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Las espondiloartropatías seronegativas incluyen la espondilitis anquilosante, artritis soriásica, artritis reactiva, artritis relacionada con enfermedad intestinal inflamatoria y espondiloartropatía no diferenciada. Estos trastornos se caracterizan por su predominio en los varones con inicio por lo general antes de los 40 años de edad, artritis inflamatoria de la columna y articulaciones sacroiliacas, oligoartritis asimétrica de grandes articulaciones periféricas, entesopatía (inflamación del sitio donde se insertan ligamentos, tendones y cápsula articular en el hueso), uveítis, ausencia de autoanticuerpos y un notorio nexo con HLA-B27 (eCuadro 20–1). HLA-B27 es positivo en 90% de los sujetos con espondilitis anquilosante y en 75% de aquéllos con artritis reactiva; también se observa en 50% de los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal y soriasis que presentan sacroilitis. Los enfermos con artritis periférica sola en estos dos últimos síndromes no muestran aumento de HLA-B27.
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HLA-B27 puede contribuir a la patogenia de las espondiloartropatías en diversas formas. Puede ocasionar plegamiento inapropiado de proteínas y desencadenar la producción de citocinas inflamatorias como IL-17 o IL-23. HLA-B 27 también puede presentar péptidos artitógenos. En experimentos con ratas transgénicos se demostró que HLA-BA27 por sí mismo (y no un gen con desequilibrio de ligamiento con HLA-B27) confiere susceptibilidad a estas enfermedades. Cuando el gen humano HLA-B27 se expresa en ratas, los animales desarrollan artritis vertebral y periférica, cambios psoriasiformes de uñas y piel e inflamación intestinal. Así, HLA-B27 es un factor de riesgo importante para las espondiloartropatías. Sin embargo, algunos pacientes con este trastorno son negativos para HLA-B27 y en la mayor parte de individuos positivos a HLA-B27 no desarrollan espondiloartropatías. Por tanto, el gen no es necesario ni suficiente para ocasionar espondiloartritis.
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La infección también parece desempeñar cierta función en las espondiloartropatías, en especial artritis reactiva, que de forma característica se desarrolla una a cuatro semanas después de una disentería bacteriana o de una infección de transmisión sexual no gonocócica (véase más adelante). La interacción de genes de susceptibilidad e infecciones ambientales se ha demostrado por el hecho de que el riesgo de desarrollar artritis reactiva es de 0.2% en la población general, 2% en individuos positivos a HLA-B27 y 20% en individuos positivos a HLA-B27 que presentaron infección con Salmonella, Shigella o con microorganismos entéricos. Pese a esta mejora en la comprensión de la importancia de HLA-B27 y la infección, aún se desconoce el mecanismo preciso por el cual los genes y la infección causan la espondiloartropatía.