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La heterocigosidad alélica se produce con mayor frecuencia cuando se heredan diferentes alelos del óvulo y del espermatozoide, pero también ocurre como consecuencia de una alteración espontánea en la secuencia de nucleótidos (mutación). El cambio genético que se produce durante la formación de un óvulo o un espermatozoide se denomina mutación germinal. Cuando el cambio se produce después de la concepción (desde las primeras etapas de la embriogénesis hasta la división de células en el cuerpo del adulto mayor) se denomina mutación somática. Como se explica más adelante, se reconoce cada vez más la participación de la mutación somática como causa de la enfermedad humana.
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El tipo más burdo de mutación es la alteración del número o de la estructura física de los cromosomas. Por ejemplo, la no disyunción (falta de separación de los pares cromosómicos) durante la meiosis (la división de reducción que conduce a la producción de óvulos y espermatozoides maduros) hace que el embrión tenga demasiados (p. ej., tres copias del cromosoma 21 en el síndrome de Down) o muy pocos cromosomas (p. ej., solo un cromosoma sexual, el X, en el síndrome de Turner), una situación llamada aneuploidía. El reordenamiento de los brazos cromosómicos, como ocurre en translocación o inversión, es una mutación incluso si la rotura y la reunión no alteran ninguna secuencia de codificación. Por lo tanto, el efecto fenotípico de las mutaciones cromosómicas gruesas puede variar desde grave (como en la aneuploidía) hasta ausente.
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Un poco menos evidentes, pero aun así detectables en el estudio citológico, son las deleciones de parte de un cromosoma. Estas mutaciones casi siempre alteran el fenotipo porque se pierden varios genes; sin embargo, una deleción puede implicar solo un solo nucleótido, mientras que hay que perder alrededor de 1 a 2 millones de nucleótidos (1 a 2 megabases) antes de que el defecto pueda visualizarse mediante los métodos citogenéticos más sensibles, a falta de hibridación in situ o análisis de matrices génicas. Las eliminaciones y duplicaciones de regiones sustanciales de la secuencia de nucleótidos son notablemente comunes entre los seres humanos. Muchos son aparentemente inofensivos y pasan de padre a hijo con un patrón de herencia autosómico dominante. Otros implican uno o más genes que pueden tener consecuencias clínicas sutiles o graves. Estas consecuencias pueden aparecer a menudo de novo, lo que significa que ninguno de los padres tiene la variación del número de copias, que debe haber surgido durante la meiosis de uno de los gametos.
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Las mutaciones de uno o varios nucleótidos en los exones tienen varias consecuencias potenciales. Los cambios en un nucleótido pueden alterar qué aminoácido se codifica; si el aminoácido se encuentra en una región crítica de la proteína, la función podría verse gravemente afectada (p. ej., la drepanocitosis). Por otro lado, algunas sustituciones de aminoácidos no tienen efecto detectable sobre la función y, por lo tanto, el fenotipo ...