TEMA 27: Diagnóstico clínico y tratamiento aborda la COVID-19 ―actualización del 13 de octubre de 2020

Diagnóstico clínico y tratamiento es la referencia más concisa, confiable y oportuna disponible para responder preguntas comunes que surgen en la práctica clínica diaria. Escrito por médicos renombrados en sus campos respectivos, este clásico fidedigno ofrece orientación por parte de expertos en todos los aspectos de la atención médica ambulatoria e intrahospitalaria. A continuación se presenta el extracto del capítulo que refiere el tema de COVID-19.

Bases para el diagnóstico y datos característicos

• Amplio espectro de síntomas.

• Asintomático en al menos 20%–35% de los adultos.

• Cuando son sintomáticos, los adultos tienen más a menudo enfermedad de las vías respiratorias superiores, con fiebre y tos.

• La tríada clínica de tos, fiebre y disnea es poco frecuente (menos de 15%).

• Las complicaciones pulmonares avanzadas (neumonía, síndrome de dificultad respiratoria aguda [ARDS, acute respiratory distress syndrome]) con enfermedad fulminante.

• Mortalidad de 1%–21% (varía con el área geográfica y la cepa).

• Predilección alta por ancianos, individuos con alteraciones inmunitarias, aquellos con enfermedades crónicas, y los que viven en condiciones de hacinamiento.

A finales de 2019, surgió un nuevo coronavirus, que se propagó con rapidez desde su origen en China hacia todo el mundo. El virus inicialmente se denominó “coronavirus nuevo 2019” (2019-nCoV), lo cual representa el año de descubrimiento, su estado como un virus “nuevo", y el nombre de su familia (coronavirus, CoV). La terminología recomendada por los CDC para el virus es SARS-CoV-2), y la enfermedad causada por este virus es “enfermedad por coronavirus 2019” o COVID-19 (https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/summary.html).

Los coronavirus son una familia grande de virus que se encuentran comúnmente en humanos, así como en muchas otras especies de animales, entre ellas murciélagos, camellos, ganado vacuno y gatos salvajes. Al igual que el coronavirus del síndrome respiratorio agudo grave (SARS-CoV, severe acute respiratory syndrome coronavirus) y el coronavirus del síndrome respiratorio del Oriente Medio (MERS-CoV, Middle East respiratory syndrome) así como los coronavirus del resfriado común humano HC43 y HKU1, el virus SARS-CoV-2 es un betacoronavirus, que es uno de los cuatro géneros de coronavirus (sólo los alfacoronavirus [coronavirus N NL63 y 229E] y los betacoronavirus afectan a los humanos). Todos estos coronavirus tienen su origen en los murciélagos. El SARS-CoV-1 y el MERS-CoV se identificaron 7 y 17 años antes de que se identificara el SARS-CoV-2. La propagación del SARS-CoV-2 desde murciélagos quizá se amplificó mediante los pangolines, un oso hormiguero asiático cuyas escamas se comercializan en el mercado negro para problemas circulatorios, aunque esta última teoría permanece bajo investigación.

El SARS-CoV-2 parece haber hecho su transición desde murciélagos hacia humanos a finales de 2019 en un mercado de pescado en Wuhan, la capital de la provincia china de Hubei. Al principio del brote, casi todos los decesos ocurrieron en Wuhan y otras partes de la provincia de Hubei. A medida que se informaron casos en otros países, el 11 de marzo de 2020 la Organización Mundial de la Salud (OMS) declaró a la COVID-19 como una pandemia. A principios de marzo de 2020, la cantidad de casos fuera de China crecía incluso con mayor rapidez que dentro de ese país (véanse los detalles en un momento dado en el sitio web del Johns Hopkins Coronavirus Resource Center en https://coronavirus.jhu.edu/).

El primer caso conocido en Estados Unidos se documentó el 21 de enero de 2020, en un varón que recientemente había regresado al estado de Washington desde China. El primer caso en Estados Unidos que no se asoció con viajes o con contacto con viajeros infectados se identificó el 26 de febrero de 2020 en Solano, California, aunque la transmisión comunitaria probablemente comenzó a finales de enero o principios de febrero (tres casos que ocurrieron en febrero y a principios de marzo de 2020 en el condado de Santa Clara, California, se identificaron como COVID-19 mediante examen post mortem).

Hacia el 11 de septiembre de 2020, los casos a nivel mundial sobrepasaron los 28.2 millones, incluso más de 911 000 muertes. Los 10 países más afectados son Estados Unidos, India, Brasil, Rusia, Perú, Colombia, México, República de Sudáfrica, España y Argentina. En Estados Unidos se informa el mayor número de casos reconocidos en un solo país, con más de 6.43 millones y más de 192 000 muertes. China, el epicentro original de la pandemia emergente, ahora ocupa el lugar 37 en número de casos totales entre las 188 naciones del mundo en las que se informan infecciones. En Estados Unidos, los cinco estados con el número total de casos más alto son California, Texas, Florida, Georgia e Illinois; los cinco estados con el número más alto de casos per cápita son Luisiana, Florida, Mississippi, Alabama y Georgia, y los cinco estados con el número total de muertes más alto son Nueva York, Nueva Jersey, California, Texas y Florida.

Desde abril de 2020, los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades​ (CDC, Centers for Disease Control and Prevention) han recomendado que los viajeros eviten los viajes internacionales no esenciales, que restrinjan los viajes nacionales, y que permanezcan en casa tanto como sea posible, en especial si están enfermos. El sitio web de los CDC brinda un conjunto extenso de pautas y sugerencias con respecto a viajes (www.cdc.gov). Todos los viajeros deben estar conscientes de la probabilidad de que los reglamentos de cuarentena se modifiquen tanto en el extranjero como en el momento del regreso con base en el origen y el destino del viaje. En casi todas las naciones en la actualidad se restringen los viajes estadounidenses a raíz del reciente aumento de casos en Estados Unidos. Un recuento de casos y otra información actualizada están disponibles por medio del sitio web de la OMS (https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019) y, con un mapa interactivo, por medio del sitio web de The Johns Hopkins University Coronavirus

Resource Center (https://coronavirus.jhu.edu/map.html). Desde el 19 de marzo de 2020, el University of California, San Francisco (UCSF) Medical Grand Rounds semanal altamente informativo, centrado por completo en la COVID-19 está disponible en YouTube.

A. Epidemiología clínica y transmisión

El SARS-CoV-2 muestra una tasa más alta de propagación de una persona a otra que el virus del SARS-CoV-1 de 2003. Algunas cepas de COVID-19 provenientes del occidente de Europa tienen transmisibilidad aumentada en función de una proteína Spike modificada. De manera específica, una variante del SARS-CoV-2 que porta el cambio del aminoácido de la proteína Spike D614G, inicialmente la forma más prevaleciente en la pandemia, ha quedado reemplazada por una nueva variante del SARS-CoV-2, G614, lo que sugiere que la variante G614 quizá tiene una ventaja en cuanto a aptitud física. Se ha descrito un patrón de mutaciones como filodinámico, y las cepas mundiales actuales constan de tres grupos principales; por ahora los esfuerzos van encaminados a identificar nuevas variantes conforme surgen.

Varias mutaciones de la enzima convertidora de angiotensina-2 (ACE-2, angiotensin-converting enzyme-2) parecen conferir sensibilidad del huésped alterada a COVID-19. También se ha identificado una agrupación de genes específica (3p21.31) como un locus de susceptibilidad genética para insuficiencia respiratoria en pacientes con COVID-19. Se ha reconocido que una deleción del receptor tipo toll 7 (TLR7, involucrada en la producción de interferón) está asociada con enfermedad progresiva en una pequeña cohorte de individuos jóvenes con COVID-19.

R₀ es el número reproductivo básico que alude al número de contactos contagiados por un individuo infectado. Los cálculos de R₀ para SARS-CoV-2 han variado, pero es probable que el R₀ verdadero se encuentre entre 2 y 3. Es un hecho que la transmisión es en extremo eficiente dentro de instalaciones de vivienda de más alta densidad (como hogares de ancianos, campamentos para personas sin hogar, cárceles y prisiones, algunas reservaciones de indios americanos, y ciertos entornos laborales [como plantas empacadoras de carne]). El simple hecho de hablar (o cantar) en lugares cerrados puede propagar el virus de manera eficaz, como se demostró mediante un estudio en el estado de Washington, donde 52 de 61 miembros de un coro se enfermaron en marzo de 2020.

Cada vez es más evidente que los eventos de superpropagación (esto es, cuando una persona infectada por SARS-CoV-2 se encuentra en la etapa más infecciosa [por lo general alrededor del día 4 de la infección] e infecta a un número desproporcionado de personas susceptibles) desempeñan un papel importante en la transmisión de SARS-CoV-2. Un ejemplo de esta superpropagación fue una reunión de ejecutivos de la industria biofarmacéutica que se celebró en Boston en febrero de 2020, donde la enfermedad se confirmó en 28 de los 175 participantes; de modo subsecuente, por medio de análisis genómico, se determinó que la posterior superpropagación fue la causa de más de 20 000 casos (2.7% de los casos estadounidenses) en todo Estados Unidos, incluso entre individuos que acudían regularmente a refugios para personas sin hogar en Boston. Por el contrario, ciertas variantes del SARS-CoV-2 aparentemente no mostraron tantas probabilidades de inducir propagación generalizada. Sin embargo, la importancia de los contagios fuera del hogar en la propagación de la infección se hizo evidente a partir de una revisión japonesa en la cual 61% de los casos nacionales fue rastreable a agrupaciones fuera del hogar, incluso restaurantes, bares, lugares para eventos y lugares de trabajo.

Mientras que la tasa de letalidad fue más alta con el SARS-CoV-1 de 2003, el número de casos infectados es mucho mayor con el SARS-CoV-2 que con SARS o MERS. El periodo de incubación del SARS-CoV-2 varía de 2 a 24 días, con un promedio de aproximadamente cinco días. La propagación presintomática representa un gran número de casos y la carga viral del SARS-CoV-2 es más alta durante la fase presintomática. En una encuesta telefónica realizada por los CDC a individuos infectados, sólo 46% informó haber tenido contacto con un caso conocido y, entre los contactos conocidos, los más comunes fueron miembros de la familia (46%) o compañeros de trabajo (34%).

El principal modo de transmisión son las gotitas respiratorias, que llegan a propulsarse 1.83 metros o más al estornudar o toser (se ha documentado que alcanzan hasta 8.2 metros). Los estudios de aerosolización del SARS-CoV-2 cuando una persona habla fuerte han cuestionado si es suficiente la regla de “1.8 metros” que se recomienda en la actualidad para el distanciamiento físico. El grado al cual el SARS-CoV-2 se aerosoliza al toser y durante procedimientos respiratorios, el potencial de transmisión de partículas en aerosol que contienen virus vivos, y el potencial de inactivación por la luz UV-C, permanecen bajo estudio. En la actualidad, los CDC recomiendan que se usen precauciones contra la transmisión aérea en entornos de atención a la salud, principalmente para proveedores de atención médica que realizan procedimientos respiratorios (como la recolección de esputo inducido o la intubación de pacientes). No obstante, los aerosoles se consideran un modo de transmisión mucho menos probable que las gotitas respiratorias. Las tasas de transmisión informadas actualmente son de 5% para los contactos cercanos, y de 10% a 40% para los contactos domésticos.

La transmisión relacionada con el hospital al personal u otros pacientes se reportó en 41% de 138 pacientes hospitalizados de Wuhan, China. No obstante, en un estudio de más de 3000 trabajadores de la salud sintomáticos en Seattle, WA, se mostró que la prevalencia de resultados positivos en pruebas de SARS-CoV-2 entre trabajadores “de primera línea” sintomáticos fue comparable a la de personal sintomático no de primera línea (alrededor de 5%).

Hacia el 11 de septiembre de 2020, los CDC informaron que 158 519 miembros del personal de atención médica habían quedado infectados en Estados Unidos. Hay disponibles datos sobre supervivencia para 112 361 de este personal de atención médica; 697 habían fallecido. Fuentes ajenas a los CDC muestran cifras de muertes aún más altas entre los trabajadores del cuidado de la salud; el Manchester Guardian y la Kaiser Family Foundation mantienen una base de datos de mortalidad asociada con el cuidado de la salud, y hacia el 27 de agosto de 2020 las muertes relacionadas con el cuidado de la salud habían aumentado a 1087 en Estados Unidos; las enfermeras son el grupo con riesgo más alto. La prevalencia informada de personal clínico infectado por SARS-CoV-2 en un hospital grande de Houston fue de 5.4%. En estudios de seroprevalencia recientes se sugiere que un gran número de casos de SARS-CoV-2 probablemente no se detectó en trabajadores del cuidado de la salud.

Las revisiones de los datos sobre mortalidad implican que las muertes informadas por COVID-19 sólo captan alrededor de dos terceras partes de todas las muertes excesivas que se reportan con retraso o se atribuyen de modo erróneo a otras enfermedades respiratorias y no respiratorias. En el brote en Nueva York, la mayor parte de estas muertes excesivas se vinculó con causas cardiacas.

La enfermedad grave parece sobrevenir en adultos mucho más a menudo que en niños, y la enfermedad sintomática parece sobrevenir en varones con mayor frecuencia que en mujeres. La proteína del receptor de ACE se codifica en el cromosoma X, y la presencia de variantes de esta proteína tal vez explique en parte la variación clínica basada en el sexo.

No hay duda de que el SARS-CoV-2 puede infectar a los niños y tal vez logre propagarse con eficiencia en niños en entornos de contacto estrecho, como en las escuelas. A medida que ha comenzado el año escolar 2020–2021, algunas escuelas y universidades que abrieron para clases presenciales en agosto de 2020 han cerrado o restringido el movimiento de estudiantes desde entonces debido al aumento en el número de casos. Los niños tienen concentraciones más bajas de receptores de ACE-2 en el tejido pulmonar, lo que quizá explique su menor propensión a desarrollar una infección grave. Con la llegada de la COVID-19, los CDC informaron una disminución de las tasas de inmunización para las enfermedades de la niñez prevenibles con vacunas. Más adelante se comentan las complicaciones singulares de la infección por SARS-CoV-2 entre niños.

La infección por SARS-CoV-2 es en particular grave en ancianos y en aquellos con enfermedades comórbidas de alteración inmunitaria (incluso después de trasplante de órgano) o enfermedades crónicas (diabetes; obesidad; hipertensión; enfermedad cardiaca, pulmonar o renal crónica, y accidente cerebrovascular [apoplejía] previa). En un estudio de cohorte multiétnico grande de adultos hospitalizados con COVID-19, la obesidad se asoció con un riesgo mayor de muerte o intubación, independientemente de la edad, el sexo, la raza/grupo étnico, y las enfermedades comórbidas. Mientras que la infección muestra una predilección por los tejidos pulmonares, los datos con respecto a la susceptibilidad de las personas que fuman tabaco (cigarrillos) y quienes tienen asma aún no son claros.

La evidencia preliminar es mixta con respecto al riesgo de infección por SARS-CoV-2 en pacientes con inmunosupresión (incluso los inmunosuprimidos debido a enfermedades reumatológicas). En una revisión reciente, los subgrupos de pacientes con cáncer que tuvieron mortalidad desproporcionadamente alta por COVID-19 incluyeron individuos con cáncer de pulmón (tasa de letalidad [CFR, case fatality rate] de 18%-55%) y aquellos con enfermedad maligna hematológica (CFR de 33%-41%). La terapia activa reciente para cáncer (incluso inmunoterapia e inhibidores de la tirosina cinasa) se ha asociado con peores resultados. Los estudios de personas que viven con infección por virus de la inmunodeficiencia humana (HIV, human immunodeficiency virus) sugieren que su riesgo de presentar COVID-19 es tan alto, quizá incluso más alto, que el observado en la población general. En un estudio reciente de 286 personas que vivían con infección por HIV, 57.3% de los pacientes fue hospitalizado, 16.5% requirió atención en la unidad de cuidado intensivo (ICU, intensive care unit), y la tasa de mortalidad general fue de 9.4%. Al igual que en la población general, la edad más avanzada, la enfermedad pulmonar crónica y la hipertensión se asociaron con peores resultados.

No se ha definido el espectro completo de complicaciones asociadas con el embarazo. Los informes de transmisión in utero emitidos en Italia (2 de 31 embarazos) requieren confirmación. La duración de IgM contra coronavirus en neonatos potencialmente infectados es mucho más corta que la observada en presencia de otras infecciones virales neonatales. El virus no parece transmitirse vía la leche materna. Un equipo de la University of California, San Francisco (UCSF) (el estudio Priority) se encuentra evaluando de manera prospectiva las complicaciones asociadas con el embarazo, el parto y la lactancia. (En https://www.nejm.org/coronavirus se presenta una revisión de casos y en https://obgyn.ucsf.edu/block/theme-priority-study se considera la inscripción de mujeres en las categorías anteriores). Entre embarazadas con infección por SARS-CoV-2, los estudios de los CDC documentan un riesgo aumentado de hospitalización, admisión a la ICU, y ventilación mecánica, pero no de muerte.

B. Preocupaciones en cuanto a salud pública

Entre muchas preocupaciones en cuanto a salud pública en Estados Unidos relacionadas con COVID-19, las necesidades más urgentes son: 1) implementación difundida de (así como apego a) medidas de contención (distanciamiento físico y cuarentena autoimpuesta) para prevenir la propagación de la enfermedad en poblaciones vulnerables; 2) una amplia disponibilidad de cubrebocas, equipo de protección personal y ventiladores; 3) estandarización de ensayos de ácido nucleico (y puesta a disposición de kit caseros fáciles de usar para infección temprana), así como ensayos serológicos y amplia vigilancia para ayudar a controlar la infección y determinar la duración de la inmunidad natural; 4) vigilancia continua a fin de determinar la importancia relativa de la transmisión asintomática; 5) mayor atención a poblaciones minoritarias, en particular poblaciones de raza negra y latinas, porque tienen riesgo alto de infección y complicaciones (es importante que los análisis más recientes muestran que estas poblaciones minoritarias tienen riesgo más alto de mortalidad asociada con COVID-19 debido a factores de riesgo socioeconómicos concomitantes, más que a factores genéticos); 6) pautas para seguridad y apoyo en hogares de ancianos; 7) estandarización de emisión de informes de datos, estado por estado; 8) mejorar las pautas basadas en datos dirigidas a que los niños y el personal docente regresen sin riesgo a las escuelas, así como políticas para universidades a fin de proporcionar un ambiente de aprendizaje seguro para los estudiantes y el profesorado; 9) surgimiento de resistencia a antibióticos exacerbado por el uso inapropiado de antibióticos para COVID-19, y 10) investigación de vacunas, incluso la identificación de marcadores de protección y el papel de la inmunidad de las mucosas.

En la actualidad, las restricciones de encierro y distanciamiento físico se han relajado o modificado en muchas partes de Estados Unidos. Hay cuatro puntos de referencia desarrollados por un panel de consultores del gobierno de Estados Unidos y académicos para recomendar la preparación de jurisdicciones para reducir las restricciones: 1) la capacidad de los hospitales para atender con seguridad a pacientes sin que sea necesario implementar un estándar de cuidado de crisis, 2) la capacidad del estado para practicar pruebas en todas las personas que presentan síntomas, 3) un sistema sólido de rastreo de contactos y 4) una declinación documentada de la incidencia de COVID-19 durante 14 días. Lamentablemente, la reapertura de negocios sin requisitos estrictos para mantener los estándares de distanciamiento físico ha conducido a un incremento del número de casos en muchas ciudades de Estados Unidos, particularmente en el sur y el sudoeste, y después en el medio oeste. En consecuencia, muchas comunidades están evaluando maneras de estimar la incidencia y prevalencia de la infección por SARS-CoV-2 para la toma de decisiones informada (esto es, encuestas comunitarias y seroepidemiológicas integradas, combinadas con métodos de modelado). En un intento por abordar la necesidad creciente de pruebas comunitarias de diagnóstico rápido en Estados Unidos, el 18 de julio de 2020 la U.S. Food and Drug Administration (FDA) emitió la primera autorización de uso de emergencia (EUA, emergency use authorization) para la combinación de muestras en pruebas diagnósticas de COVID-19.

En julio de 2020 los CDC publicaron pautas para lugares de trabajo, escuelas, guarderías y otras entidades (https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/community/index.html). Dichas pautas comprenden el uso de cubrebocas en público, mantener medidas de distanciamiento físico y la limpieza de superficies “de alto contacto". Otras sugerencias basadas en datos para suprimir la propagación de SARS-CoV-2 aerosolizado dentro de edificios públicos comprenden controles de ingeniería, como implementar una ventilación eficaz con filtración y desinfección del aire, así como evitar la recirculación de aire y del hacinamiento. El 26 de junio de 2020, la American Academy of Pediatrics publicó una declaración en la que defendía firmemente el aprendizaje en persona. Pese a estas medidas, hay preocupaciones importantes con respecto a si en las escuelas primarias se debe seguir adelante con clases virtuales o presenciales. Los muchos problemas relacionados con la práctica de pruebas para el regreso al trabajo comprenden la variabilidad diaria de la exposición y de la positividad, las necesidades de consentimiento informado en quienes se practican pruebas, y de que los empleadores se enteren de los resultados, la naturaleza no replicativa de los resultados positivos tardíos de pruebas, así como la falta de fiabilidad de muchos ensayos.

A. Síntomas y signos

La mayoría de las personas infectadas es asintomática, aunque la proporción entre infección asintomática y sintomática permanece poco clara, y cambia a medida que se practican pruebas en más individuos. Algunos adultos manifiestan una amplia gama de síntomas, desde enfermedad leve hasta enfermedad grave, que comienzan 2 a 14 días (la media es de cinco días) después de la exposición al SARS-CoV-2. Los CDC informan que los pacientes sintomáticos quizá presenten tos, fiebre, escalofríos o mialgias; la presencia de disnea es variable, pero es el síntoma más común entre los pacientes que presentan infección que pone en peligro la vida y es altamente prevaleciente en personas con infección avanzada y grave. Ningún síntoma permite discriminar esta enfermedad. Los síntomas menos comunes son rinitis, faringitis, síntomas abdominales (incluso náuseas y diarrea), cefaleas, anosmia y ageusia. Parece ser que 15%-20% de los adultos con COVID-19 requiere hospitalización y entre 3%-5% necesita cuidados intensivos. Pocos niños presentan las manifestaciones respiratorias “clásicas” de COVID-19, a menos que tengan alteración inmunitaria o sean menores de un año, los niños por lo general tienen enfermedad asintomática o sólo enfermedad leve después de exposición a SARS-CoV-2. En niños, es más probable que la enfermedad sintomática se presente con síntomas gastrointestinales, y menos probable que se presente con síntomas respiratorios.

B. Hallazgos de laboratorio

Los hallazgos hematológicos son neutrofilia, linfopenia absoluta, y una proporción aumentada entre neutrófilos y linfocitos. A medida que avanza la enfermedad, los hallazgos en la química sanguínea a menudo incluyen resultados altos en las pruebas bioquímicas hepáticas y en la bilirrubina total. Los marcadores séricos de inflamación sistémica están aumentados en la mayoría de los pacientes con COVID-19 grave, incluso la concentración de lactato deshidrogenasa, ferritina, proteína C reactiva, procalcitonina e interleucina 6 (IL-6). Además, hay un buen número de informes en que se detalla la coagulopatía inicial observada en la COVID-19 grave, que se identifica por un antígeno de factor de von Willebrand (VWF) alto, dímero D alto, y productos de degradación de fibrina/fibrinógeno; al principio por lo general no hay afección en el tiempo de protrombina, el tiempo de tromboplastina parcial, ni de los recuentos de plaquetas. La enfermedad, denominada coagulopatía asociada con COVID-19 (CAC, COVID-19 associated coagulopathy) tiene hallazgos de laboratorio que difieren de la coagulación intravascular diseminada (DIC, disseminated intravascular coagulation) tradicional. En la coagulopatía asociada con COVID-19, la concentración de fibrinógeno es más alta y la concentración de plaquetas es más a menudo normal que con la coagulación intravascular diseminada. La mortalidad entre pacientes hospitalizados con infección por SARS-CoV-22 se correlaciona con la concentración de antígeno de VWF, así como con la concentración de trombomodulina soluble, lo que sugiere que en pacientes muy graves ocurre una endoteliopatía.

C. Estudios diagnósticos

El diagnóstico de COVID-19 se establece con pruebas de ácido nucleico. Las pruebas moleculares para detectar SARS-CoV-2 se desarrollaron por vez primera en China en enero de 2020. Desde entonces, se han desarrollado muchos tipos de pruebas de SARS-CoV-2 en miles de laboratorios en todo el mundo. En Estados Unidos, el 4 de febrero de 2020 la FDA aprobó vía la EUA la primera prueba de PCR de SARS-CoV-2; el 9 de mayo de 2020 se autorizó la también vía la EUA la primera prueba de antígeno de SARS-CoV-2 y hacia el 11 de septiembre de 2020, la FDA había aprobado 247 pruebas mediante la EUA, entre ellas 197 pruebas moleculares, 46 pruebas de anticuerpos y 4 pruebas de antígeno.

Es importante señalar que la estandarización de dichas pruebas está lejos de finalizarse. El 27 de mayo de 2020 la FDA liberó un panel de referencia de SARS-CoV-2 para usarse como un paso de validación de rendimiento independiente para pruebas diagnósticas moleculares. En general, los ensayos de reacción en cadena de polimerasa-transcriptasa inversa (RT-PCR, reverse transcriptase-polymerase chain reaction) son el estándar para el diagnóstico, y los ensayos basados en tecnología de amplificación de ácido nucleico (NAAT, nucleic acid amplification technology), ensayos de antígeno rápidos y procedimientos de flujo laminar, son menos sensibles. Los ensayos de flujo laminar están disponibles para uso en el hogar; estos ensayos, a pesar de que tienen una sensibilidad más baja, pueden ser útiles para detectar una enfermedad temprana cuando las cargas virales son altas (y por lo general más altas incluso antes de que aparezcan síntomas). El ensayo de Abbott de flujo lateral tiene un valor predictivo de 97.1% para una prueba positiva, y un valor predictivo de 98.5% para una prueba negativa (note que estos valores no son sensibilidad y especificidad) y la FDA ya ha expresado preocupación en cuanto a que la tasa de pruebas con resultado negativo falso es de alrededor de 3%.

Actualmente, la sensibilidad de las pruebas de ácido nucleico a partir de exudados orales se considera baja (35%); se prefieren los exudados nasofaríngeos (63%) o los líquidos de lavado broncoalveolar más invasivos (91%). El esputo en teoría se prefiere en lugar de los especímenes orofaríngeos, y el virus puede ser detectable durante más tiempo en el esputo que en otras muestras de las vías respiratorias superiores. Las pruebas en la saliva han ganado rápida popularidad debido a lo fácil que es recolectarlas, aunque probablemente tienen sensibilidad disminuida en comparación con los especímenes de planos más profundos de las vías respiratorias. Hasta la fecha, cinco pruebas en la saliva han recibido EUA de la FDA. Más recientemente, el 15 de agosto de 2020, se aprobó la prueba “SalivaDirect” de la Yale School of Public Health. Esta prueba es singular porque no requiere un paso separado de extracción de ácido nucleico, lo que permite práctica de pruebas rápida aumentada que tienen el potencial de reducir la saturación de la demanda sobre los recursos de práctica de pruebas disponibles que se está experimentando en muchas comunidades.

Los CDC recomiendan el uso de pruebas “ortogonales” duplicadas cuando las condiciones clínicas apoyen el diagnóstico en ausencia de un ensayo de SARS-CoV-2 confirmado. Una pauta para vigilar la toma de decisiones publicada por los CDC está disponible en https://www.whitehouse.gov/wpcontent/uploads/2020/05/Testing-Guidance.pdf.

El aislamiento del virus mediante ensayos de ácido nucleico más de 10 días después del inicio de infección sintomática (o 15 días luego de la exposición en promedio) por lo general no se asocia con partículas infecciosas replicativas. Algunos pacientes con inmunosupresión muestran detección prolongada de virus replicativo (propagación viral).

Diversos laboratorios se encuentran produciendo ensayos de anticuerpos para determinar la inmunidad y facilitar la toma de decisiones en las políticas de regreso al trabajo. El 1 de abril de 2020, la FDA aprobó el primer ensayo de flujo lateral rápido (Cellex) bajo la EUA para detectar anticuerpos IgM e IgG contra SARS-CoV-2. Después, se han otorgado diversas EUA para muchas otras pruebas que permiten detectar anticuerpos contra SARS-CoV-2 (https://www.fda.gov/medical-devices/emergency-situations-medical-devices/emergency-use-authorizations#covid19ivd). No está claro si estos ensayos son pruebas para la presencia de anticuerpos neutralizantes. Es importante señalar que, dado que casi ninguno de estos ensayos está estandarizado, los resultados se deben interpretar con precaución. Ciertos ensayos muestran reactividad cruzada con coronavirus humanos comunes, y casi todos son insensibles en etapas tempranas de la evolución de enfermedad leve.

En la actualidad, una combinación estandarizada de hallazgos clínicos conjuntamente con pruebas de ácido nucleico se usa para hacer el diagnóstico de COVID-19, al reconocer que el amplio espectro de hallazgos clínicos y la falsa seguridad de los ensayos no son por completo sensibles o específicos. En la actualidad, el consenso, incluso el de una revisión Cochrane, es que los ensayos serológicos no deben usarse en entornos de punto de atención ni para determinar el estado de regreso al trabajo. En el entorno clínico, es factible emplear ensayos serológicos comerciales para determinar si una persona ha tenido COVID-19, en encuestas serológicas se ha demostrado que tales ensayos son útiles en el contexto de la salud pública.

Cabe hacer notar que en los CDC en la actualidad hay dudas acerca de la práctica de pruebas en individuos asintomáticos. Han surgido preguntas con respecto a si hubo influencia política sobre los CDC para que se mostraran ambiguos acerca de esta posición en cuanto a la práctica de pruebas en personas asintomáticas, que es contraria a las recomendaciones de la mayoría de los especialistas en enfermedades infecciosas que reconocen el importante papel de la enfermedad asintomática en la transmisión (datos de modelado más tempranos, incluso los de la University of California, Berkeley, han enfatizado el importante papel de los individuos asintomáticos en la transmisión, y la necesidad de identificar a esas personas a fin de controlar la pandemia). Asimismo, científicos de Harvard recomiendan que los ensayos de SARS-CoV-2 se usen para practicar pruebas en individuos asintomáticos, que debe haber práctica de pruebas periódicas y a bajo costo de personas asintomáticas, y que se ponga en cuarentena a quienes tengan resultado positivo en la prueba, en un intento por controlar con eficacia la pandemia.

D. Estudios de imágenes

El American College of Radiology confirma los hallazgos más tempranos de los médicos; ni las radiografías de tórax ni las tomografías computarizadas (CT, computed tomographies) del tórax tienen utilidad diagnóstica en este contexto, porque ambas en ocasiones lucen como normales y los hallazgos inespecíficos se superponen con los de muchas infecciones virales (entre ellas influenza, H1N1, y los coronavirus SARS-1 y MERS). Más adelante en la evolución de la enfermedad, es frecuente observar opacidades en vidrio esmerilado difusas inespecíficas o infiltrados multilobulillares (que a menudo progresan a consolidación). Los hallazgos en la ecografía, las imágenes de resonancia magnética (MRI, magnetic resonance imaging) y la tomografía por emisión de positrones (PET, positron emission tomography)/CT del tórax tienden a confirmar los hallazgos en la CT de una neumonía organizada en evolución.

El elemento clave en el diagnóstico diferencial es la influenza (gripe) estacional, que por lo general se excluye por medio de un ensayo de antígeno en exudado nasal. Se ha informado infección concomitante con influenza u otros agentes patógenos respiratorios. El inicio de los síntomas tiende a ser más súbito con la influenza; sin embargo, las manifestaciones clínicas se superponen de forma considerable y es difícil usar alguno de ellos para intentar diferenciar entre ambas enfermedades. En https://www.medicalnewstoday.com/articles/coronavirus-vs-flu#symptoms se muestra un cuadro útil en el que se comparan los síntomas de una infección de las vías respiratorias superiores, influenza y COVID-19.

La mayoría de los pacientes tiene enfermedad no complicada. En una serie china temprana, 81% de los pacientes fue asintomático o presentó enfermedad leve, 14% tuvo enfermedad grave, y 5% estuvo muy grave. En una serie en la ciudad de Nueva York, 14% de los pacientes requirió atención en la ICU, 12% requirió ventilación, 3% requirió terapia de reemplazo renal y 21% murió.

En un estudio chino grande se encontró que los factores predictivos independientes de un resultado mortal fueron: edad de 75 años o más, un antecedente de cardiopatía coronaria, enfermedad cerebrovascular, disnea, concentración de procalcitonina de más de 0.5 ng/mL, y concentración de aspartato aminotransferasa de más de 40 unidades/L. En un estudio alemán grande se confirmó el papel de la edad, con una mortalidad intrahospitalaria de 72% en los pacientes de más de 80 años, y se mostró también que la mortalidad fue de 73% entre pacientes ventilados que recibieron diálisis.

Se ha validado una calculadora de puntaje de riesgo clínico para predecir enfermedad muy grave en pacientes hospitalizados con COVID-19, llamada COVID-GRAM (http://118.126.104.170/); los factores predictivos de deterioro clínico son la presencia de anormalidades en la radiografía de tórax, edad más avanzada, antecedente de cáncer, número aumentado de comorbilidades, presencia de ciertos signos y síntomas (hemoptisis, disnea y conciencia disminuida), así como la presencia de ciertas anormalidades de laboratorio (proporción entre neutrófilos y linfocitos aumentada, así como incremento de la deshidrogenasa láctica y la bilirrubina directa). La COVID-19 grave probablemente ocurre debido a una reacción inflamatoria intensa o prolongada, que a menudo se denomina como una “tormenta de citocinas” (un término que algunos expertos criticaron porque las concentraciones de citocinas en la COVID-19 son mucho más bajas que las que se observan en el ARDS), en la fase más tardía de la enfermedad. La activación inmunitaria persistente en los pacientes predispuestos en ocasiones propicia una amplificación incontrolada de la producción de citocina (incluso IL-6), lo que lleva a insuficiencia multiorgánica y muerte.

Algunos pacientes progresan a ARDS similar a las infecciones por coronavirus que causan SARS y MERS (pero diferente de las mucho más comunes infecciones por coronavirus “resfriado común"); el ARDS relacionado con COVID-19 se reconoce tan comúnmente ahora que se denomina “CARDS". La atención a pacientes con CARDS exige la participación de intensivistas que proporcionen pautas para apoyo respiratorio, incluso parámetros apropiados de flujo de oxígeno y ventilador, colocación del paciente en posición prona (que es más útil para pacientes pulmonares no ventilados), y el estado de hidratación. Varios genes que codifican para el receptor de quimiocina (CCR9, CXCR6 y XCR1) se asocian con enfermedad grave.

El espectro de enfermedad pulmonar basado en una revisión realizada en Italia muestra que los hallazgos más comunes en exámenes post mortem son congestión difusa de alvéolos, formación de membrana hialina, hiperplasia y necrosis de neumocitos, trombos de plaquetas-fibrina, edema intersticial y metaplasia escamosa con atipia. Esos hallazgos patológicos también se observan en otros órganos en la autopsia; los patólogos notan que los cuatro hallazgos más comunes son el daño y la trombosis alveolares listados en las descripciones pulmonares ya mencionadas, así como hemofagocitosis y depleción de linfocitos.

Existe el reporte de múltiples complicaciones extrapulmonares y probablemente la mayoría de ellas se relacionan con reacciones inflamatorias inducidas por SARS-CoV-2. La coagulopatía relacionada con COVID-19 se asocia con una predisposición particular a desarrollar émbolos pulmonares y a trombosis de vasos renales usados para terapia de reemplazo renal continua y, menos a menudo, a trombosis de vasos asociados con oxigenación con membrana extracorpórea. Alrededor de 15% de los pacientes en la ICU presenta una miocarditis fulminante, lo cual suele complicarse más por insuficiencia cardiaca, arritmias cardiacas, síndrome coronario agudo, deterioro rápido y muerte súbita. Datos preliminares provenientes de China sugirieron que la lesión renal aguda no es una complicación de la COVID-19, aunque los informes más recientes de complicaciones renales coagulopáticas modifican este hallazgo. Las manifestaciones cutáneas son diversas, y ocasionalmente son el signo de presentación; varían desde exantemas poco definidos hasta lesiones petequiales y lesiones edematosas hemorrágicas en niños, así como placas rojas endurecidas en los tobillos.

En una revisión retrospectiva grande realizada en Wuhan se mostró que los pacientes con diabetes tipo 2 que estuvieron tomando metformina manifestaron tasas más altas de acidosis, insuficiencia cardiaca y marcadores inflamatorios, aunque no hubo repercusiones sobre la mortalidad a corto plazo (28 días). Es recomendable ejercer vigilancia estrecha de la función renal y el estado acidobásico en pacientes diabéticos con COVID-19.

Las complicaciones neurológicas reportadas comúnmente son cefaleas; convulsiones; accidentes cerebrovasculares y, más a menudo, una pérdida de los sentidos del gusto y el olfato (ageusia y anosmia). La pérdida del olfato en ausencia de rinorrea o congestión nasal importante sugiere un neurotropismo por este coronavirus. Se ha informado la presencia de meningitis relacionada con SARS-CoV-2, así como otras complicaciones neurológicas, incluso deterioro de la conciencia, síndrome de Guillain-Barré y encefalopatía necrosante hemorrágica aguda. Mientras que la presencia de receptores de la ACE en el tejido del cerebro apoya afección directa del sistema nervioso central, el aislamiento real del virus a partir del sistema nervioso central es inconsistente y el daño en el sistema nervioso central puede ocurrir por medio de mecanismos indirectos que aún no se han dilucidado.

Los pacientes con COVID-19 tienen un riesgo alto de desarrollar complicaciones posoperatorias. En un estudio de cohorte internacional en el que se evaluaron los resultados postquirúrgicos, ocurrieron problemas respiratorios agudos graves posoperatorios en 71.5%, y la mortalidad posoperatoria a 30 días fue de 23.8%.

En alrededor de 20% de los pacientes se informa dolor musculoesquelético agudo. En China los reportes incluyeron lesión hepática y biliar, a menudo aguda, así como coagulación intravascular diseminada en casos avanzados. En China se informa la presencia de conjuntivitis en alrededor de dos terceras partes de los casos. En las experiencias en Nueva York, Inglaterra e Italia, un síndrome hiperinflamatorio semejante a enfermedad de Kawasaki atípica, llamado síndrome inflamatorio multisistémico en niños (MIS-C, multisystem inflammatory syndrome in children) en Estados Unidos, y síndrome multisistémico inflamatorio pediátrico asociado temporalmente con SARS-CoV-2 (PIMS-TS, Multisystem Syndrome-temporally associated with SARS-CoV-2) en Europa, se informó en niños; los principales sistemas afectados son el gastrointestinal (los síntomas inespecíficos se han diagnosticado como apendicitis), cardiovascular, hematológico, mucocutáneo y pulmonar. En niños con este síndrome se informan hallazgos en los sistemas nerviosos central y periférico ―incluso en ausencia de enfermedad pulmonar―, lo que muestra una predilección por el cuerpo calloso.

Las secuelas a largo plazo de la COVID-19 se describen en un estudio italiano de cerca de 200 sobrevivientes de COVID-19; 87.4% de los pacientes reportó síntomas persistentes (entre ellos fatiga, disnea, dolor torácico y dolor articular) alrededor de 30 a 60 días después del inicio de los síntomas agudos, lo que sugiere tiempos de recuperación relativamente prolongados. Neurólogos y psiquiatras expresan preocupación en cuanto a las secuelas a largo plazo que se prevén tras esta pandemia, entre ellas encefalopatía, psicosis y trastornos del movimiento (tal como lo hicieron después de la pandemia de influenza de 1918).

Los tiempos de recuperación son prolongados, y a partir de encuestas telefónicas, los CDC informan que 35% de los afectados no regresa a trabajar 2 a 3 semanas después de haber tenido un resultado positivo en una prueba para COVID-19, e incluso entre los jóvenes, 20% no regresa a trabajar en el transcurso del mismo marco temporal. Esos tiempos de recuperación prolongados afectarán las decisiones con respecto al regreso al trabajo, y sugieren que se llegue a un consenso entre el proveedor de cuidados de la salud y el paciente.

Las repercusiones completas de la COVID-19 sobre otras enfermedades médicas crónicas están apenas comenzando a dilucidarse; por ejemplo, los pacientes con esclerosis múltiple están en riesgo si tienen alteración neurológica, son obesos o ancianos, mientras que los retrasos de procedimientos quirúrgicos “electivos” parecen tener repercusiones sobre los pacientes con cáncer.

Las secuelas psicológicas serias que conlleva la posibilidad de morir en soledad, de acceso restringido o alterado a familiares o amigos (sobre todo en hogares de ancianos), y los servicios funerarios limitados, son problemas importantes que enfrenta la sociedad en general. Estos aspectos importantes requieren creatividad para encontrar soluciones tolerables, seguras y sostenibles.

La Organización Mundial de la Salud (https://www.who.int/publications-detail/clinical-management-of-covid-19), los National Institutes of Health (NIH) (https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/whats-new/) y la Infectious Diseases Society of America (IDSA) (https://www.idsociety.org/practice-guideline/covid-19-guideline-treatment-and-management/) han publicado guías para el manejo de pacientes con COVID-19 desde las pruebas de detección hasta el egreso. La Pediatric Infectious Diseases Society también ha publicado pautas para el manejo de infecciones por SARS-CoV-2 en niños (https://academic.oup.com/jpids/article/doi/10.1093/jpids/piaa045/5823622). Casi todas las infecciones son leves y no requieren tratamiento, o sólo requieren terapia de sostén. Debido a la naturaleza bifásica de los casos avanzados, la evolución temprana debe manejarse con fármacos antivirales, a medida que queden disponibles, y la fase de “tormenta de citocinas” más tardía se debe manejar con agentes antiinflamatorios.

Muchos medicamentos para el tratamiento de COVID-19 están bajo evaluación en ensayos clínicos. Los dos medicamentos con datos más promisorios hasta la fecha son el remdesivir y la dexametasona. Otras terapias promisorias son el interferón β-1b inhalado y la terapia con plasma de convaleciente.

El remdesivir es un inhibidor de la RNA polimerasa dependiente del RNA viral [RdRp] con actividad conocida in vitro pero limitada in vivo contra los virus Ébola y Marburg, así como virus sincitial respiratorio (RSV, respiratory syncytial virus), virus Lassa y virus Nipah. El 29 de abril de 2020 se publicaron los resultados preliminares de los primeros ensayos controlados aleatorizados de remdesivir. En uno de ellos, un ensayo multicéntrico patrocinado por la United States National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) llamado el Adaptive COVID-19 Treatment Trial 1 (ACTT 1), se estudió a 1063 pacientes adultos hospitalizados con COVID-19 y afección pulmonar avanzadas, y se encontró que los que recibieron remdesivir se recuperaron en un periodo varios días menor que pacientes similares que recibieron placebo; sin embargo, no se observó beneficio en cuanto a mortalidad. Con base en estos datos, el 1 de mayo de 2020 la FDA aprobó el remdesivir bajo EUA. Posteriormente, en un estudio en el que se compararon 5 días y 10 días de remdesivir no hubo diferencia estadísticamente significativa en el estado clínico entre los dos regímenes de tratamiento. La tasa de eventos adversos es de alrededor de 40% y con presencia de toxicidad renal, diarrea, transaminitis y exantema. El fármaco debe administrarse por vía intravenosa en el hospital, por lo general en una unidad de cuidado intensivo. Con escasez de remdesivir, las limitaciones basadas en datos que muestran quiénes responden mejor incluyen restringir el uso a cinco días y administrarlo a pacientes hipóxicos (saturación de oxígeno ≤94%) pero que no requieren flujo alto de oxígeno o ventilación mecánica u oxigenación con membrana extracorpórea (ECMO, extracorporeal membrane oxygenation). En un estudio realizado en Hong Kong, el remdesivir, en combinación con lopinavir/ritonavir y ribavirina, mostró mejoría significativa de la duración de los síntomas, el intervalo hasta la eliminación del virus, así como la duración de la estancia en el hospital. El favipiravir es otro inhibidor de la RdRp, que se está bajo estudio para el tratamiento de COVID-19.

Un ensayo británico (el Recovery Trial) indicó que la dexametasona reduce la muerte en pacientes hospitalizados con complicaciones respiratorias graves de COVID-19 (https://www.recoverytrial.net/files/recovery_dexamethasone_statement_160620_v2final.pdf). La dexametasona ahora sólo se recomienda para el tratamiento de pacientes con enfermedad grave (quienes requieren oxígeno suplementario y aquellos que reciben ventilación mecánica o necesitan ECMO). Debido a los potenciales efectos secundarios a largo plazo, los periodos de tratamiento con dexametasona deben ser relativamente cortos, de alrededor de 10 días o menos. Los pacientes sin hipoxia, ventilación mecánica o ECMO no deben recibir corticosteroides. Si bien la dexametasona se ha mostrado promisoria, otros tratamientos con corticosteroides, como metilprednisolona, no han mostrado beneficio en ensayos realizados hasta la fecha.

Con el reconocimiento de que las respuestas al interferón tipo I están alteradas en la COVID-19, diversos ensayos están en proceso. En un estudio británico de pacientes hospitalizados se encontró que el interferón-β-1b inhalado (Synairgen plc® en el Reino Unido) evita la progresión a muerte y disminuye la tasa de mortalidad. Están planeados estudios para evaluar este agente como una estrategia preventiva en el hogar. La tercera iteración del ACTT es evaluar la combinación de interferón β-1b con remdesivir como una preparación subcutánea.

En muchos centros hospitalarios se administra plasma de convaleciente (plasma de la sangre de pacientes que se han recuperado de COVID-19) a pacientes muy graves. En un estudio publicado realizado en China, no se encontró una diferencia estadísticamente significativa en el tiempo hasta el resultado a los 28 días en pacientes que recibieron plasma de convaleciente, aunque una tasa de conversión de PCR negativa fue estadísticamente más alta entre los pacientes tratados con plasma, lo que indica que la terapia tiene algo de actividad antiviral. Están en proceso ensayos clínicos más grandes en Estados Unidos y el Reino Unido (el plasma de convaleciente es un grupo adicional del ensayo Recovery). A pesar de que el 23 de agosto de 2020 la FDA emitió un EUA para plasma convaleciente, ni la IDSA ni los NIH recomiendan que en la actualidad el plasma convaleciente se administre fuera de un ensayo clínico, debido a la escasez de datos sobre eficacia y seguridad que apoyen esta terapia. Cabe señalar que está en desarrollo la investigación sobre varios candidatos de anticuerpos neutralizantes monoclonales contra el SARS-CoV-2 para uso clínico. Una combinación de anticuerpos monoclonales neutralizantes (REGN3048 y REGN3051) está bajo estudio en un ensayo clínico que es el primero en realizarse en humanos, patrocinado por el NIAID. No obstante, estas terapias con anticuerpos monoclonales comparten (y amplifican) las desventajas de la terapia con plasma de convaleciente, a saber, que su producción es compleja y costosa.

“AeroNabs” es una nueva forma de terapia en desarrollo en la UCSF School of Medicine, con el objetivo de alcanzar inmunidad segura y pasiva al SARS-CoV-2. “AeroNabs” involucra la inhalación de nanopartículas, un nanocuerpo sintético de afinidad ultraalta (fragmentos de cadena pesada de unión a antígeno minúsculo, derivados de camélidos, que no sintetizan cadena ligera) que se une a la proteína Spike de SARS-CoV-2 y la bloquea en una conformación inactiva. El agente sería fácil de administrar y proporcionaría terapia con fines tanto profilácticos como terapéuticos en etapas tempranas de una infección.

Con base en evidencia anecdótica para neumonía grave, y con la lógica de que la concentración alta de IL-6 es un componente clave de la “tormenta de citocinas” asociada con infección avanzada por SARS-CoV-2, se han implementado tratamientos que establecen como objetivo la respuesta inmunitaria inducida por SARS-CoV-2, como inhibidores del receptor de IL-6 (p. ej., tocilizumab y sarilumab). Sin embargo, los datos disponibles son desalentadores para el tocilizumab; en el estudio COVACTA no se observaron diferencias en el estado clínico, los días libres de ventilador o la tasa de mortalidad, aunque ocurrió una estancia más corta en el hospital entre quienes recibieron el tratamiento. Se han encontrado resultados negativos similares con el uso de sarulimab, un análogo del tocilizumab, donde no ha habido diferencias de los resultados clínicos durante sus ensayos fase III. Por consiguiente, tanto el tocilizumab como el sarilumab sólo deben administrarse como parte de ensayos clínicos. El ensayo clínico grande Recovery, en el que se ha incluido al tocilizumab, está en proceso.

De los tratamientos restantes que se han readaptado, y que se han usado o estudiado para el manejo de COVID-19, ninguno se ha mostrado tan promisorio como las terapias ya descritas. La hidroxicloroquina, un fármaco utilizado en varias enfermedades reumáticas, en un inicio se prescribió ampliamente para COVID-19, y se le estudió como parte del Solidarity Trial de la Organización Mundial de la Salud, un ensayo internacional grande en el que se compararon cuatro grupos de estudio ([1] remdesivir, [2] lopinavir/ritonavir, [3] lopinavir/ritonavir más interferón β-1a, y [4] hidroxicloroquina, con el estándar de atención). Datos subsiguientes provenientes de varios estudios sugirieron que el potencial de efectos adversos cuando se usa hidroxicloroquina para tratar a pacientes con COVID-19 probablemente supera el beneficio potencial del uso del fármaco; por esta razón, el grupo con hidroxicloroquina dentro del Solidarity Trial se suspendió. El uso de hidroxicloroquina, sobre todo en combinación con azitromicina, es potencialmente peligroso debido a la aparición adversa de arritmias cardiacas, así como de neuritis óptica, intolerancia gastrointestinal y anemia. El ensayo “exitoso” informado en el Journal of the American Medical Association (JAMA) fue un estudio observacional retrospectivo, a diferencia de los otros estudios que fueron doble ciego y controlados con placebo. El uso de estos fármacos debe limitarse a ensayos clínicos.

Un grupo de investigadores chinos y en el ensayo Recovery, mostraron que la combinación anti-HIV de lopinavir/ritonavir (Kaletra) no generó beneficio clínico. Como resultado, el grupo con lopinavir/ritonavir se suspendió del Solidarity Trial de la Organización Mundial de la Salud. En el ensayo Discovery abierto se comparó a adultos que estuvieron recibiendo la combinación triple de lopinavir-ritonavir, ribavirina e interferón β-1b, con adultos que estuvieron recibiendo lopinavir-ritonavir solo. Los resultados preliminares mostraron que los síntomas se resolvieron más rápido y la duración de la estancia en el hospital fue más corta en el grupo que recibió la combinación, cuando los medicamentos se administraron en el transcurso de siete días luego del inicio de los síntomas. Otra combinación anti-HIV, darunavir/cobicistat, también se encuentra bajo investigación. Un estudio que muestra una incidencia más baja de hospitalización entre individuos infectados por HIV en España, que estuvieron recibiendo profilaxis con tenofovir disoproxil fumarato y emtricitabina (Truvada) necesita confirmación debido a ciertas variables potencialmente desorientadoras. Por ahora la IDSA no recomienda el uso de antivirales contra HIV para COVID-19.

Otros agentes bajo investigación son el leronlimab (PRO 140; un antagonista de CCR5), el galidesivir (BCX4430; un inhibidor de la RNA polimerasa nucleósido), el baricitinib (un inhibidor de la cinasa Janus [JAK]), e inhibidores de la tirosina cinasa de Bruton (Btk). El baricitinib se está estudiando en combinación con remdesivir durante la segunda iteración del ACTT (ACTT 2).

La ivermectina, un fármaco antiparasitario, se ha usado extensamente en Latinoamérica para el tratamiento de COVID-19. No obstante, en estudios in vitro de ivermectina en dosis mucho más altas que las que se consideran seguras en humanos no se ha logrado reducir las cargas virales de SARS-CoV-2. Tanto la Organización Panamericana de la Salud (OPS) como la Organización Mundial de la Salud recomiendan que no se utilice ivermectina para el tratamiento de COVID-19.

En una revisión retrospectiva de casos de COVID-19 en un hospital de Nueva York, se demostró que el uso de famotidina ―pero no de inhibidores de la bomba de proteínas― se asocia con una reducción de dos veces del deterioro clínico que lleva a intubación o muerte. La famotidina inhibe la proteasa tipo 3-quimotripsina (3CLpro), una enzima necesaria para la replicación viral; su uso también se asocia con concentraciones más bajas de ferritina, lo que sugiere un aspecto antiinflamatorio significativo. La investigación relacionada está en curso.

Los inhibidores de la ACE y los bloqueadores del receptor de angiotensina no tienen repercusiones sobre la enfermedad, y se recomienda que los pacientes que toman estos medicamentos por otras indicaciones continúen recibiéndolos. No existe incremento del riesgo de COVID-19 entre pacientes que toman cualquier clase particular de fármacos antihipertensivos.

Dado que la patogenia incluye la acción de una serina proteasa TMPRSS2 con el receptor de ACE, está en progreso la investigación de dos inhibidores de TMPRSS2. El mesilato de camostat es un inhibidor de TMPRSS2 que se encuentra disponible en Japón para otras indicaciones (pancreatitis crónica y esofagitis por reflujo posoperatoria), y está bajo escrutinio en ensayos fases I y II para COVID-19 en Dinamarca. Un inhibidor de TMPRSS2 relacionado, el nafamostat, está bajo investigación en Alemania.

Diversos suplementos de vitaminas y minerales han sido propuestos tanto para el tratamiento como para la prevención de COVID-19, incluso suplementos de vitamina C, vitamina D y cinc; de ellos, la vitamina D ha mostrado los resultados más promisorios hasta la fecha.

La Organización Mundial de la Salud no recomienda que los pacientes que tienen o que se cree que tienen COVID-19 restrinjan el uso de ibuprofeno si se necesita, aunque la IDSA recomienda que se realicen más estudios de todos los antiinflamatorios no esteroideos en el contexto de COVID-19 activa.

Está indicada la profilaxis de tromboembolia venosa (VTE, venous thromboembolism) para pacientes con COVID-19 y cada vez se publican más pautas para ayudar con la anticoagulación completa. Las pautas publicadas por la American Society of Hematology se encuentran disponibles en https://www.hematology.org/covid-19/covid-19-and-vte-anticoagulation. En pacientes con COVID-19 quizá se requiera anticoagulación más enérgica, y se prefiere anticoagulación basada en el peso.

Las precauciones habituales que se recomiendan para prevenir infección por SARS-CoV-2 comprenden el lavado de manos frecuente con jabón y agua durante al menos 20 segundos, evitar tocarse la cara, usar cubrebocas de tela en público (y, para trabajadores del cuidado de la salud, usar un cubrebocas impermeable [p. ej., cubrebocas N95] y protector facial si se anticipa exposición a pacientes con tos o secreciones respiratorias), y aislar los casos (en particular retirar a pacientes infectados de instalaciones de cuidado a largo plazo, como hogares de ancianos y estructuras de transporte, como barcos crucero). El distanciamiento físico también es una práctica importante para el control de la enfermedad. El uso de cubrebocas probablemente reduce el inóculo viral al cual está expuesto quien lo porta; de manera específica, los cubrebocas de tela, si se utilizan de manera correcta, filtran de 65% a 85% de las partículas virales. Para los trabajadores del cuidado de la salud, un estudio reciente indicó que los cubrebocas N95 del tamaño correcto pero caducados con bandas elásticas intactas, y los cubrebocas que han quedado sujetos a procedimientos de esterilización, tuvieron eficiencias de filtración ajustadas (FFE, fitted filtration efficiencies) sin cambios, de más de 95%, mientras que el rendimiento de cubrebocas N95 del tamaño erróneo dio por resultado FFE disminuidas de entre 90% y 95%.

Los primeros ensayos de vacuna contra el SARS-CoV-2 comenzaron en China en marzo de 2020. Desde entonces, muchas vacunas candidato se han lanzado a desarrollo preclínico con el uso de diversas tecnologías (entre ellas plataformas de DNA y RNA, genes inactivados, genes vivos atenuados, vectores no replicantes, subunidades de proteína y vectores virales replicantes). Más de 250 vacunas están en desarrollo y más de 30 vacunas se encuentran actualmente en diversas etapas de evaluación clínica (más información acerca de esos candidatos a vacuna que tiene seguimiento por parte de la Organización Mundial de la Salud se encuentra disponible en https://www.who.int/publications/m/item/draft-landscape-of-covid-19-candidate-vaccines). Ya se han lanzado dos vacunas: una desarrollada por el gobierno chino y la empresa CanSino, que se está usando para el ejército chino (que es una proteína recombinante vectorizada en adenovirus que se encontró que es segura en ensayos clínicos) y la otra es una vacuna rusa basada en un adenovirus humano (no está claro a qué tipos de ensayos quedó sujeta esta vacuna). Otra vacuna china, una vacuna de virus entero inactivado, actualmente se encuentra en ensayos fase III, y el análisis preliminar indica que causó una tasa baja de reacciones adversas y demostró inmunogenicidad (ChiCTR2000031809).

El gobierno estadounidense, en asociación con iniciativas privadas, estableció Operation Warp Speed para desarrollar y producir vacunas contra el SARS-CoV-2 en Estados Unidos. En un inicio se eligieron seis vacunas con base en tecnología previa a la vacuna, la probabilidad de ingresar en ensayos fase III en otoño de 2020 y de producirla hacia principios de 2021, la capacidad para generar cantidades industriales de vacuna, así como la capacidad para utilizar una tecnología de plataforma que ofrezca la probabilidad de producir una vacuna segura y eficaz. Operation Warp Speed ha elegido tres vacunas para desarrollo adicional; incluyen la vacuna de mRNA de Moderna/NIAID, la vacuna de mRNA de Pfizer/BioNTech y la vacuna de vector de adenovirus de chimpancé viva de AstraZeneca/Oxford (AZD1222, anteriormente ChAdOx). Estas tres vacunas se dirigen a la proteína Spike del SARS-CoV-2, requieren dos dosis con 3 a 4 semanas de separación, y requieren refrigeración (en particular las vacunas de mRNA, que necesitan almacenamiento a -70 °C). Las vacunas de Moderna y AstraZeneca fueron tanto seguras como inmunogénicas durante ensayos fase II y en la actualidad se encuentran en ensayos fase III; no obstante, el ensayo fase III de la vacuna de AstraZeneca se colocó en suspensión el 8 de septiembre de 2020, después de que un participante en el estudio presentó mielitis transversa. La vacuna de Pfizer completó los ensayos fase I en agosto de 2020 y se encuentra en la evaluación de ensayos fases II/III. Otra vacuna de vector adenovirus defectuoso en cuanto a replicación elaborada por Janssen Pharmaceuticals (Ad26) estará ingresando a ensayos fase III en Estados Unidos durante el otoño de 2020; una vacuna de proteína con adyuvante de subunidad recombinante, elaborada por Novavax ha ingresado en ensayos fase I en Australia, y tiene ensayos fase III pendientes en Estados Unidos; también está planeado que a principios de 2021 una vacuna de adyuvante oleoso, de proteína Spike, recombinante, elaborada por Sanofi/GSK, ingrese en ensayos fase III.

Datos provenientes de modelos en animales en la University of California, San Diego, muestran que los anticuerpos neutralizantes aislados a partir de pacientes que están en recuperación luego de COVID-19, protege a ratones, pero la protección es mayor contra los dominios de unión a receptor que la proteína Spike. En otros estudios de vacuna se alcanzan anticuerpos neutralizantes en primates no humanos con una vacuna mRNA que codifica para la proteína Spike estabilizada previa a la fusión, y que protege a los animales contra enfermedad pulmonar.

Curiosamente, la incidencia de COVID-19 es más baja entre quienes informan un antecedente de vacunación con bacilo de Calmette y Guérin (BCG). En un análisis de países europeos en los que se utiliza una vacuna BCG, un incremento de 10% de la utilización de BCG se correlacionó con una reducción de 10% de los casos de COVID-19. Se encontraron correlaciones similares en muchas de las enfermedades prevenibles con vacuna, mas no en todas (no se observó correlación con las vacunas antimeningocócica o antitifoidea). Este último hallazgo quizá se deba a un aspecto mejorador de la inmunidad específico de algunos antígenos de la vacuna BCG, o un “efecto de usuario sano” más amplio entre aquellos que buscan más atención médica.

A fin de alcanzar inmunidad colectiva (también llamada inmunidad de rebaño) eficaz en una población, la captación de vacunación debe ser de 70% o más alta; sin embargo, estudios sobre las actitudes hacia la aceptación de la vacuna contra SARS-CoV-2 por la población general indican que una porción significativa de la población adulta no la aceptaría (incluso más de 25% de los adultos franceses, cerca de 15% de los adultos australianos y más de 20% de los adultos estadounidenses). Esto implica que quizá se requerirá en su momento impartir instrucción considerable de la población en general para promover la aceptación de la vacuna y, así, alcanzar inmunidad colectiva por vacunación, en particular entre segmentos de la población con pocos conocimientos sobre salud.

A medida que las pruebas de candidatos a vacuna contra SARS-CoV-2 potenciales se acercan a sus últimas etapas, han surgido planes de preparación relacionados con la vacuna. En Estados Unidos, el 4 de septiembre de 2020, los CDC distribuyeron un documento en el que se detalla la distribución, el almacenamiento, la manipulación y la administración de vacuna contra SARS-CoV-2 a departamentos de salud de toda la nación, lo que sugiere que hacia octubre de 2020 estarían disponibles suficientes dosis de vacuna para cubrir a 1 millón de personas con la vacuna de Pfizer, de AstraZeneca o de ambas. Bajo la guía de los CDC, las poblaciones que tendrían prioridad para recibir la vacuna incluirían a profesionales del cuidado de la salud, tipos no especificados de trabajadores esenciales, poblaciones de seguridad nacional, así como residentes y personal de instalaciones de cuidado a largo plazo. Muchos expertos en salud consideraron que este anuncio fue prematuro, porque las pruebas finales de las tres vacunas apoyadas por Operation Warp Speed todavía no se han completado.

Por último, se han publicado datos promisorios acerca de inmunidad colectiva adquirida de manera natural, lo que indica que aparece inmunidad de células T y B robusta después de infección asintomática o leve por SARS-CoV-2. Además, hasta la fecha sólo se han documentado algunos casos de reinfección probada, lo que sugiere que la respuesta inmunitaria después de infección por SARS-CoV-2 es eficaz para prevenir la enfermedad subsiguiente. Las áreas del mundo donde se experimentaron tasas de infección altas en etapas más tempranas en 2020 (como Italia, Suecia, Nueva York) ahora están mostrando un número significativamente menor de muertes por número de casos de SARS-CoV-2 detectados, lo que indica que en esas comunidades probablemente se ha alcanzado inmunidad colectiva. Un nivel mayor de inmunidad en la población, ya sea que se alcance de manera natural o por medio de una vacuna eficaz, ralentizará de manera significativa la propagación del SARS-CoV-2. Mientras se espera una vacuna, el uso difundido de cubrebocas tal vez sea la manera más segura tanto de prevenir infecciones graves como de alcanzar inmunidad colectiva.

Incluso los pacientes asintomáticos y aquellos con manifestaciones atípicas podrían estar diseminando y transmitiendo el virus. En pacientes en quienes se sospecha la enfermedad es preciso practicar pruebas con exudados nasofaríngeos que se envían para pruebas moleculares aprobadas por la FDA si los síntomas son consistentes con infección por SARS-CoV-2. En el futuro quizá se utilicen pruebas de antígeno en el hogar. Las clínicas y los hospitales con los recursos suficientes para investigar o practicar pruebas en pacientes ambulatorios para SARS-CoV-2 deben preparar un área de práctica de pruebas que esté aislada de otras áreas de atención a pacientes (y, si es posible, fuera de las instalaciones principales o en un ambiente “al aire libre"). Estas instalaciones también deben designar zonas de atención separadas para pacientes en quienes se confirma o se sospecha la infección por SARS-CoV-2, además de proporcionar el equipo protector personal necesario para el personal que podría quedar expuesto a pacientes con SARS-CoV-2.

Las principales complicaciones que requieren admisión para adultos con COVID-19 son respiratorias. La progresión a insuficiencia respiratoria y ARDS en ocasiones es rápida, y cualquier paciente en una categoría de alto riesgo para complicaciones (p. ej., aquellos de edad avanzada; con inmunosupresión; con enfermedades crónicas como hipertensión, obesidad y diabetes) o cualquier paciente con enfermedad trombótica, neurológica o multisistémica evidente debe ser hospitalizado para observación y ser colocado bajo cuidado intensivo con base en parámetros respiratorios.