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El disulfiram es un químico antioxidante industrial producido desde 1881 para la vulcanización del caucho. Se ha usado en Estados Unidos desde 1951 como fármaco en el tratamiento del alcoholismo. La ingestión de etanol mientras se toma disulfiram causa una reacción desagradable bien definida, y el temor a esta proporciona un incentivo negativo para beber alcohol. La toxicidad clínica es resultado de una sobredosis o de una interacción farmacológica entre el disulfiram y el etanol. El disulfiram también se investiga para el tratamiento de la adicción a la cocaína. Los efectos tóxicos de la sobredosis de disulfiram difieren de los secundarios a la interacción entre disulfiram y etanol.
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I. MECANISMO DE TOXICIDAD
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El disulfiram se metaboliza con rapidez hasta dietilditiocarbamato, el cual inhibe dos enzimas críticas. Se une en forma irreversible con la aldehído deshidrogenasa, lo que conduce a la acumulación de acetaldehído tóxico después de ingerir etanol. La inhibición de la dopamina β-hidroxilasa (necesaria para la síntesis de noradrenalina a partir de la dopamina) produce agotamiento de noradrenalina en las terminaciones nerviosas simpáticas presinápticas, lo que causa vasodilatación e hipotensión ortostática. El exceso consecuente de dopamina puede potenciar la psicosis y representa una base teórica para el uso del disulfiram en el tratamiento de la dependencia de cocaína.
El dietilditiocarbamato se metaboliza además hasta disulfuro de carbono, que podría participar en la toxicidad del sistema nervioso central y periférico.
El disulfiram y sus metabolitos contienen fracciones sulfhidrilo (S-H) o tiocarbonilo (C=S), comunes a los agentes quelantes. El uso crónico puede causar agotamiento de ciertos metales esenciales (cobre, zinc). Esto puede ser la causa parcial de los efectos inhibidores enzimáticos del disulfiram, ya que estas dos enzimas requieren cobre como cofactor. Con el uso crónico también son posibles la insuficiencia hepática fulminante idiosincrática y la neuropatía sensitivomotora distal y óptica.
Farmacocinética. El disulfiram se absorbe en forma rápida y completa, pero ya que su mecanismo de acción es la inhibición enzimática, los efectos pueden retrasarse 8 a 12 h. Aunque la semivida de eliminación es 7 a 8 h, los efectos clínicos pueden persistir por días debido a su alta liposolubilidad y la lenta síntesis de enzima nueva. El disulfiram se metaboliza en el hígado. Inhibe múltiples enzimas del citocromo P450, por lo que inhibe el metabolismo de muchos otros fármacos, incluidos isoniazida, difenilhidantoinato, teofilina, warfarina y muchas benzodiacepinas.
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Sobredosis de disulfiram. Una dosis terapéutica típica de disulfiram es 250 mg/día. La ingestión de 2.5 g o más ha causado toxicidad en niños después de un retraso de 3 a 12 h.
Interacción disulfiram-etanol. La ingestión de tan sólo 7 mL de etanol puede causar una reacción grave en pacientes que toman tan poco como 200 mg/día de disulfiram. Se han informado reacciones leves después de usar jarabe para la tos, lociones para después de afeitar y otros productos que contienen alcohol.
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