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El término epigenética lo acuñó Conrad Waddington en 1942, al intentar explicar la manera en la cual podían ocurrir cambios fenotípicos durante el desarrollo, independientes de alteraciones en el genotipo. El hecho de agregar el prefijo epi (del griego que significa “sobre, fuera o alrededor de”) la genética describe de manera acertada los mecanismos numerosos que repercuten en la expresión génica y los fenotipos (que a veces incluso se heredan a través de la división celular) con independencia de cualquer cambio en la secuencia de fondo del DNA. En la actualidad la epigenética es uno de los temas más excitantes de la biología y la medicina, debido a que ofrece oportunidades profundas para realizar descubrimientos y permitirá potencialmente el desarrollo de nuevas terapias. Este campo de estudio, que es interdisciplinario por naturaleza, cruza virtualmente por todas las áreas de la ciencia y la medicina: química y genética, inmunología, cáncer, envejecimiento, neurociencias, desarrollo y diferenciación.
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La introducción continua de técnicas cada vez más poderosas para analizar el epigenoma ha permitido que la epigenética se transforme en uno de los campos más innovadores dentro de las ciencias biomédicas. Dada la vasta expansión del tema y las limitaciones de espacio, en este capítulo se proporciona un resumen amplio de la materia y se enfatizan áreas clave a través del paisaje de la biomedicina, donde la epigenética tiene papeles críticos en el desarrollo de enfermedades, donde de manera importante las terapias basadas en epigenética han demostrado ser exitosas en medicina clínica.
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BASES BIOQUÍMICAS DE LA EPIGENÉTICA
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La organización intrincada del genoma en la cromatina de cada célula es fundamental para la regulación epigenética (cap. 466). La unidad fundamental del empaque en la cromatina es el nucleosoma, que consta de 147 pares de bases de DNA envueltas en un octámero de 8 proteínas histonas (dos copias de cada una de las cuatro proteínas centrales histonas: H2A, H2B, H3 y H4) y el ensamble del nucleosoma en una serie de repeticiones regularmente espaciadas a lo largo del polímero de DNA. La presencia de nucleosomas y la magnitud de compactación de esta organización básica de la cromatina establece la accesibilidad del filamento de DNA a los factores de transcripción, la maquinaria de reparación del DNA y a otras sustancias enlazadoras de DNA. Por tanto, la compactación tiene una influencia profunda sobre los niveles de expresión génica y las tasas locales de mutación del DNA. Las regiones abiertas de la cromatina (eucromatina) tienden a ser activas en términos transcripcionales, mientras que en la cromatina compacta (heterocromatina) por lo general la transcripción está reprimida. La arquitectura tridimensional de orden superior de la cromatina como el plegado y el enrollado contribuyen aún más a la regulación génica epigenética y a los fenotipos celulares.
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Entre las histonas están las cuatro histonas centrales, que son las proteínas más abundantes y que se encuentran con mayor frecuencia ...