaminación. Si no se cuenta con una crema con antibiótico, se utilizará vaselina estéril. En las víctimas de la Primera Guerra Mundial y iraníes durante la guerra entre Irán e Irak (1984 a 1987) se utilizó solución modificada de Dakin (hipoclorito sódico al 0.5%) para irrigación oportuna. Las grandes zonas con vesículas requieren hospitalización, tratamiento intravenoso y lavado en tina de hidromasaje.
Los analgésicos de acción general se utilizan sin restricciones, en particular antes de cualquier manipulación que se haga al enfermo. En toda persona grave se harán determinaciones seriadas de los líquidos y electrólitos, pero hay que advertir que la pérdida hídrica no suele ser tan grande como la observada en las quemaduras de origen térmico. La hidratación excesiva parece que desencadenó edema pulmonar en algunas de las víctimas iraníes enviadas a hospitales europeos.
La irritación conjuntival por la exposición a volúmenes pequeños de gas mejora con cualquier solución oftálmica después de hacer un lavado minucioso y cabal de los ojos. La aplicación de un antibiótico de uso externo varias veces al día reduce la frecuencia y la intensidad de la infección. Los datos obtenidos de animales de laboratorio exhiben resultados notables con las pomadas oftalmológicas comerciales que incluyen antibióticos o glucocorticoides. Debe consultarse a un oftalmólogo. Los glucocorticoides locales solos no tienen utilidad probada, pero su aplicación en las primeras horas o días aplaca en grado considerable la inflamación y reduce los daños ulteriores. Su uso posterior debe dejarse en manos de un oftalmólogo. En una pequeña proporción de pacientes que sobrevivieron a lesiones oculares agudas con sulfuro de dicloroetilo se ha observado, hasta 20 años antes, la aparición de queratopatía tardía, que se caracteriza por neovascularización corneal. A la fecha esta complicación no tiene tratamiento específico y puede ocasionar ceguera.
También es importante aplicar con regularidad vaselina o alguna sustancia similar a los bordes palpebrales para evitar que se adhieran. Los analgésicos tópicos, aunque de escasa utilidad, pueden ser útiles en el comienzo si el blefaroespasmo es demasiado intenso, al grado de impedir una exploración adecuada.
La presencia de tos productiva y disnea acompañadas de fiebre y leucocitosis en las primeras 12 a 24 h denota una neumonitis química. El médico debe resistir la tentación de utilizar antibióticos con fines profilácticos ante dicho cuadro. La infección casi siempre se desarrolla entre tres y cinco días después y se manifiesta en un principio por hipertermia, infiltrados pulmonares y mayor producción de esputo que cambia de color. La antibioticoterapia apropiada depende de los resultados de la tinción de Gram del esputo, del cultivo y valoración de la sensibilidad.
Cuando la respiración se dificulta a causa del espasmo o el edema laríngeo o si estos cuadros se tornan letales es necesario intubar. Esta maniobra permite respirar mejor y facilita la aspiración de los restos necróticos inflamatorios. En algunos casos es útil aplicar presión positiva al final de la espiración (PEEP, positive end-expiratory pressure) o presión positiva continua de las vías respiratorias (CPAP, continuous positive airway pressure). La formación de seudomembranas obliga a realizar una fibrobroncoscopia para aspirar los restos necróticos.
Los broncodilatadores son útiles contra el broncoespasmo. Si se necesita un alivio mayor de este problema, cabe recurrir a los glucocorticoides. Hay pocas pruebas de que sea beneficioso su uso sistemático, excepto para el alivio adicional del broncoespasmo.
En caso de absorción profusa por vía general la leucopenia comienza hacia el tercer día. La supresión de la médula ósea alcanza su punto máximo entre siete y 14 días después. En la guerra entre Irán e Irak, los recuentos leucocíticos de 200/μl o menos solían culminar en la muerte del paciente. Hay que pensar que la esterilización del intestino por medio de antibióticos no absorbibles quizá disminuya la posibilidad de septicemia por microorganismos entéricos. La sustitución celular (trasplantes de médula ósea o transfusiones) puede producir buenos resultados. Con el factor estimulante de colonias de granulocitos se logró una disminución de 50% en el tiempo necesario para la recuperación de la médula ósea en primates no humanos expuestos a sulfuro de dicloroetilo. A veces se necesitan fármacos contra la náusea y el vómito, a causa de los efectos secundarios en el tubo digestivo. Un día o más antes de la leucopenia general surge linfopenia y puede ser una pista clínica útil para advertir la leucopenia inminente.
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Las sustancias organofosforadas que actúan sobre el sistema nervioso son las más mortíferas de las CWA. Actúan al inhibir la acción de la acetilcolinesterasa sobre la sinapsis hística, con lo que surge una crisis colinérgica aguda. El sujeto muere por depresión respiratoria en cuestión de segundos o minutos.
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Irak utilizó por primera vez las sustancias neurotóxicas tabún y sarina contra Irán en la Primera Guerra del Golfo Pérsico, de 1984 a 1987. Se calcula que las víctimas por estas sustancias fueron de 20 000 a 100 000. En 1994 y 1995, la secta japonesa Aum Shinrikyo utilizó la sarina en dos atentados terroristas, en Matsumoto y Tokio. Dos soldados estadounidenses estuvieron expuestos a la sarina en sus tareas de inactivar un dispositivo explosivo improvisado en Irak en 2004. Estimaciones realizadas por el gobierno estadounidense y varias agencias de ayuda sugieren que hubo desde varios cientos hasta 1 450 defunciones por gas sarín en Guta, Siria, en el año 2013.
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Las sustancias neurotóxicas "clásicas" son tabún (GA), sarina (GB), somán (GD), ciclosarina (GF) y VX. El VR, parecido al VX, se fabricaba en la antigua Unión Soviética (cuadro C3-1). Todas estas sustancias son compuestos organofosforados que a la temperatura y presión habituales están en forma líquida. Las sustancias "G" se evaporan con la misma velocidad que el agua, es oleoso y con probabilidad se evaporará en las 24 h posteriores a su caída a tierra. Su enorme volatilidad hace que cualquier derrame constituya un grave peligro al difundirse los vapores. En el atentado del metro de Tokio en que se utilizó sarina, todos los sujetos sintomáticos inhalaron vapores que se dispersaron desde el líquido regado en el piso de los vagones. La baja presión de vapor de VX, líquido oleoso, hace que sea un vapor peligroso en menor grado pero puede ser un peligro ambiental mayor, porque persiste mucho más tiempo en el ambiente.
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La inhibición de la acetilcolinesterasa explica la mayor parte de los efectos letales de las intoxicaciones por accidentes neurotóxicos. La eficacia de los antídotos para revertir tal inhibición comprueba que constituye la acción primaria de tales venenos. En las sinapsis colinérgicas, la acetilcolinesterasa fijada a la membrana postsináptica actúa como un interruptor que regula la transmisión colinérgica. La inhibición de estas enzimas hace que el neurotransmisor liberado, la acetilcolina, se acumule de forma irregular. En consecuencia, se produce una hiperestimulación de los órganos terminales que los clínicos han calificado de crisis colinérgica (fig. C3-4).
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Manifestaciones clínicas
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Los efectos de la sustancias neurotóxicas en los seres humanos son idénticos, ya sea gas o líquido, si la dosis es suficiente. Se observarán diferencias en la velocidad y el orden con que surgen los síntomas (cuadro C3-2).
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La exposición de una persona a una sustancia neurotóxica gaseosa, originará síntomas colinérgicos en el orden en que la toxina se tope con las distintas sinapsis colinérgicas. Las sinapsis más expuestas de los tegumentos humanos se localizan en los músculos de la pupila. La sustancia gaseosa atraviesa con facilidad la córnea, interactúa con la sinapsis y produce miosis, que según las víctimas del metro de Tokio era como si "todo se oscureciera". En raras ocasiones, este trastorno puede originar dolor ocular y náusea. Las glándulas exocrinas situadas en la nariz, la boca y la faringe quedan expuestas al gas por este orden de frecuencia, y su sobrecarga colinérgica hace que aumenten sus secreciones y que surja rinorrea, sialorrea y babeo. Después, la toxina interactúa con las glándulas exocrinas de la porción alta de las vías respiratorias y origina broncorrea, y con el músculo liso de los bronquios, origina broncoespasmo, cuya combinación ocasiona hipoxia.
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Una vez que la víctima inhaló el gas, éste puede cruzar pasivamente la membrana alveolocapilar, penetrar en el torrente sanguíneo y, como un acto accidental y de forma sintomática, inhibir las colinesterasas circulantes, en particular la butirilcolinesterasa libre y la acetilcolinesterasa de los eritrocitos, sustancias que pueden cuantificarse. Por desgracia, resulta imposible interpretar los datos de tal cuantificación si no se tiene una cifra inicial, porque los niveles de colinesterasa variarán de forma enorme entre personas y con el paso del tiempo en el sujeto sano.
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Por lo común, el primer órgano o sistema que muestra síntomas por la presencia de la sustancia neurotóxica transportada en la sangre es el tubo digestivo, donde la sobrecarga colinérgica ocasiona cólicos y dolor abdominales, náusea, vómito y diarrea. Después del ataque de estas vías, las sustancias neurotóxicas afectan al corazón, las glándulas exocrinas distantes, los músculos y el encéfalo. Se sabe de la existencia de sinapsis colinérgicas en los lados vagal (parasimpático) y simpático de las fibras del sistema autónomo que transportan impulsos al corazón, razón por la que resulta imposible prever si cambiarán la frecuencia cardiaca y la presión arterial una vez que ocurre la intoxicación. La actividad exocrina remota abarcará la secreción excesiva de las glándulas salivales, nasales, respiratorias y sudoríparas (el sujeto estará "inundado de líquidos"). Las sustancias neurotóxicas transportadas por la sangre estimulan en exceso las uniones neuromusculares de los músculos de fibra estriada y ocasionarán fasciculaciones, seguidas de espasmos y contracciones fasciculares francas. Si el trastorno persiste tiempo suficiente, al final se agotará el trifosfato de adenosina (ATP) en el músculo y se desarrollará una parálisis flácida.
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Dado que el sistema colinérgico tiene una distribución muy amplia, en el cerebro las sustancias neurotóxicas en sangre, en dosis suficientes, originarán en muy corto plazo inconsciencia, convulsiones y apnea de origen central, que culminará en la muerte en cuestión de minutos. Si se emprenden medidas de apoyo de la respiración, a veces surge un estado epiléptico que no mejora con los anticonvulsivos usuales (cap. 418). En caso de persistir esta anomalía, puede haber apoptosis de las neuronas y disfunción encefálica permanente. Aun cuando la intoxicación por la sustancia neurotóxica sea leve, los sujetos podrán recuperarse, pero seguirán sintiendo irritabilidad, perturbaciones del sueño y síntomas neuroconductuales inespecíficos durante periodos largos que duran semanas.
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Pueden ser minutos o segundos el lapso que media entre la exposición y el desarrollo de una crisis colinérgica totalmente manifiesta por inhalación de gas neurotóxico; sin embargo, no existen efectos retardados. Como las sustancias neurotóxicas tienen una semivida circulante corta, la mejoría debe ser rápida, sin deterioro ulterior, si se emplean medidas complementarias y (como sería lo ideal) si se utilizan antídotos.
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La velocidad y orden de presentación de los síntomas varían con la exposición a sustancias neurotóxicas líquidas. La sustancia de este tipo aplicada a la piel íntegra se evapora de forma parcial y comienza a extenderse por la piel, de modo que causa diaforesis local y posteriormente fasciculaciones al encontrar uniones neuromusculares y fasciculaciones circunscritas. La sustancia, una vez en el músculo, pasa a la circulación y causa molestias digestivas, dificultad respiratoria, cambios en la frecuencia cardiaca, fasciculaciones y contracciones generalizadas, inconsciencia, convulsiones y apnea de tipo central. La evolución cronológica será mucho más larga que con la inhalación de vapores; incluso una gota grande y letal necesitará 30 min para ejercer su efecto, y una dosis pequeña no letal sigue actuando durante más de 18 h. Es más probable que el paciente empeore varias horas después de iniciado el tratamiento con la forma líquida que con la exposición a vapores. Además, no siempre surge con la exposición al líquido la miosis que es prácticamente inevitable después de la exposición al gas, y éste podría ser el último síntoma que se produzca en esa situación; dicho retraso se explica por el aislamiento relativo del músculo pupilar respecto a la circulación general.
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Salvo que se elimine la sustancia neurotóxica por medio de tratamientos específicos (como el uso de oximas), esencialmente es irreversible su unión a la colinesterasa. La actividad de la acetilcolinesterasa de los eritrocitos se restablece a un ritmo aproximado de 1% al día. La butirilcolinesterasa plasmática muestra una recuperación más rápida y es un mejor marcador de la recuperación de la actividad enzimática de los tejidos.
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TRATAMIENTO INTOXICACIÓN POR NEUROTOXINAS
La intoxicación aguda por sustancias neurotóxicas se trata por medio de descontaminación, medidas de apoyo respiratorio y tres antídotos: un anticolinérgico, una oxima y un anticonvulsivo (cuadros C3-3). En los casos más graves se pueden practicar de manera simultánea las formas mencionadas de tratamiento.
DESCONTAMINACION Formalmente no es necesaria la descontaminación de un vapor, pero en el atentado del metro de Tokio, los vapores de sarina que quedaron atrapados en las ropas de las víctimas causaron miosis en 10% del personal de urgencia. Muchos de los casos de las víctimas en cuestión pudieran haberse evitado si se hubieran quitado la ropa. En el cuadro C3-2 se muestran los métodos de descontaminación rápida disponibles para CWA líquidos. Para la descontaminación con jabón y agua, se lava la superficie cutánea y el cabello con agua a la temperatura corporal o tibia cuando menos tres veces o la persona expuesta se coloca bajo el chorro de la regadera durante 2 min y se lava con jabón y enjuague. Es esencial la eliminación física rápida del agente químico. Es mejor no frotar la piel expuesta con un cepillo con cerdas duras porque puede dañar dicho órgano e incrementar la absorción del agente. Es importante utilizar detergente líquido "con mínima alcalinidad" y abundantes cantidades de agua y aplicar fricción leve o moderada con una esponja o lienzos de un solo uso para la primera o segunda lavada. La tercera lavada debe ser enjuague con volúmenes abundantes de agua tibia o a la temperatura corporal. Se pueden utilizar champús para lavar el cabello. Datos recientes de investigaciones patrocinadas por el gobierno estadounidense sugieren que el retiro de la ropa seguido de la descontaminación con agua y jabón pueden reducir las concentraciones de CWA hasta en 99%. Si sólo se cuenta con agua fría, habrá que utilizarla. Es importante no retrasar la descontaminación mientras se busca agua tibia. El método preferido por el Department of Defense de los Estados Unidos es la descontaminación en el sitio con una loción cutánea reactiva descontaminante (RSDL, reactive skin descontamination lotion) seguida de lavado/enjuague en regadera con jabón y agua. RSDL está disponible para los civiles y se ha demostrado que es mucho mejor contra diversos agentes neurotóxicos y también contra el sulfuro de dicloroetilo. RSDL es el único producto en los Estados Unidos aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) para descontaminación inicial en el sitio de los hechos. Una advertencia importante es que no deben usarse juntos RSDL y la solución de hipoclorito de sodio al 0.5% (blanqueador para uso militar de campo) porque puede surgir una reacción exotérmica. Sea como sea, habrá que lograr la descontaminación antes de que la persona se incorpore al centro médico para no contaminarlo o a su personal. En individuos con heridas contaminadas habrá que eliminar y extraer vestiduras posiblemente contaminadas de otro material extraño que pudiera actuar como depósito del agente líquido.
MEDIDAS DE APOYO RESPIRATORIO El fallecimiento por intoxicación con un agente neurotóxico casi siempre se origina por trastornos respiratorios. La ventilación se complica al aumentar la resistencia ventilatoria y el volumen de secreciones. Es necesario administrar atropina antes de la ventilación o conforme ésta comienza porque facilitará las maniobras con el ventilador.
ANTÍDOTOS Atropina En teoría, es posible utilizar cualquier anticolinérgico para combatir la intoxicación por un agente neurotóxico. No obstante, a nivel mundial, el fármaco más indicado es la atropina, por su amplia estabilidad a diversas temperaturas y su eficacia inmediata después de aplicación IM o IV, y porque la administración inadvertida de la misma ocasiona muy poca disfunción del SNC (cuadro C3-4). Revierte a muy corto plazo la sobrecarga colinérgica en las sinapsis muscarínicas, pero tiene poco efecto en las sinapsis nicotínicas. La consecuencia práctica es que la atropina trata a muy corto plazo los efectos respiratorios mortales de los agentes neurotóxicos, pero probablemente no será útil en el caso de efectos neuromusculares (y posiblemente simpáticos). En el campo de batalla, el personal militar recibe por medio de un autoinyector combinado, 2.1 mg de atropina y oximas (cloruro de 2-pralidoxima [2-PAM Cl]) producto aprobado por la FDA. Su nombre militar es el autoinyector para tratamiento con antídoto del agente neurotóxico (ATNAA, antidote treatment nerve agent autoinjertor) (fig. C3-5). Solamente se aplicarán dosis completas del autoinyector y no fracciones. La dosis inicial es de 2, 4 o 6 mg y se repetirá el tratamiento cada 5 a 10 min hasta que mejore la respiración de la víctima y disminuyan sus secreciones. Los militares iraníes utilizaron en un inicio dosis todavía mayores durante la guerra entre Irán e Irak en que no había suficiente abasto de oximas. Cuando el paciente alcanza un nivel de atención médica en que se pueden aplicar fármacos por IV, ésta es la preferida. Cuando el paciente alcanza un nivel de atención médica en que pueden administrarse fármacos IV, esta es la ruta preferida. En niños de corta edad, la vía IV puede ser el recurso inicial para administrar la atropina; sin embargo, se elaboran autoinyectores pediátricos con 0.5 mg y 1 mg. No hay límite superior en la dosificación de atropina (IM o IV), pero la dosis promedio total para un adulto con afectación grave suele ser de 20 a 30 mg.
En la victima con afectación leve que tiene miosis y ningún otro síntoma sistémico pueden bastar como tratamiento las gotas oftálmicas de atropina u homatropina. El tratamiento ocasionará midriasis en cerca de 24 h. La miosis franca o la acomodación imperfecta persistirán durante semanas o incluso meses después de que hayan cedido los demás signos y síntomas.
Oximas Son productos nucleófilos que reactivan la colinesterasa, después de que hayan sido ocupados sus sitios activos por la sustancia neurotóxica y se hayan fijado a él (cuadro C3-3). Por tal razón, la administración de oximas restaura la función enzimática normal. El tratamiento con oximas se ve limitado por una segunda reacción adversa, el llamado "envejecimiento", en la que se desprende del complejo, a velocidad característica, una cadena lateral de la sustancia neurotóxica. Los complejos "envejecidos" tienen carga negativa y las oximas no pueden reactivar los complejos con esta carga. El efecto práctico de lo anterior difiere de una sustancia neurotóxica a otra, porque cada una "envejece" con un ritmo característico. Por ejemplo, la sarina envejece en término de 3 a 5 h, el tabún lo hace en un lapso más largo (12 a 13 h) y VX envejece con mucha menor rapidez (>48 h). Los intervalos mencionados son mucho más largos que la semivida esperada en el paciente, y en un lapso del tratamiento previsto después de efectos tóxicos agudos de agentes neurotóxicos, que sean poco importantes. Por otra parte, el somán envejece en 2 min; razón por la que, después de pasados unos minutos de la exposición, las oximas no son útiles para tratar la intoxicación por dicho neurotóxico. La oxima utilizada varía en cada país; en Estados Unidos se ha aprobado y distribuido el cloruro de 2- PAM Cl. ATNAA y Duodotes (Fig. C3-5A) contienen autoinyectores con 600 mg de 2-PAM Cl. Las dosis iniciales para maniobras de campo son 600, 1 200 y 1 800 mg. Después de administrar 45 mg/kg de adultos aumenta la presión arterial, razón por la cual el empleo de 2-PAM Cl para maniobras de campo se limita a 1 800 mg IM/h. En el lapso en que no se administra más oxima, se recomienda usar la sola atropina. Dentro del hospital, con 2.5 a 25 mg/kg de peso por vía IV de 2-PAM Cl se reactiva, en promedio, 50% de la colinesterasa inhibida. La recomendación usual es administrar de manera lenta 1 000 mg por goteo IV en un lapso de 20 a 30 min y <2 500 mg en un lapso de 1 a 1.5 h. En las investigaciones ininterrumpidas se busca obtener una oxima más eficaz y de acciones más amplias que 2-PAM Cl.
Anticonvulsivos Las convulsiones inducidas por las sustancias neurotóxicas no responden a los anticonvulsivos habituales que se emplean en el estado epiléptico, como difenilhidantoinato, fenobarbital, carbamazepina, ácido valproico y lamotrigina (cap. 418). Los únicos anticonvulsivos que detienen esta forma de estado epiléptico son las benzodiacepinas. El diazepam es la única benzodiazepina aprobada para combatir las convulsiones en el ser humano, aunque otras benzodiacepinas aprobadas por la FDA (de manera notable midazolam) funcionan bien frente a las convulsiones inducidas por sustancias neurotóxicas en los modelos animales. Por consiguiente, el diazepam se fabrica en inyectores de 10 mg de uso intramuscular que se suministran a las fuerzas de Estados Unidos para tal efecto (fig. C3-5B). Las agencias civiles están almacenando este producto de campaña (antídoto anticonvulsivo para sustancias neurotóxicas [CANA, convulsive antidote for nerve agent]), que por lo regular no se utiliza en la práctica hospitalaria. Las extrapolaciones a partir de estudios animales indican que los adultos necesitarán probablemente de 30 a 40 mg de diazepam por vía intramuscular para eliminar los estados epilépticos inducidos por sustancias neurotóxicas. En el hospital, o en un niño de corta edad incapaz de utilizar el autoinyector, puede emplearse diazepam intravenoso en dosis similares. Los médicos podrían confundir las convulsiones con los signos neuromusculares de la intoxicación por la sustancia neurotóxica. En el hospital se recomienda realizar un electroencefalograma lo antes posible, para poder distinguir los estados epilépticos no convulsivos de las convulsiones reales y de la parálisis poscrítica. Datos de estudios en animales han indicado que en esta situación la benzodiacepina más eficaz es el midazolam, pero en Estados Unidos la FDA no la ha aprobado para el uso contra convulsiones. Para la fecha de edición de esta obra, se envió a la FDA una solicitud de nuevo fármaco para utilizar el midazolam contra convulsiones. La superioridad del midazolam IM en comparación con el lorazepan IV en una gran investigación comunitaria del estado epiléptico, sugiere que muy pronto el personal de urgencias incorporará a los inyectores en la práctica clínica diaria y que estos productos de campo militar quedarán integrados en la medicina clínica.
Entre los sobrevivientes a sustancias neurotóxicas no se han descrito neuropatías periféricas, ni el llamado síndrome intermedio, prominentes efectos a largo plazo de las intoxicaciones por insecticidas.
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El cianuro (CN−) se ha tornado un agente de particular interés en situaciones terroristas porque se puede aplicar a objetivos bajo techo. En años recientes, por ejemplo, los atentados con dicho agente tuvieron como objetivo los abastos de agua de la embajada estadounidense en Italia. En 1993 hubo el intento de contaminar con cianuro el sistema de bombeo del World Trade Center en Nueva York.
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El ácido cianhídrico y el cloruro de cianógeno, que son las principales formas del cianuro, son gases o líquidos verdaderos que están muy cerca de su punto de ebullición a la temperatura ambiental. El ácido cianhídrico gaseoso es más ligero que el aire y no conserva por mucho tiempo su concentración al aire libre, lo cual hace que constituya un arma militar inadecuada, pero eficaz en espacios cerrados como sería alguna estación de trenes o arena deportiva. El cianuro es hidrosoluble y es un elemento dañino para el agua y los alimentos, sea por accidentes o con intentos perjudiciales. Se absorbe de forma satisfactoria en el tubo digestivo, a través de la piel o al inhalarse y constituye esta última la vía preferida por los terroristas. El olor del cianuro se asemeja al de almendras amargas, aunque la mitad de las personas no tienen la capacidad olfatoria para percibirlo.
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El cianuro, que tiene algunas peculiaridades entre las sustancias químicas que se utilizan con fines bélicos, es constituyente normal del entorno y en realidad es un cofactor necesario en muchos compuestos importantes en el metabolismo, incluida la vitamina B12. Se encuentra en muchas plantas, incluida la del tabaco; ello explica por qué los fumadores, por ejemplo, tienen un nivel tres veces mayor del común de cianuro, de forma crónica. En consecuencia, los seres humanos han terminado por tener un mecanismo de desintoxicación de esta sustancia. Surge intoxicación por cianuro si una dosis muy grande del tóxico abruma y supera el mecanismo mencionado, en tanto que el tratamiento de la intoxicación por él lo aprovecha.
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El cianuro inhibe de manera directa la última etapa de la cadena de transporte de electrones en la mitocondria, que es el citocromo a3, con lo cual hay un bloqueo en la producción de energía por las células. Los tejidos se intoxican en proporción directa a su metabolismo, y algunos de los que muestran acción más rápida y grave son los barorreceptores de la carótida y el tejido cerebral, que son los tejidos con metabolismo activo de mayor magnitud en el cuerpo. Esta intoxicación es consecuencia de la gran afinidad del cianuro por algunos metales, en particular cobalto y hierro. El citocromo a3 contiene hierro (Fe3+), al cual se une el cianuro. Los tejidos intoxicados por este producto no extraen el oxígeno de la sangre; a pesar de que no cesa el intercambio de oxígeno en pulmones ni la función cardiaca, las células mueren de hipoxia, es decir es una causa histotóxica y no cardiopulmonar.
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Manifestaciones clínicas
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Unos 15 s después de inhalar el cianuro en concentración grande, se presenta hipernea transitoria, 15 a 30 s después, convulsiones y un estado epiléptico; 2 a 3 min más tarde cesa la actividad respiratoria y unos minutos más también se interrumpe la actividad del corazón. La exposición, en particular por inhalación a una dosis muy grande de cianuro causa la muerte del sujeto incluso en 8 min. Dosis menores causarán síntomas en un periodo más largo; las dosis muy pequeñas no generarán efectos por la capacidad del organismo para eliminar dosis pequeñas. Como aspecto adicional, el cloruro de cianógeno irrita las membranas mucosas. Muchos pacientes (no todos) tendrán un aspecto rojo cereza porque la sangre venosa conserva su oxigenación.
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Diagnóstico diferencial
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En un atentado que deje innumerables víctimas, en que se utilizó un agente químico, los elementos para el diagnóstico diferencial de la intoxicación por cianuro, incluirán la intoxicación con otro agente neurotóxico. Las personas intoxicadas por cianuro no muestran los notables signos colinérgicos como la miosis y la abundancia de secreciones observadas con un producto neurotóxico. Con este último nunca se observa el aspecto rojo cereza de la piel, que surge con la intoxicación con cianuro. Como un aspecto de confusión, la cianosis no es un signo inicial y notable de la intoxicación por cianuro.
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TRATAMIENTO CIANURO
El tratamiento de la intoxicación por cianuro obliga a evacuar y alejar a la persona de la fuente de contaminación. Quizá no constituya un aspecto importante la descontaminación del gas verdadero, salvo la eliminación de las ropas, para evitar que el gas atrapado en ellas contamine células de alveolos y vías respiratorias.
El oxígeno administrado por mascarilla, cánula nasal o sonda endotraqueal beneficia a los pacientes, aunque tal efecto positivo no se explica por los mecanismos sabidos de acción del cianuro.
Los antídotos contra el cianuro aprovechan los mecanismos de desintoxicación innatos del cuerpo, que residen en la rodanasa, enzima del hígado; también se vale de la afinidad del cianuro por algunos iones metálicos. En el cuadro C3-4 se muestra un resumen de los antídotos.
El estuche con el antídoto clásico de dos fases contra el cianuro comprende dos soluciones intravenosas: el nitrito sódico y el tiosulfato sódico. También puede incluir perlas de nitrito de amilo para inhalación. Los nitritos son generadores de metahemoglobina y al administrarlos, el organismo transforma una fracción de la hemoglobina corporal en metahemoglobina al convertir el hierro del hemo de la forma Fe++ a Fe+++. El cianuro tiene mayor afinidad por el Fe+++ de la metahemoglobina que por el citocromo a3. En consecuencia, la administración del nitrito genera un sumidero o vertedero de la cianometahemoglobina; la creación de la metahemoglobina hace que se expulse el cianuro del citocromo a3 de mitocondriacon lo que se reanuda la respiración intracelular. Datos de investigaciones recientes sugieren que los nitritos también podrían actuar por medio de un segundo mecanismo en que participan el óxido nitroso, que es un neurotransmisor; de ser así, este mecanismo podría explicar por qué los sujetos intoxicados por cianuro mejoran con mayor rapidez después de la administración de nitrito de lo que se explicaría con la velocidad sabida de formación de la metahemoglobina.
La administración de nitritos puede salvar a la persona de forma inmediata, pero crea un conjunto inestable de cianometahemoglobina, cuya eliminación obliga a contar con un donante de azufre: el tiosulfato sódico; este compuesto dona azufre a la reacción catalizada por la rodanesa; ello transforma el cianuro en tiocianato, compuesto que el organismo elimina de manera inocua en la orina. El tiosulfato sódico sólo se puede administrar a víctimas de incendios, cuya capacidad oxífora disminuyó desde antes, en quienes la administración de nitritos puede formar tanta metahemoglobina, que la sangre se torne incapaz de transportar absolutamente oxígeno.
En fecha reciente, se aprobó el uso de hidroxocobalamina o vitamina B12a como un antídoto alternativo contra el cianuro. A diferencia del nitrito y del tiosulfato sódico, es importante reconstituirla en el sitio de los hechos. La hidroxocobalamina no tiene la propensión de los nitritos de ocasionar hipotensión, pero en muchos casos en que resultó beneficiosa, también se necesitó utilizar el tiosulfato sódico. La hidroxocobalamina origina manchas de color naranja en la piel, que no tienen importancia funcional.
Para la administración de todos los antídotos mencionados, se necesita colocar un catéter intravenoso. En la actualidad, el nitrito de amilo es el único antídoto no intravenoso contra cianuro con que se cuenta y en los Estados Unidos no se ha aprobado formalmente por la FDA. Las perlas de nitrito de amilo en los estuches como antídoto de cianuro se pueden romper e inhalar, si el paciente aún respira. También puede administrarse el nitrito mencionado por medio de un respirador.
Ninguno de los antídotos del cianuro ha sido aprobado específicamente para usar en niños.
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Las personas intoxicadas por cianuro tienden a recuperarse a muy corto plazo, en comparación con las víctimas de la toxicidad de otros agentes químicos. Muchos sujetos que trabajan en la industria han reanudado sus labores dentro de su mismo turno laboral. Si un paciente tiene una exposición muy grande y muere, por lo general esto ocurre minutos después de la exposición. Existen pocos datos que sugieran la aparición de efectos clínicos a largo plazo en individuos que se han recuperado de un envenenamiento agudo.
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Agradecimiento
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Este capítulo incluye material escrito para ediciones anteriores de Harrison por Charles G. Hurst, MD.